針灸療法治療軀體化形式障礙隨機對照試驗的Meta分析?

張霜梅，吉 晶，王安榮，邱朝陽，祝維峰，張兆旭

(1.廣州中醫(yī)藥大學,廣州 510006；2.上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院，上海 200021；3.山東中醫(yī)藥大學，濟南 250000；4.廣州醫(yī)科大學附屬中醫(yī)醫(yī)院，廣州 250000；5.北京大學人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,北京 100000)

軀體化形式障礙是臨床常見的神經(jīng)癥之一，其發(fā)病率近年來呈上升趨勢。據(jù)悉，軀體化形式障礙患者在我國基層門診中占就診的近20%[1-2]，在綜合醫(yī)院為18.2%[3-4]。該病臨床癥狀表現(xiàn)為復雜多變、含糊不清、無確切可歸因器質(zhì)性病變，一定程度上多伴隨有抑郁、焦慮狀態(tài)，使患者輾轉(zhuǎn)多院就醫(yī)，加重經(jīng)濟和社會負擔[1-4]。目前治療多以抗抑郁藥物為主，遠期療效不佳。近年來，針灸相關(guān)療法對于緩解焦慮、抑郁、疼痛、周身不適等臨床常見軀體化癥狀療效確切[5-10]，而國內(nèi)的學者運用針灸治療軀體化形式障礙也進行了探索，目前尚未見國內(nèi)外有關(guān)針灸或與西藥聯(lián)合治療軀體化形式障礙的對照研究Meta分析?，F(xiàn)對針灸相關(guān)療法治療軀體化形式障礙疾病的文章進行系統(tǒng)性分析，旨在更全面、深入、客觀地認識針灸對軀體化形式障礙的作用，并期待國內(nèi)外相關(guān)領(lǐng)域發(fā)表更多高質(zhì)量的隨機對照研究。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 研究類型 運用針灸相關(guān)療法治療軀體化形式障礙或軀體化障礙所有的RCT,無論是否實施盲法、分配隱藏以及有無失訪、退出的描述,文種限定為中文和英文。

1.1.2 研究對象 所有患者診斷符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4版修訂版(DSM-IV)、《中國精神障礙分類與診斷標準》第三版(CCMD-3)或《國際疾病分類》第10版(ICD-10)中有關(guān)于軀體化形式障礙的診斷標準；無嚴重的心肝腎功能異常；患者年齡、性別、病情等不限。

1.1.3 干預措施 試驗組為針灸聯(lián)合西藥方案，對照組為單純西醫(yī)治療方案,試驗組為特殊針灸相關(guān)療法，對照組為普通針刺治療方案。

1.1.4 主要結(jié)局指標 主要結(jié)局指標為臨床療效、臨床有效率、痊愈率，次要結(jié)局指標為漢密爾頓抑郁量表(HAMD)分為17項、21項、24項，漢密爾頓焦慮量表(HAMA)，癥狀自評量表(SCL-90)和副作用表(TESS)等。

1.2 文獻排除標準

1.2.1 非隨機對照試驗 如臨床綜述、動物實驗、基礎(chǔ)研究、摘要和病例報告等研究；試驗組聯(lián)合多種治療方法，結(jié)局指標不符合要求的研究、未提供完整原始數(shù)據(jù)并且索取無果；資料無法提取或存在其他較混亂標志的文獻。

1.2.2 其他 樣本量<10的文獻, 只有摘要而缺全文的文獻。

1.3 檢索策略計算機檢索

中文數(shù)據(jù)庫包括中國知網(wǎng)(CNKI)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(sinomed)和萬方數(shù)據(jù)庫等。英文包括Pubmed、Embase、Cohrane Library、Web of science等,檢索時間限定為建庫至2018 年8月1日。中文檢索詞“針灸治療軀體化障礙”“軀體化形式障礙”“軀體化”“針灸”“穴位”“灸”，英文檢索詞 “Somatoform Disorders”“Somatization Disorder”“Acupuncture”“Electroacupuncture”。同時手工檢索《中醫(yī)雜志》《中醫(yī)雜志·英文版》《中國針灸》等雜志，檢索采用主題詞+自由詞結(jié)合的方式進行,檢索策略經(jīng)過多次預檢索后確定。并查閱納入文獻的參考文獻,輔以灰色文獻檢索，檢索時間為各期刊創(chuàng)刊至2018年8月1日。中文檢索式：(“軀體化障礙”O(jiān)R“軀體化形式障礙”)AND(“針灸”O(jiān)R“針刺”O(jiān)R“穴位”)；英文檢索式：(“Somatoform Disorders” OR “Somatization Disorder”O(jiān)R “Somatoform Disorder”)AND(“Acupuncture”O(jiān)R “Acupuncture Therapy”O(jiān)R“Electroacupuncture”)。

