溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺治療紫杉醇所致周圍神經(jīng)毒性的療效觀察

王寶儀，鄧 超，鄧 博，賈立群★

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)，北京 100029；2.中日友好醫(yī)院 中西醫(yī)結(jié)合腫瘤內(nèi)科，北京 100029）

化療所致周圍神經(jīng)毒性 （chemotherapy-induced peripheral neuropathy，CIPN）是一種由化療藥物損傷神經(jīng)引起的一系列神經(jīng)功能紊亂的病變，以周圍神經(jīng)系統(tǒng)毒性最常見，患者主要表現(xiàn)為四肢遠(yuǎn)端麻木、觸覺異常、疼痛，可伴有腱反射消失和運(yùn)動失調(diào)，而這些癥狀會影響患者生活質(zhì)量，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者生活不能自理，甚至死亡[1]。文獻(xiàn)研究表明，CIPN 的總發(fā)生率為38%～87%[2，3]，目前西醫(yī)臨床上尚無治療CIPN 的特效藥物， 一般臨床上處理方法： 針對1～2 級周圍神經(jīng)毒性未予特殊治療，以注意保暖，避免接觸冷刺激；3～4 級的周圍神經(jīng)毒性處理方式以過延期化療或減少化療劑量，待患者自行恢復(fù)為主[4]。而中藥浸泡、針灸、 穴位貼敷等中藥外治療法對CIPN 均有良好的療效，且中醫(yī)外治療法具有毒副作用、不良反應(yīng)少的優(yōu)勢[5]。本研究以紫杉醇所致周圍神經(jīng)毒性（peripheral neurotoxicity，PN）患者為研究對象，采取溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺治療，取得較好的療效，現(xiàn)總結(jié)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

參照美國國立癌癥研究所常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE v5.0）[6]， 確定CIPN 診斷標(biāo)準(zhǔn)為：患者出現(xiàn)與化療相關(guān)的手足麻木、刺痛、燒灼感、感覺過敏或四肢無力等感覺和運(yùn)動功能異常，并排除其他導(dǎo)致周圍神經(jīng)病變的因素或疾病。

CIPN 分級標(biāo)準(zhǔn)如下：0 級為無癥狀、 無體檢異常；1 級為無癥狀， 深部腱反射缺失或感覺異常；2 級為中度癥狀， 借助工具的日常行為活動（activities of daily living，ADL）（如做飯、購買生活用品或衣服、使用電話、管理金錢等）受限；3 級為重度癥狀，生活自理相關(guān)ADL（如洗澡、穿/脫衣、吃飯、上衛(wèi)生間、使用藥物、起/下床等）受限；4 級為有危及生命的后果， 需要緊急干預(yù)；5 級為死亡。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

（1）經(jīng)病理學(xué)確診的惡性腫瘤患者；（2）經(jīng)紫杉醇類抗腫瘤藥物治療， 已完成所有化療周期2周以上仍出現(xiàn)1 級及1 級以上CIPN，并按照NCI標(biāo)準(zhǔn)（NCI-CTCAE V5.0）進(jìn)行診斷及分級；（3）年齡18～80 歲；（4）預(yù)計(jì)生存期≥3 個月；（5）能理解本研究的情況，能夠配合進(jìn)行CIPN 分級的評估，并已簽署知情同意書者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

（1） 合并存在其他原因所致的周圍神經(jīng)病變者，如糖尿病周圍神經(jīng)病變；（2）合并存在手足部位皮膚破損的患者；（3）有嚴(yán)重、未控制的器質(zhì)性病變或感染者；（4）妊娠期或哺乳期婦女；（5）目前或4 周內(nèi)參加其它臨床試驗(yàn)者；（6） 有明顯的神經(jīng)、精神病史，包括可能影響理解能力和知情同意的癡呆；（7）已有計(jì)劃應(yīng)用其他可能影響PN 的藥物者。

1.4 剔除標(biāo)準(zhǔn)

（1） 治療過程中患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)者；（2）由于自身原因不能完成研究者。

1.5 臨床資料

研究病例來源于2018年1月～2019年6月中日友好醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合腫瘤科門診和住院患者， 符合納入標(biāo)準(zhǔn)及不符合排除標(biāo)準(zhǔn)的共60 例。運(yùn)用隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組和對照組， 每組各30 例。

