新生兒缺氧缺血性腦病的治療進(jìn)展

王文輝 冷建剛 李慶海 邵 偉 方 琴

安徽省阜南縣人民醫(yī)院兒科 236300

新生兒缺氧缺血性腦病(Hypoxic ischemic encephalopathy，HIE)是新生兒疾病常見的一種，是由于圍生期窒息而導(dǎo)致的腦組織部分或完全缺氧、腦供血流減少或中斷進(jìn)而導(dǎo)致胎兒或新生兒的腦損害，嚴(yán)重情況下可直接造成患兒死亡，對于存活的患兒常合并有不同程度的神經(jīng)系統(tǒng)損害。其發(fā)病機(jī)制比較復(fù)雜，可能與缺氧缺血后繼發(fā)神經(jīng)細(xì)胞代謝障礙，大量氧自由基產(chǎn)生，鈣超載和缺血再灌注損傷有關(guān)[1]。目前較多的學(xué)者們對HIE進(jìn)行了深入的研究，對該病有了新的認(rèn)識(shí)。本文對HIE國內(nèi)外治療現(xiàn)狀及最新研究成果進(jìn)行綜述，并對HIE治療方面的前景進(jìn)行展望。

1 常規(guī)治療

1.1 支持治療 維持充足的通氣、良好的血流灌注、注意正常代謝狀態(tài)的維持及血糖的穩(wěn)定，是支持治療的關(guān)鍵部分。

1.2 防治腦水腫 避免輸液過量是防治腦水腫的前提。液體總量應(yīng)控制在每日60～80ml/kg。在發(fā)生顱內(nèi)壓升高的情況下，呋塞米靜脈注射作為首要選擇，每次0.5～1mg/kg；若顱壓降低不明顯或進(jìn)行性升高時(shí)可同時(shí)選擇20%甘露醇注射液每次0.25～0.5g/kg，靜脈注射，q6～12h,3～5d酌情停藥。

1.3 控制驚厥發(fā)作 首選苯巴比妥負(fù)荷量:20mg/kg，30min靜脈滴入。若仍然不能控制驚厥，于1h后加用10mg/kg。12～24h后給予維持量，每日3～5mg/kg。若出現(xiàn)驚厥持續(xù)狀態(tài)時(shí)可同時(shí)選擇地西泮注射液，每日0.1～0.3mg/kg，靜脈滴注，或選用10%水合氯醛進(jìn)行灌腸處理，每次0.5ml/kg。

2 亞低溫治療

2.1 作用機(jī)制 目前國內(nèi)外研究證實(shí)[2-3]，亞低溫療法對于臨床中新生兒神經(jīng)保護(hù)性治療是療效確切的，其主要工作原理是通過降低體溫，以達(dá)到降低腦代謝率、減輕神經(jīng)細(xì)胞的缺氧缺血狀態(tài)、減輕氧自由基的損傷、減少釋放炎性介質(zhì)的作用。有研究表明[4]，但發(fā)生HIE時(shí)，由于大腦的缺血性再灌注損傷，腦組織能量代謝的主要形式是無氧酵解方式，此時(shí)細(xì)胞能量供應(yīng)急劇減少，若6～15h仍然得不到及時(shí)有效的治療，神經(jīng)細(xì)胞可因嚴(yán)重缺氧而死亡。所以，治療HIE的黃金時(shí)間是不超過6h，進(jìn)而在HIE發(fā)生后6h內(nèi)緊急實(shí)施亞低溫療法，并且要維持48～72h，才最大限度發(fā)揮其持久的保護(hù)神經(jīng)作用，否則治療效果將明顯降低，延長低溫治療時(shí)間及降低的治療溫度(32℃)，均不能提高治療結(jié)果。

2.2 亞低溫療法的異議 對于出生6h后的該病患兒采用亞低溫治療，其保護(hù)神經(jīng)的作用可能會(huì)被其不良反應(yīng)抵消，一般認(rèn)為，實(shí)施亞低溫療法的患兒且體重>1.8kg且孕周>35周，這是目前國際普遍共識(shí)。近來Gancia等[5]提出，應(yīng)重新修訂準(zhǔn)入標(biāo)準(zhǔn)使更多的患兒獲益，包括出生6h之后的患兒，孕周<35周的早產(chǎn)兒以及體重<1.8kg的患兒。Laura等[6]對34孕周的HIE早產(chǎn)兒采用亞低溫療法且隨訪至18月齡時(shí)未見明顯異常，這直接證實(shí)了晚期早產(chǎn)兒采用了亞低溫治療相對是安全的。查閱大量文獻(xiàn)資料目前早產(chǎn)兒HIE實(shí)施亞低溫療法的臨床研究還是相對比較少的，有待后期更多的臨床研究。