1.4 質(zhì)量評價與資料提取

由兩名評價員背對背根據(jù)納入和排除標準篩選文獻，排除明顯不相關(guān)文獻并交叉核對結(jié)果，納入研究的方法學質(zhì)量按Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風險偏倚工具進行評價,提取研究相關(guān)信息，如遇分歧則由第三位研究者進行復核。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.3 版軟件進行統(tǒng)計分析，二分類變量與連續(xù)性變量分別使用比值比(RR)和標準化均數(shù)差(WMD)作為療效指標分析的統(tǒng)計量，并給出95% 可信區(qū)間(CI)。采用卡方檢驗對試驗結(jié)果進行異質(zhì)性檢驗，根據(jù)結(jié)果選用固定效應模型、隨機效應模型進行Meta分析，或因其他原因造成數(shù)據(jù)無法進行合并分析時則應采用描述性分析。若文獻數(shù)量充分, 可做“倒漏斗”圖分析判斷檢驗是否存在發(fā)表偏倚,Meta分析的檢驗水準設(shè)為α=0.05,以上過程參照PRISMA聲明。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果及納入研究基本特征數(shù)據(jù)庫

初檢結(jié)果為中文數(shù)據(jù)庫841篇，CNKI(n=302),Sinomed(n=181),Wanfang Data(n=358),英文數(shù)據(jù)庫1935篇，Pubmed(n=56)，Web of sci(n=1411)，Cochrane(n=322), Embase(n=146),查重去除363篇余2413篇，閱讀標題后去除1656篇，摘要排除434篇，病例報告及綜述去除228篇，動物實驗去除37篇余58篇，閱讀全文后因聯(lián)合多種療法、無對照組、非隨機及中英文重復發(fā)表共排除40篇，最終納入18個隨機對照試驗。

2.2 文獻一般特征

表1示，本研究共納入18個隨機對照試驗，納入總患者1336例[12-29], 其中治療組672例, 對照組664例。所納入研究治療組均使用針灸相關(guān)療法,7項治療組采用單純針灸對比西藥治療,8項研究為針灸療法聯(lián)合西藥對比西藥，2項研究治療組為特殊針刺加西藥對比普通針刺加西藥。所有研究中，對照組7項使用帕羅西汀，4項使用度羅西汀，3項使用黛力新，各有1項使用阿米替林、西酞普蘭、喹硫平聯(lián)合西酞普蘭。治療組為針灸聯(lián)合西藥研究中，4項研究使用西藥為帕羅西汀，2項研究使用黛力新，各有1項研究使用西酞普蘭、度羅西汀，4項研究采用語言暗示等認知療法。針灸療法中，1項使用穴位注射，2項經(jīng)絡(luò)按摩，4項使用電針。療效指標方面，16項研究以有效率作為評價指標, 9項研究報道了不良反應。

2.3 納入研究方法學質(zhì)量評價

圖1示，所納入的17項研究[8-19]均在文內(nèi)提及并進行了隨機分配,其中有7項研究[2-3,6-8，9,11,17]詳細描述的是通過“隨機數(shù)字表法”產(chǎn)生隨機序列,2項研究[5,13]按就診順序隨機產(chǎn)生，其余8項研究[1，4,7,10,12,14-16]隨機方法均未詳細描述其序列產(chǎn)生方式; 所有研究均未說明是否實施盲法，11項研究[2，8-17]報道了試驗中病例失訪和退出情況，并描述了原因和處理方法，其余6項[1,3-7]未提及退出及失訪情況; 所有研究均未說明是否采用分配隱藏，是否有選擇性報道結(jié)果或是否有其他偏倚；所有研究均描述了患者基線資料具有可比性。本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)的風險偏倚評估工具進行納入研究的方法學質(zhì)量評價。所有文獻Jadad的平均分為1.64,納入研究評分1～2分的為低質(zhì)量文獻研究。

注釋：1.采用CCMD-3診斷標準標為▲，采用ICD-10診斷標準標為●；2.①有效率；②痊愈率；③HAMD評分；④HAMA評分；⑤SCL-90評分；⑥PPI評分；⑦VAS評分；⑧TESS；⑨不良反應事件

