來氟米特在增殖型狼瘡性腎炎維持緩解治療中的作用

溫小軍，譚 穎★，于 峰，2，趙明輝

（1.北京大學(xué)第一醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，北京 100034；2.北京大學(xué)國際醫(yī)院 腎臟內(nèi)科，北京 102206）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是育齡期女性常見的一種自身免疫性疾病，易造成全身多臟器的損傷，如心、 腦、 腎、 皮膚等， 其中狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是其極為嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，也是我國繼發(fā)性腎小球病的第一位因素?；顒有栽鲋承蚅N 的治療分為誘導(dǎo)緩解治療和維持緩解治療。KDIGO 指南推薦聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素和環(huán)磷酰胺或霉酚酸酯作為誘導(dǎo)期治療[1]；而維持緩解治療旨在預(yù)防病情復(fù)發(fā)以及減少長期使用糖皮質(zhì)激素帶來的不良反應(yīng)， 霉酚酸酯或硫唑嘌呤是目前首選的免疫抑制劑[2]，但長期維持治療費(fèi)用高昂，且有不良反應(yīng)。

來氟米特（leflunomide，LEF）最初用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療，其臨床療效肯定、不良反應(yīng)小、耐受性好， 在LN 的誘導(dǎo)緩解以及維持緩解的短期治療中，有效性及安全性得到了初步的認(rèn)可[3～5]，但在LN 長期維持緩解治療中的有效性及安全性尚無相關(guān)研究。

本研究利用北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科LN 患者長期隨訪數(shù)據(jù)， 對處于維持緩解期增殖型LN（Ⅲ或Ⅳ型）患者進(jìn)行回顧性分析，旨在評估LEF在增殖型LN 維持緩解治療中的有效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

2002年10月1日～2014年9月30日間在北京大學(xué)第一醫(yī)院腎內(nèi)科接受超聲引導(dǎo)下腎臟穿刺活檢檢查， 具備完整臨床、 實驗室及病理資料的LN 患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1） 符合1997年ACR 指南SLE 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）初發(fā)或復(fù)發(fā)的LN；（3）病理確診為Ⅲ（包括Ⅲ+Ⅴ）或Ⅳ（包括Ⅳ+Ⅴ）型LN。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 隨訪用藥及實驗室檢查資料不完整；（2）維持緩解期治療聯(lián)合使用免疫抑制劑；（3）誘導(dǎo)治療無效。本研究經(jīng)北京大學(xué)第一醫(yī)院臨床研究倫理委員會批準(zhǔn)（批件號：2017-1333）。

1.2 研究方法

1.2.1 收集資料

（1）收集患者腎穿時的資料如姓名、年齡、性別；（2）臨床資料：臨床表現(xiàn)、血壓、診斷及伴發(fā)疾病、病理類型、SLEDAI 評分以及住院期間激素和免疫抑制劑的資料；（3）收集患者腎穿時及誘導(dǎo)治療結(jié)束時的各項臨床指標(biāo)， 包括白細(xì)胞（WBC）、血紅蛋白（HB）、血小板（PLT）、血尿酸（UA）、血肌酐（CRE）、白蛋白（ALB）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、抗dsDNA 抗體、抗Sm 抗體、血尿、24h 尿蛋白定量（UTP）等檢驗指標(biāo)；（4）誘導(dǎo)治療結(jié)束時的緩解情況；（5）維持治療隨訪中不良事件以及復(fù)合終點事件。

1.2.2 治療方案

治療分為誘導(dǎo)治療和維持治療。誘導(dǎo)治療使用激素+免疫抑制劑 （CTX 0.4～0.8g/月×6 次或MMF 1～1.5g/d 或LEF 20～30mg/d），療程平均6～8個月； 維持治療使用小劑量激素+免疫抑制劑（CTX 0.4～0.8g/3 個月或MMF 0.5～1.0g/d 或AZA 50～100mg/d 或LEF 10～20mg/d），免疫抑制劑維持治 療，CTX一般在2年左右停用，AZA、LEF 和MMF 使用最長至5年。根據(jù)維持藥物的使用分為LEF 組及非LEF 組。