1.6 治療方法

對照組采用非特異性藥物甲鈷胺（國藥準(zhǔn)字H20143107）治療，甲鈷胺0.5mg 口服， 3 次/d。治療組在對照組治療的基礎(chǔ)上，加用溫絡(luò)通（中日友好醫(yī)院制劑室制作） 外用浸泡， 組成為淫羊藿30g、紅花30g、老鶴草30g、桂枝30g。外洗具體方法：每次取2 袋溫絡(luò)通，溶于1000ml 開水中，待水溫降至35℃～40℃， 將病變手/足完全浸泡在藥液之中，每次20min，2 次/d。療程均為2 周。

1.7 觀察指標(biāo)及檢測方法

1.7.1 臨床療效

參照NCI-CTCAE v5.0 擬定。治愈：CIPN 分級降至0 級；有效：分級下降1 級及以上；無效：分級無下降?？傂?治愈率+有效率。

1.7.2 神經(jīng)傳導(dǎo)速度

使用肌電圖誘發(fā)電位儀（Metronic，NIM-Neuro 3.0）， 分別于用藥前后在室溫下檢測脛神經(jīng)感覺神經(jīng)傳導(dǎo)速度（sensory nerve conduction velocity，SCV） 及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度 （motor nerve conduction velocity，MCV）。參照《神經(jīng)病學(xué)》[7]、《神經(jīng)電生理診斷技術(shù)規(guī)范》[8]制定神經(jīng)傳導(dǎo)速度療效評價標(biāo)準(zhǔn)。顯效：肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前提高＞10%或恢復(fù)正常水平；有效：肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前提高≤10%；無效：肌電圖示神經(jīng)傳導(dǎo)速度較前無提高。總有效率=顯效率+有效率。

1.7.3 生活質(zhì)量評分

采用EOTRC-QLQ-CIPN 20[9]量表對患者進(jìn)行生活治療評價。分值越低表明生活質(zhì)量越高。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以x－±s 表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；等級資料采用秩和檢驗(yàn)。

2 結(jié)果

2.1 基線資料

研究過程中， 對照組有1 例患者因需要再次化療而終止本研究，最終共有59 例病例納入統(tǒng)計(jì)分析，其中治療組30 例，對照組29 例。表1 示，治療前2 組患者性別構(gòu)成、年齡、CIPN 分級、生活質(zhì)量評分比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05），表明基線統(tǒng)一，具有可比性。

2.2 臨床療效

治療結(jié)束，治療組治愈11 例、有效14 例、無效5 例，臨床總有效率為83.33%；對照組治愈4例、 有 效13 例、 無 效12 例， 臨床總有效 率58.62%。2 組間總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。

2.3 神經(jīng)傳導(dǎo)速度療效

表2 示，治療結(jié)束時治療組脛神經(jīng)SCV 總有效率為78.62%，高于對照組55.17%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；治療組脛神經(jīng)MCV 總有效率為76.67%，高于對照組51.72%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 治療前2 組基線情況比較

表2 2 組脛神經(jīng)SCV、MCV 改善情況比較

表3 治療前后2 組患者的生活質(zhì)量評分比較

2.4 生活質(zhì)量改善情況

治療后對照組生活質(zhì)量評分較治療前升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組生活質(zhì)量評分較治療前顯著升高， 差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.01）， 對照組治療后生活質(zhì)量評分低于治療組，差異有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

3 討論

臨床上引起CIPN 的化療藥物常見的有紫杉類、 鉑類等， 其導(dǎo)致周圍神經(jīng)毒性的機(jī)制不盡相同。紫杉類以抑制微管蛋白解聚，從而影響神經(jīng)元軸突平衡， 導(dǎo)致感覺神經(jīng)軸突中線粒體的腫脹和空泡，進(jìn)而誘發(fā)周圍神經(jīng)感覺功能障礙和疼痛；鉑類通過局部沉積、 積累導(dǎo)致的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）細(xì)胞的形態(tài)和功能變化， 從而產(chǎn)生神經(jīng)毒性[10]。CIPN 患者的主要臨床表現(xiàn)包括四肢末端麻木、疼痛、感覺異常、運(yùn)動障礙等，根據(jù)其主癥，應(yīng)屬中醫(yī)“痹證”及“痿證”范疇?！端貑枴の迮K生成》：“血凝于膚者，為痹?！?《素問·痹論》：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛(wèi)之行澀，經(jīng)絡(luò)時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁?！敝嗅t(yī)認(rèn)為本病的發(fā)生與陽氣虧虛、氣血瘀阻有關(guān)，故治療多從補(bǔ)益正氣、化瘀通絡(luò)的角度入手。

