皮下注射硼替佐米治療多發(fā)性骨髓瘤的效果和安全性分析

許 偉

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是中老年為高發(fā)群體的惡性增殖性血液系統(tǒng)疾病，無法根治，此疾病在臨床中的突出表現(xiàn)就是骨髓中單克隆漿細胞異常增生?；诘谝淮鞍酌阁w抑制劑硼替佐米的聯(lián)合化療方案能夠使此患者的生存期得到一定的延長［1］，但化療不良反應使得患者的生活質(zhì)量下降，甚至對治療造成干擾或是導致死亡。國外有許多研究指出，相較于靜脈注射來說，硼替佐米皮下注射的效果不但不會減弱，而且還能夠使不良反應的發(fā)生率得以下降，特別是周圍神經(jīng)病變（peripheral neuropathy，PN）的發(fā)生率［2-4］大為降低。然而，國內(nèi)的有關資料相對比較少。此次研究對2015年1月—2018年10月在筆者所在醫(yī)院接受治療的110例MM患者的臨床資料進行了回顧性分析，對運用不同給藥方式所獲的治療效果和引發(fā)的不良反應進行對比，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年1月—2018年10月入住筆者所在醫(yī)院且用硼替佐米治療的MM患者共110例為對象。根據(jù)給藥方式將其分為靜脈注射（IV）組和皮下注射（SC）組各55例。所有患者均根據(jù)《中國多發(fā)性骨髓瘤診治指南》（2017版）進行診斷與分期［5］。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05，表1），研究具有可比性。該研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

1.2 方法 （1）VD方案：IV組患者分別在d1、d4、d8、d11 時進行硼替佐米的 IV，劑量為 1.3 mg/m2·d，1個療程共28 d（待完成1～2個療程之后，將用藥時間變成 d1、d8、d15、d22）； 并且分別在 d1、d2、d8、d9、d15、d16、d22、d23 （或 者 d1、d2、d4、d5、d8、d9、d11、d12）口服地塞米松，劑量為20mg。對SC組患者進行硼替佐米SC，劑量為2.5 mg/ml（于臍周約10 cm，皮褶下90°垂直進針，第1針位于左上腹，且逆時針方向依次完成第2、3、4針），用藥間隔、具體的劑量均與Ⅳ組無異。（2）VDA方案：硼替佐米、地塞米松的使用方法都和上述的VD方案一致，d1～d4 IV脂質(zhì)體阿霉素，劑量為 10 mg/m2。 （3）VDT 方案：硼替佐米、地塞米松的使用方法都和上述的VD方案一致，同時口服沙利度胺，劑量為200 mg/d。（4）VDC方案：硼替佐米、地塞米松的使用方法都和上述的VD方案一致，分別在d1、d8、d15 IV環(huán)磷酰胺，劑量為 300 mg/m2。

1.3 觀察指標 血常規(guī)、生化、血凝常規(guī)、β2微球蛋白等在各個療程都必須及時完成，而骨髓活檢、骨髓涂片、免疫分型檢查則是在每2～3個療程之后開展。療程評估具體可分為以下幾種：疾病進展、疾病穩(wěn)定、輕微反應、部分緩解、非常好的部分緩解、完全緩解、嚴格意義的完全緩解，通常將其分別簡寫為 PD、SD、MR、PR、VGPR、CR、sCR，其中緩解率=VGPR率+CR率+sCR率。不良反應以美國國立癌癥研究所常規(guī)毒性判斷標準為依據(jù)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.4 統(tǒng)計學方法 數(shù)據(jù)分析采用SPSS 21.0軟件，計量資料、計數(shù)資料分別以（）、%表示，且分別運用獨立樣本t檢驗、χ2檢驗。生存分析、相關性分析分別選用的是Kaplan-Meier生存分析法、logistic回歸分析，生存曲線的對比選用的是Log-rank檢驗，P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療程比較 Ⅳ組、SC組的治療療程分別為3～16個、3～18個，平均療程分別為6.6個、8.5個，其中≥10個療程的分別約占15.4%、30.7%。兩組患者平均療程數(shù)差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