圖1 納入文獻的方法學評價

圖2 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙臨床有效率森林圖

2.4 療效指標Meta分析

2.4.1 有效率 圖2、3示，所納入臨床研究中采用有效率作為評價指標共有16項[12-16,18-28]研究，Meta分析前的異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(I2=79%),存在較大異質(zhì)性, 故采用隨機效應模型。結(jié)果提示, 針灸相關(guān)療法的臨床療效和西藥結(jié)比較差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.94, 95%CI[1.06, 3.54]),P=0.03)。對納入的7個[12-16,18-19]研究進行隨機效應模型分析顯示，單純針灸治療對比西藥結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(RR=1.08,95%CI[0.79, 1.48],P=0.63)。對納入的8個[20-27]研究進行隨機效應模型分析顯示，針灸療法聯(lián)合西藥治療對比西藥結(jié)果有統(tǒng)計學意義(RR=1.39,95%CI[1.12, 1.72],P<0.01)。

圖3 單純針灸、針灸聯(lián)合西藥對比西藥治療軀體化形式障礙臨床有效率森林圖

2.4.2 痊愈率 圖4～6示，所納入研究中共有13項[12-15,19-25,27-28]研究采用包含痊愈率作為評價指標, 異質(zhì)性檢驗結(jié)果顯示(I2=79%), 提示存在較大異質(zhì)性, 故采用隨機效應模型進行亞組分析，結(jié)果提示,針灸相關(guān)療法治療軀體化形式障礙的臨床療效和西藥結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義，合并效應量(RR=1.47, 95%CI[0.96, 2.27],P=0.08)。對納入的5個[12-15,19]研究進行隨機效應模型分析顯示，單純針灸治療結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義。對納入的7個[20-25,27]研究采用固定效應模型進行分析顯示，針灸療法聯(lián)合西藥治療對比西藥結(jié)果差異有統(tǒng)計學意義(RR=1.85,95%CI[1.44, 2.38],P<0.01)。

圖4 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

圖5 單純針灸對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

圖6 針灸聯(lián)合藥物對比西藥治療軀體化形式障礙臨床痊愈率森林圖

2.4.3 HAMD評分 圖7示，納入的17項研究中有11項[12,14,17-20,22,24-25,28-29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的HAMD評分, 最終有963例患者參與,其中實驗組470例，對照組466例。鑒于異質(zhì)性較大，故采用隨機效應模型進行亞組分析，結(jié)果提示針灸相關(guān)療法治療與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.63, 95%CI[0.25, 1.00],P=0.1)。對納入的5個[12,14,17-19]研究進行分析顯示，單純針灸治療對比西藥結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.01,95%CI[-0.85, 0.88],P=0.98)。對納入的4個[20,22,24-25]研究進行分析顯示，針灸療法聯(lián)合西藥能提高HAMD評分并優(yōu)于單純西藥，結(jié)果有統(tǒng)計學意義(SMD=0.63,95%CI[0.25, 1.00],P<0.01)。對納入的2個[28-29]研究進行隨機效應模型分析顯示，特殊針刺聯(lián)合西藥提高HAMA評分，優(yōu)于普通針刺聯(lián)合單純西藥，結(jié)果有統(tǒng)計學意義(SMD=1.13,95%CI[0.24, 2.01],P=0.01)。

圖7 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙HAMA評分變化森林圖

圖8 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙HAMD評分變化森林圖

2.4.4 HAMA評分 圖8示，納入的17項研究中8項[12,14,19-20,22,24,28-29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的HAMA評分,總?cè)藬?shù)711人,試驗組359人，對照組352人。由于異質(zhì)性的存在，故采用隨機效應模型進行亞組分析。結(jié)果提示,對納入的3個[12,14,19]研究分析顯示，單純針灸治療對比西藥結(jié)果差異無統(tǒng)計學意義(SMD=0.06,95%CI[-0.83, 0.95],P=0.89)。對納入的3個[20,22,24]研究顯示，針灸療法聯(lián)合西藥提高HAMA評分優(yōu)于單純西藥，結(jié)果有統(tǒng)計學意義(SMD=0.50,95%CI[0.24, 0.76],P<0.01), 對納入的2個[28-29]研究分析示，特殊針刺聯(lián)合西藥提高HAMA評分優(yōu)于普通針刺聯(lián)合單純西藥，結(jié)果有統(tǒng)計學意義(SMD=0.67,95%CI[0.16, 1.19],P=0.01)。