3 高壓氧治療

高壓氧治療是近年來一門新興的臨床醫(yī)學(xué)治療手段，對于CO中毒、顱腦損傷、腦性癱瘓等中廣泛實(shí)施應(yīng)用，并且取得顯著的治療效果。采用高壓氧治療HIE主要的機(jī)制是提高血液氧分壓，改善全身的氧濃度分布情況，使氧分子在大腦內(nèi)的彌散距離增大，減輕腦水腫，挽救瀕臨死亡的神經(jīng)細(xì)胞，配合脫水降低顱內(nèi)壓等常規(guī)治療，能夠快速改善腦細(xì)胞缺氧，最大限度地腦功能得到恢復(fù)[7-8]。有相關(guān)報(bào)道證實(shí)[9],高壓氧治療HIE可以使較快的恢復(fù)病情、縮短住院時(shí)間、降低死亡率、降低后遺癥的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。

4 藥物治療

4.1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉 神經(jīng)節(jié)苷脂鈉是一種含唾液酸的糖神經(jīng)鞘脂，系由豬腦中提取制得，能夠穿過血腦屏障，嵌入到神經(jīng)元細(xì)胞膜表面，能夠起到抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡、促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞修復(fù)和再生的作用[10-12]。研究表明[13-14]，神經(jīng)節(jié)苷脂能顯著降低血漿中TNF-α、IL-6、IL-10、MMP-9水平，明顯提高IL-2水平，提示其能逆轉(zhuǎn)神經(jīng)損傷，提升療效及預(yù)后。推薦用法和用量:單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂注射液20mg+10%GS 20ml,緩慢靜脈滴注,1次/d,10～14d酌情停藥。

4.2 鼠神經(jīng)生長因子 早期國外學(xué)者在成年雄性小鼠下頜下腺發(fā)現(xiàn)了一種多肽鏈物質(zhì)，證實(shí)該物質(zhì)具有調(diào)節(jié)對外周和中樞神經(jīng)元的生長、修復(fù)、再生的作用，命名為鼠神經(jīng)生長因子。鼠神經(jīng)生長因子還具有減輕神經(jīng)細(xì)胞損傷，保護(hù)腦組織的功效，其機(jī)制為：其能夠提高SOD活性，清除氧自由基，增強(qiáng)腦組織抗氧化能力，抑制腦細(xì)胞的凋亡[15]。其對于改善HIE患兒的預(yù)后、提高其生活質(zhì)量起著很大的作用。而且，該藥物副作用輕微，值得在臨床上推廣使用。推薦用法和用量：鼠神經(jīng)生長因子肌肉注射，20μg/次，隔日1次，14d為1個(gè)療程。

4.3 促紅細(xì)胞生成素 促紅細(xì)胞生成素(Erythropoietin,EPO)是一種內(nèi)分泌激素，在腎、腦、肝內(nèi)源性表達(dá)，具有促進(jìn)組織造血、神經(jīng)再生以及抗神經(jīng)毒性、抗氧化應(yīng)激的功效。研究表明[16-17]，EPO可抑制由N-甲基-D-天冬氨酸介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，增加抗凋亡基因BCL-XL的表達(dá)，產(chǎn)生神經(jīng)抗凋亡因子，發(fā)揮抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用，同時(shí)減輕腦水腫，減輕炎癥反應(yīng)。推薦用法和用量：每日200IU/kg，隔日1次，每周復(fù)查1次血常規(guī)，依據(jù)血常規(guī)結(jié)果及時(shí)調(diào)整EPO劑量，總療程為14d。