2.2 兩組患者療效比較 兩組患者治療2個療程和4個療程后，緩解率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2、3。全部療程結(jié)束后，SC組緩解率高于 IV 組，且差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.453，P＜0.05，表4）。對IV組、SC組進行中位時間為21個月（3～78個月）、24個月（4～47個月）的隨訪，兩組患者無進展生存率（PFS）、總生存率（OS）對比區(qū)別都不存在統(tǒng)計學價值（P=0.541，0.067），見圖 1 和圖 2。

圖1 兩組患者PFS曲線比較

圖2 兩組患者OS曲線比較

表2 兩組患者治療2個療程后緩解率比較［例（%）］

表3 兩組患者治療4個療程后緩解率比較［例（%）］

表4 兩組患者全部療程結(jié)束后緩解率比較［例（%）］

2.3 兩組患者不良反應發(fā)生率比較 IV組PN和感染發(fā)生率高于SC組，且發(fā)生PN時的劑量低于SC組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應發(fā)生率比較

2.4 PN的影響因素 從COX回歸分析的結(jié)果不難發(fā)現(xiàn)，患者的性別、年齡、高血壓史、骨髓瘤細胞數(shù)、白蛋白、血肌酐、LDH水平、硼替佐米的單次劑量和PN的發(fā)生率之間都不存在關聯(lián)性（P＞0.05）。

3 討論

作為首代蛋白酶體抑制劑的硼替佐米，使得MM患者的生存期得以有效增加［6］，然而MM的不良反應，特別是PN使得疾病的醫(yī)治難度加大，同時也使得患者的生活質(zhì)量降低。近年來，為了減少不良反應的發(fā)生，在用硼替佐米時，改變給藥頻次，由2次/周變?yōu)?次/周，皮下注射取代了靜脈注射［7-9］。

項麗娜等［7］在回顧性分析MM患者資料后指出皮下注射1次/周組和其他組相比較來說，總反應率并未出現(xiàn)突出的對比區(qū)別。有研究指出，在完成2個療程的治療之后，2次/周組比1次/周組達到更高緩解率，然而在4個療程之后兩個小組的ORR率大致無異［10］。在此次研究中，兩組患者治療2個、4個療程之后的緩解率不存在統(tǒng)計學價值 （P＞0.05）；但是伴隨治療時間的增加，在全部療程結(jié)束后，SC組最終緩解率高于IV組（P＜0.05）。出現(xiàn)該情況，原因可能包括：一是此次研究中SC組患者的用藥療程數(shù)比IV組高出許多，兩組的平均用藥療程分別是8.5和6.6，而且SC組用藥療程大于10的患者數(shù)量相對更多，從而使得緩解率有所提升；二是皮下注射更簡單快捷，更易于被患者接受，用藥的規(guī)律性更強，能夠確保藥效。

從此次研究結(jié)果可以看出，相較于IV組來說，SC組患者的PN發(fā)生率相對比較低，兩組對比有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），這和國內(nèi)外有關研究的結(jié)論大致無異［11-13］，就具體原因來說，或許是因為IV組的血藥濃度峰值比較高［14］。兩組患者發(fā)生PN時的劑量對比區(qū)別存在統(tǒng)計學意義（P＜0.05），SC組患者在硼替佐米累積至更高的劑量的時候才會有PN發(fā)生，由此可以得知，相較于靜脈注射來說，皮下注射在延遲PN發(fā)生的時間方面更具優(yōu)勢。該研究中，相較于SC組來說，IV組感染的發(fā)生率相對較高 （P＜0.05），這和唐嵐［15］的結(jié)論基本相同。在此次研究中，兩組患者PN發(fā)生率都比較高。通過多因素回歸分析得知，患者的性別、年齡、高血壓史、骨髓瘤細胞數(shù)、白蛋白、血肌酐、LDH水平、硼替佐米的單次劑量和PN的發(fā)生率之間都不存在關聯(lián)性 （P＞0.05），與有關研究結(jié)論相同［16］。MM自身能夠致使神經(jīng)受損［17］，有研究提出此為影響化療階段PN的僅有的一個危險因素。還有研究指出［18］，PN的發(fā)生率會伴隨患者發(fā)病年齡的增加而有所提高，然而此次研究當中不同年齡群體的 PN發(fā)生率并沒有表現(xiàn)出較為突出的區(qū)別。所以，還需加大探究 PN的風險因素的力度。