2.4.5 SCL-90評分 圖9示，納入的17項研究中7項[14-15,20,25-27,29]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的SCL-90評分, 共504例患者參與,其中實驗組252例，對照組252例。Meta分析結(jié)果提示,對納入的2個[14-15]研究進行分析顯示，單純針灸治療對比西藥結(jié)果有統(tǒng)計學意義(SMD=0.34,95%CI[0.02, 0.67],P=0.04)。對納入的3個[20,25-27]研究進行隨機效應模型分析顯示，針灸療法聯(lián)合西藥提高HAMA評分優(yōu)于單純西藥(SMD=0.72,95%CI[0.41, 1.02],P<0.01)。對納入的1個[29]研究進行隨機效應模型分析顯示，特殊針刺聯(lián)合西藥提高HAMA評分優(yōu)于普通針刺聯(lián)合單純西藥。

圖9 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙SCL-90評分變化森林圖

圖10 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙 PPI評分變化森林圖

圖11 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙VAS評分變化森林圖

2.4.6 PPI評分和VAS評分 圖10、11示，納入的17項研究中，3項[12,22,24]報道了針灸療法治療軀體化形式障礙的PPI評分,4項[12,18,24,28]進行了VAS評分。由于異質(zhì)性的存在，故采用隨機效應模型并進行亞組分析。結(jié)果示,針灸相關(guān)療法治療軀體化形式障礙的PPI評分與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義。但亞組分析示，針灸療法聯(lián)合西藥提高PPI評分優(yōu)于單純西藥(SMD=0.87,95%CI[0.22,1.51],P<0.01)。4項進行VAS評分的研究存在較大異質(zhì)性，故采用隨機效應模型，結(jié)果示針灸療法治療軀體化形式障礙的PPI評分與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義。

2.4.7 不良反應 納入的17項研究中，3項[16-17,20]研究進行了不良反應TESS評分共324例患者。由于異質(zhì)性的存在，故采用隨機效應模型,結(jié)果示,針灸相關(guān)療法治療軀體化形式障礙的不良反應與西藥比較差異無統(tǒng)計學意義，合并效應量(SMD=-0.93, 95%CI[-2.70, 0.83],P=0.3)。總的不良事件統(tǒng)計后結(jié)果顯示,在5項研究中，單純針灸組共有315例，26例出現(xiàn)不良反應，發(fā)生率8.25%。西藥組302例患者中77例發(fā)生了不良反應，發(fā)生率25.50%。在3項研究中，針灸配合西藥組93例發(fā)生不良反應的數(shù)量為28例(30.11%),西藥組96例不良反應的數(shù)量為47例(48.96%)。在不良事件測評方面,單純針灸相關(guān)療法組的不良事件與針灸配合西藥組的不良事件發(fā)生率均低于西藥。各研究報道的不良反應主要包括暈針、惡心、困倦、口干、納呆、便秘、失眠、出汗等臨床表現(xiàn)。

2.4.8 敏感性分析 我們比較了固定模型和隨機效應模型后各項療效指標的變化。如表2所示，二者結(jié)果一致提示Meta分析結(jié)果較穩(wěn)定。

表2 敏感性分析比較

2.4.9 發(fā)表偏倚漏斗圖 圖12示，本研究采用漏斗圖評價納入文獻的潛在發(fā)表偏倚大小。多數(shù)的點分布集中于中間, 但整體呈現(xiàn)不完全對稱, 結(jié)果提示所納入研究存在發(fā)表性偏倚的可能。