1.2.3 療效評價

完全緩解（CR）：24h 尿蛋白定量≤0.5g；無活動性尿沉渣； 血肌酐改善或者穩(wěn)定在基線值±25%）。部分緩解（PR）：尿蛋白下降≥50%，且尿蛋白＜3.5g/24h；血白蛋白≥30g/L；血肌酐正?；蜉^基線上升≤25%。隨訪觀察復(fù)合終點事件：死亡、ESRD、持續(xù)的肌酐倍增、復(fù)發(fā)。腎臟復(fù)發(fā)：（1）腎病性復(fù)發(fā)：腎病綜合征（蛋白尿＞3.5g/d 和血白蛋白＜30g/L）；既往無蛋白尿患者，無其他原因蛋白尿＞1.5g/L；（2）腎炎性復(fù)發(fā)：血肌酐上升＜50%伴有活動性尿沉渣[6，7]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)處理。符合正態(tài)分布的計量資料以x－±s 表示， 非正態(tài)分布資料以中位數(shù)（M 1/4，3/4）表示；組間比較：正態(tài)分布、方差齊資料采用獨立樣本t 檢驗， 非正態(tài)分布資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料的比較采用卡方檢驗。生存分析采用Kaplan-Meier 分析法。重要變量（P＜0.3）的多因素分析采用COX 風(fēng)險比例回歸模型。

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料

總計224 例患者中，132 例隨訪記錄不完善，2 例Ⅱ型，7 例V 型，11 例病理不詳，2 例維持緩解期聯(lián)合用藥，2 例CSA 維持，2 例誘導(dǎo)緩解治療失敗，共入組66 例患者。根據(jù)維持緩解治療用藥不同分為2 組：LEF 組16 例和非LEF 組50 例。其中CTX 誘導(dǎo)治療52 例 （78.8%）、MMF 誘導(dǎo)治療7 例（10.6%）、LEF 誘導(dǎo)治療7 例（10.6%）。在LEF 組中使用CTX 誘導(dǎo)8 例 （50.0%），LEF 誘導(dǎo)治療7 例（43.8%），MMF 誘導(dǎo)治療1 例（6.3%）。

表1 示，LEF 組與非LEF 組的基線資料對比，2 組在SLE發(fā)病時間、發(fā)病年齡、 性別、SLEDAI 積分、ALB、血肌酐、補(bǔ)體C3、補(bǔ)體C4、UTP、抗ds-DNA 抗體、抗Sm 抗體水平上均無明顯統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05），在誘導(dǎo)治療中使用甲強(qiáng)龍沖擊的比例（25.0% vs 46%）及病理類型分布均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。

2.2 LEF 維持緩解治療的有效性

表2 LEF 組與非LEF 組維持治療起點及復(fù)合終點事件 n（%）

表3 59 例LN 患者復(fù)合終點單因素分析

表4 LEF 組與非LEF 組的不良事件 n（%）

表2 示，誘導(dǎo)治療結(jié)束時LEF 組的CR/PR 顯著低于非LEF 組（χ2=4.125，P=0.042）。在維持治療中，LEF 組的中位隨訪時間（月）與非LEF 組相比無顯著性差異（P=0.123）。隨訪結(jié)束時，非LEF 組與LEF 組在復(fù)發(fā)、肌酐倍增、死亡上均無顯著性差異。

單因素生存分析提示，2 組患者在發(fā)生復(fù)合終點事件上無顯著性差異 （HR 0.778，95%CI 0.326～1.862，P=0.573），見圖1、表3。進(jìn)一步多因素COX 回歸分析，提示維持藥物并未在發(fā)生復(fù)合終點事件上有顯著性差異 （HR 0.678，95%CI 0.245～1.879，P=0.455）。

圖1 2 組患者預(yù)后的Kaplan-Meier 生存分析

2.3 LEF 維持緩解治療的安全性

表4 示，2 組間因藥物不良事件的退出率無顯著性差異（χ2=1.247，P＞0.05）。LEF 組的不良事件中，呼吸道感染的發(fā)生率（43.8%）最高，其次為高血壓（31.2%）、胃腸道反應(yīng)（25.0%）等。2 組患者在呼吸道感染、胃腸道感染、泌尿系感染、胃腸道反應(yīng)、白細(xì)胞減少、肝功能異常、脫發(fā)等方面均無統(tǒng)計學(xué)差異（均P＞0.05）。

3 討論

LN 維持治療中，CTX 作為經(jīng)典方案， 其有效性得到了肯定，但長期使用帶來的肝臟損害、骨髓抑制、生殖毒性、誘發(fā)腫瘤等問題廣受關(guān)注，雖然通過調(diào)整劑量，減少了不良反應(yīng)[8，9]，但安全性問題仍舊限制了其長期應(yīng)用。大規(guī)模臨床研究證實了AZA 和MMF 在維持緩解治療中的有效性， 但有部分患者易復(fù)發(fā)或存在長期維持治療的藥物不良反應(yīng)[2]，MMF 費(fèi)用較高也限制了其應(yīng)用。因此，仍需要安全有效的免疫抑制劑來維持緩解治療。