本研究以溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺治療CIPN，治法為活血化瘀、 溫經(jīng)通絡(luò)， 方藥組成包括淫羊藿、紅花、老鸛草、桂枝。其中淫羊藿具有補(bǔ)腎陽、強(qiáng)筋骨、祛風(fēng)濕的功效[11]，現(xiàn)代分子藥理學(xué)研究表明淫羊藿中主要成分淫羊藿苷具有促進(jìn)神經(jīng)再生、恢復(fù)神經(jīng)損傷、提高免疫力作用[12]。紅花具有活血通經(jīng)、祛瘀止痛的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明紅花除具有擴(kuò)張周圍血管、 抑制血小板聚集、抗炎、鎮(zhèn)痛作用外，還具有保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞減緩凋亡的作用[13]。老鸛草具有祛風(fēng)濕、通經(jīng)絡(luò)、清熱毒、止瀉利的功效，其性辛散，苦而能燥，能疏能通，是臨床上治療風(fēng)濕痹痛，肢體麻木拘攣、酸痛的佳藥。現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明老鶴草有效成分中柯里拉京具有神經(jīng)保護(hù)功效， 同時還具有促進(jìn)藥物透皮吸收的作用[14]。桂枝具有發(fā)汗解肌，溫通經(jīng)脈，助陽化氣的功效，現(xiàn)代藥理學(xué)研究桂枝具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛及免疫調(diào)節(jié)作用[15]。四藥合用，共奏活血化瘀、溫經(jīng)通絡(luò)之功。本研究采用顆粒劑外用浸泡的方式，藥物有效成分可以通過皮膚直達(dá)病所， 與中藥口服方式比較，起效更為快速、直接，且臨床應(yīng)用更為便捷，患者依從性更好，此外方中藥物還具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫功能的作用，對患者的原發(fā)惡性腫瘤的防治有一定輔佐作用。

溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺治療可有效改善CIPN 患者癥狀、體征，改善神經(jīng)傳導(dǎo)，并能夠提高紫杉醇所致PN 患者的生活質(zhì)量。有關(guān)中藥外用治療紫杉類化療藥物導(dǎo)致的PN 研究頗豐， 馬雪真等[16]用黃芪桂枝五物湯外用治療化療后周圍神經(jīng)毒性，周向群[17]等自擬溫痹方預(yù)防紫杉醇所致PN 療效分析，均證實(shí)中藥外用可改善紫杉類化療藥物所致PN。

邱鈺芹等[18]統(tǒng)計(jì)了362 例CIPN 患者上下肢神經(jīng)傳導(dǎo)速度變化情況，發(fā)現(xiàn)以肌電圖觀測CIPN患者用藥前后的神經(jīng)傳導(dǎo)速度具有敏感性、 可靠性。本研究除應(yīng)用臨床療效外，還選用肌電圖作為客觀的衡量標(biāo)準(zhǔn)來評價溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺治療紫杉醇所致PN 的療效， 從客觀測量角度上表明溫絡(luò)通外用聯(lián)合甲鈷胺可以有效地治療紫杉醇所致的PN。此外，CIPN 對于患者來說，更多煩惱在于對其生活起居的影響，如行走、穿衣、洗漱等，并會由此產(chǎn)生一系列與之相關(guān)聯(lián)的精神、 情志癥狀，如睡眠障礙、情緒低落、易怒等，所以本研究選擇生活質(zhì)量作為一項(xiàng)檢測指標(biāo)， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)本治療方法可以提高患者的生活質(zhì)量。該試驗(yàn)屬于單中心、單盲試驗(yàn)；后期可以設(shè)計(jì)多中心、隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)及動物實(shí)驗(yàn)來進(jìn)一步驗(yàn)證本法治療CIPN的療效及探討其作用機(jī)制， 為該方法的臨床推廣提供更多高質(zhì)量的依據(jù)。