圖12 針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙漏斗圖

3 討論

軀體化形式障礙又稱Briquet綜合征，是一種以多種多樣、經(jīng)常變化的軀體癥狀為主的神經(jīng)癥[1,30-31]?；颊哌^度關(guān)注自身癥狀，而相關(guān)輔助檢查不能對癥狀的嚴重性、變異性、持續(xù)性或繼發(fā)的社會功能損害作出合理解釋。而在病情反復、波動、病程長且多種因素和自身刺激下，往往在疾病后期被抑郁、焦慮等負面情緒困擾，帶來精神和經(jīng)濟的嚴重負擔[2,4,32]。該病病因尚未明確，現(xiàn)多認為其與NE神經(jīng)元及5-HT功能異常有關(guān)，但也受遺傳、個性、心理社會等因素的影響[33-34]。在治療上，以心理認知和藥物治療最為常見，其中常用藥物治療像三環(huán)類抑郁藥如米氮平、新型抗抑郁藥如帕羅西汀、度羅西汀等，長期應用有較多的副作用[30,33,35]。目前，多種方法[35-36]聯(lián)合治療軀體化形式障礙的觀念得到認可，包括藥物聯(lián)合認知療法、中西醫(yī)結(jié)合治療、中藥配合認知療法治療、針灸配合中西藥物治療、正念療法等。從中醫(yī)角度看，根據(jù)該病的臨床表現(xiàn)一般將其劃歸為情志疾病，是機體陰陽失衡、氣血失調(diào)、臟腑功能紊亂的外在表現(xiàn)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中有眾多關(guān)于情志疾病的描述，如“百病生于氣”“七情致病”等，中醫(yī)在情志致病方面積累了大量經(jīng)驗，而近年來提倡的情志療法，與中醫(yī)的“整體觀念”“身心同治”、重視七情致病的觀點相一致。從目前的報道來看，采用中醫(yī)治療或者中醫(yī)療法配合治療軀體化形式障礙有較多優(yōu)勢，但由于缺乏足夠的數(shù)據(jù)支持，使其在國際和臨床中不能更好更大范圍的推廣。針灸作為中醫(yī)極其重要的一部分，具有疏通經(jīng)絡(luò)、協(xié)調(diào)陰陽及調(diào)整臟腑的功能，可激發(fā)患者自身經(jīng)氣抗邪，通過重新平衡人體氣血、陰陽與臟腑功能，從而達到調(diào)治軀體不適的目的?，F(xiàn)代研究證實，針灸能起到抗炎、止痛、改善血液循環(huán)的作用[6-11,37]。而施針過程中良好的醫(yī)患互動對于恢復患者治療信心、緩解緊張情緒和建立互信都大有裨益[38-39]。

根據(jù)本文的亞組分析結(jié)果, 單獨針灸療法對比西藥治療軀體化形式障礙在有效率、痊愈率及多個相關(guān)評分中優(yōu)勢并不明顯，而針灸療法聯(lián)合西藥治療軀體化形式障礙的優(yōu)勢明顯，可提高39%的臨床有效率和85%的臨床痊愈率。在HAMD、HAMA評分變化方面，針藥聯(lián)合對比西藥以及特殊針刺對比西藥有著更好的表現(xiàn)。在SCL-90評分上，單純針刺、針藥聯(lián)合、特殊針刺皆有明顯的改善，且針藥聯(lián)合更能改善PPI評分。在VAS評分上，單純針刺與針藥聯(lián)合并不優(yōu)于西藥，而特殊針刺優(yōu)于普通針灸。不良反應測評方面, 單純針刺、針藥聯(lián)合有著更低的發(fā)生率，也證明針灸相關(guān)療法運用于軀體化形式障礙疾病的安全性。但由于納入研究總體質(zhì)量不高，并有一定的局限性。一是本系統(tǒng)評價納入研究大多為小樣本RCT試驗, 且研究質(zhì)量不高、質(zhì)控較差，研究中的文獻均未提及樣本量估算的依據(jù)，分配隱藏、盲法降低了本研究結(jié)論的外部真實性和證據(jù)強度；二是漏斗圖相對較集中地分布于中部，提示陰性結(jié)果試驗未發(fā)表的可能,同時也應考慮到可能與試驗組針灸療法選擇、施針時間、頻數(shù)以及選穴配伍不同或?qū)φ战M西藥種類、劑量、療程不同及樣本量偏小等有關(guān)；三是納入的17個研究對隨訪結(jié)果的描述較少，僅有1篇研究描述了隨訪。而對于軀體化形式障礙的治療長期效應如何，當配合針灸療法后均次費用如何，患者經(jīng)濟負擔等資料也無相關(guān)文獻支持；四是研究中醫(yī)特色的指標內(nèi)容較少。

綜上，針灸療法引入軀體化形式障礙的治療有著令人期待的可觀受益。大力鼓勵設(shè)計高質(zhì)量的、隨機雙盲的、有中醫(yī)特色的臨床試驗,并建議輔以更具長期隨訪、經(jīng)濟指標等內(nèi)容,在提升證據(jù)級別同時凸顯中醫(yī)治療優(yōu)勢。