來氟米特（LEF）是一種新型免疫抑制劑，其活性代謝產(chǎn)物A77 1726 能夠選擇性抑制二氫乳清酸脫氫酶的活性，從而抑制嘧啶的從頭合成，發(fā)揮抗增殖效應(yīng)[10]。LEF 最初用于RA 的治療，后逐步應(yīng)用于其他免疫性疾病。本研究首次證實了LEF 在國內(nèi)增殖型LN 患者的維持緩解治療中的有效性。本研究納入的2 組患者雖然在誘導(dǎo)期LEF 組的完全緩解率低于非LEF 組， 但應(yīng)用LEF進(jìn)行維持緩解治療后，2 組的維持緩解與復(fù)發(fā)率相似，提示LEF 在增殖型LN 中可有效維持緩解。既往Tam 等[11]的研究提示在活動性SLE 的誘導(dǎo)治療中，SLEDAI、補(bǔ)體C3、蛋白尿、抗ds-DNA 水平明顯改善。王海燕等[4]一項前瞻多中心的觀察性研究中，評估LEF（30mg/d）對比CTX（0.5g/m2/月）在LN 誘導(dǎo)治療的有效性，2 組的臨床緩解率和安全性無明顯差異，并且在LEF 組重復(fù)穿刺的患者中，病理類型和活動性指數(shù)明顯改善。另一項前瞻性研究[5]，減少LEF 的劑量至20mg/d 也觀察到相似的有效性。國內(nèi)LEF 維持治療（0.4～0.8mg/kg/d）的研究中，也觀察到其有效性及安全性，并且在重復(fù)腎活檢的患者中觀察到腎臟病理活動性指數(shù)明顯下降，但觀察時間較短（12 個月）[3]。在一項Meta分析中發(fā)現(xiàn)[12]，與CTX 對比，LEF 維持治療具有同樣的有效性和安全性。但以上研究的隨訪時間均＜12 個月， 對于長期的有效性和安全性仍需進(jìn)一步研究， 而且主要評價指標(biāo)是以狼瘡活動性指數(shù)、血肌酐、24h UTP、緩解率等，未納入硬終點事件。本研究的中位隨訪時間近6年，顯著長于其他研究，而且采用了復(fù)合終點事件，對長期療效的判斷更合理、客觀。

同時， 我們驗證了LEF 在LN 維持緩解治療中的安全性。本研究提示小劑量LEF 在增殖型LN 維持治療中不良事件發(fā)生率與CTX、MMF 及AZA 維持緩解藥物類似，耐受性好。在國外RA 的臨床研究中，LEF 安全性受到廣泛關(guān)注。Kalden等[13]進(jìn)行的一項隨機(jī)、雙盲、多中心研究（負(fù)荷劑量LEF 100mg/d×3d，維持劑量10～20mg/d）中，214例患者經(jīng)過平均1.33年的隨訪，183 例患者經(jīng)歷了1 次以上的不良反應(yīng)， 主要不良事件為呼吸道感染、腹瀉、背痛、肢體疼痛、皮疹、脫發(fā)等，并有20 例（9%）因不良事件退出。在隨訪時間更長的觀察性研究中，不良事件的發(fā)生率均有所下降。將負(fù)荷劑量降低或者維持劑量減少[14]，不良事件也下降。但是在一些個案的報道中，維持劑量的LEF（10～20mg/d） 誘發(fā)了狼瘡樣癥狀及致死性的肺疾病，具體機(jī)制不清[15]。在LEF 治療SLE 的早期研究中，出現(xiàn)的不良事件主要包括腹瀉、皮疹、肝功能異常、 血壓升高以及白細(xì)胞的減少。在LN 的LEF 誘導(dǎo)治療中，出現(xiàn)不良事件的比例較CTX 組高（58.6% vs 57.5%），其中感染的發(fā)生率（53%為帶狀皰疹）最高[4]。在近期關(guān)于LEF 用于LN 誘導(dǎo)治療的Meta 分析中，應(yīng)用LEF 組（負(fù)荷劑量50～100mg/d，3d，維持劑量20～30mg/d）肝功異常、脫發(fā)、白細(xì)胞減少發(fā)生率明顯低于CTX 組，其余不良事件組間無顯著性差異[12]。本研究中2 組不良事件發(fā)生率無顯著性差異， 未出現(xiàn)未報道過的不良事件以及致死性副作用。在LEF 組，感染仍為最常發(fā)生的不良事件，脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)及肝功能異常也有一定發(fā)生率，經(jīng)對癥處理后病情緩解。

本研究屬回顧性研究，有部分失訪數(shù)據(jù)，對照組維持治療方案不同。本組患者LEF 組與非LEF組維持緩解的預(yù)后分析中生存曲線呈現(xiàn)逐步分離趨勢，雖然無統(tǒng)計學(xué)差異，但仍需大樣本的前瞻性對照研究來評估LEF 的有效性及安全性。