4.4 腦活素 腦活素是采用標(biāo)準(zhǔn)生物技術(shù)方法酶解豬腦蛋白制成，容易通過血腦屏障，促進(jìn)腦組織合成蛋白質(zhì)、抗缺氧能力，加速腦組織成熟，防止腦細(xì)胞死亡，發(fā)揮保護(hù)腦功能的作用。研究顯示[18]，腦活素治療新生兒缺氧缺血性腦病療效顯著，可降低后遺癥的發(fā)生率及嚴(yán)重程度。推薦用法和用量：腦活素2ml+5%GS或NS 20ml，靜脈滴注,30min滴完，1次/d，療程為10～14d。

5 間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)移植

新生兒大腦處在初始發(fā)育快速的階段，對外界的刺激和損害比較敏感，但仍具有較強(qiáng)的可塑性。干細(xì)胞移植，尤其間充質(zhì)干細(xì)胞(Mesenchyal stem cells，MSCs)因有取材相對容易，相對容易獲得、低免疫源性、具有神經(jīng)再生屬性、療效安全、倫理爭議少等優(yōu)勢，具有廣闊的研究前景。

5.1 MSCs來源 MSCs可由不同組織如血液、胎盤、臍帶和骨髓提取出，其生物學(xué)性質(zhì)相似，尤其是胎盤、臍帶等胎兒產(chǎn)生的MSCs，不僅具有強(qiáng)大的繁殖和再生能力，而且免疫能力更低。

5.2 MSCs的輸注方式 既可以通過全身動(dòng)、靜脈系統(tǒng)、腹膜等途徑輸注，亦可以經(jīng)腦室內(nèi)、鼻內(nèi)、鞘內(nèi)等局部方式輸注。Donega等[19]研究認(rèn)為鼻內(nèi)注射MSCs可沿三叉神經(jīng)和嗅神經(jīng)分布，通過篩板及腦橋擴(kuò)散至腦部，通過腦脊液循環(huán)、腦膜循環(huán)等方式運(yùn)送至腦部，目前認(rèn)為，鼻內(nèi)輸注具快速、微創(chuàng)、高效、安全等特點(diǎn)，已成為首選的治療途徑。

5.3 MSCs的輸注劑量 嚴(yán)重腦損傷專家共識(shí)推薦的小兒劑量[20]見表1，最佳的治療標(biāo)準(zhǔn)有待更深入的臨床研究。

表1 MSCs推薦劑量

5.4 MSCs的治療時(shí)間窗 根據(jù)病理生理學(xué)特點(diǎn)，最佳治療時(shí)機(jī)應(yīng)為6～24h，但在慢性炎癥反應(yīng)期，MSCs仍可起到保護(hù)神經(jīng)，提高預(yù)后，降低后遺癥等作用。研究表明[21]，MSCs治療HIE的時(shí)間窗選擇差異性較大，可能與損傷部位及嚴(yán)重程度有關(guān)，從數(shù)小時(shí)至數(shù)天不等。另有研究證實(shí)[22]，人類MSCs輸注的有效時(shí)間窗可達(dá)1個(gè)月。故而，應(yīng)盡早在新生兒腦損傷后進(jìn)行輸注MSCs，但尚且需要更深入的研究證實(shí)最佳的治療時(shí)間。

5.5 MSCs移植的安全性 異體移植可能存在一些不良反應(yīng)，如局部或全身的炎癥反應(yīng)，移植物抗宿主反應(yīng)等，某些情況下會(huì)有腫瘤形成的風(fēng)險(xiǎn)。通過調(diào)查MSCs移植治療兒童和成人的不同疾病，發(fā)現(xiàn)該療法不良反應(yīng)輕微，僅出現(xiàn)暫時(shí)性低熱、食欲不振，且能夠很快緩解[23]?？梢?，MSCs移植安全系數(shù)高，不良反應(yīng)少而輕微，值得深入研究。

新生兒缺氧缺血性腦病目前暫無特殊治療，臨床中多以綜合對癥支持治療，預(yù)后提高的關(guān)鍵還是要早期預(yù)防和治療圍產(chǎn)兒窒息。干細(xì)胞移植，尤其是間充質(zhì)干細(xì)胞(MSCs)移植是治療HIE的研究熱點(diǎn)，其目前仍處于臨床實(shí)驗(yàn)階段，有待更多深入的研究。相信在不久的未來，間充質(zhì)干細(xì)胞移植將會(huì)為HIE提供更好的治療措施和方向。