以反復(fù)上消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)的套細胞淋巴瘤一例

丁燕飛，陳 平，羅方秀，吳云林

（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院北院消化內(nèi)科，上海 201801）

病例：患者為男性，66歲，因“嘔血一次，黑便一次”第一次至我院就診。當時患者自述勞累后突發(fā)胸悶，伴暈厥，清醒后嘔血（2 口），不久后再次暈厥，醒來后仍感頭暈乏力，次日再解成形黑便一次?；疾∫詠?，患者精神差、睡眠欠佳，小便正常，近2 年體重下降10 斤?；颊呒韧衅⒛[大病史3 年，未予重視；有吸煙史44 年，每天10 根；無酗酒史?；颊呷朐涸汉篌w檢示，貧血貌；心肺未及異常；腹平軟，無靜脈曲張，無壓痛，無反跳痛，未觸及腹部包塊，肝肋下未及，脾超過臍水平；雙下肢無浮腫。

患者入院后查血常規(guī)示，白細胞計數(shù)10.02×109/L，中性粒細胞33.1%，淋巴細胞49.9%，淋巴細胞計數(shù)5.00×109/L，紅細胞計數(shù)1.78×1012/L（↓），血紅蛋白50 g/L，血小板計數(shù)139×109/L。胃鏡檢查示，其胃體-胃角-胃竇有廣泛的潰瘍浸潤性病變，質(zhì)地較硬，表面呈結(jié)節(jié)狀，鏡下范圍約為5 cm×8 cm，且幽門偏位，胃鏡無法進入十二指腸球部（見圖1）。遂于胃角取4 塊活檢標本進行病理學(xué)檢查，結(jié)果提示淺表黏膜慢性炎，活動期，伴局灶淋巴組織增生，腸化（+），Hp（-）。免疫組化檢查示，腺上皮細胞AE1/AE3（+），CAM5.2（+），CDX-2（+）；淋巴細胞LCA（+），Ki-67（約2%）。上腹部增強CT 檢查示，其胃竇壁不均勻增厚，考慮占位性病變；胰體結(jié)節(jié)影；左腎上腺結(jié)節(jié)；腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大；膽囊底部壁稍增厚；腹腔少量積液；脾腫大，門脈高壓；雙腎小囊腫（見圖2）。

患者入院后，予禁食、泮托拉唑抑制胃酸分泌、硫糖鋁混懸液護胃，思他寧止血降低門脈壓，維生素K1、酚磺乙胺止血及其他對癥支持治療?；颊咦≡褐委? 周后復(fù)查胃鏡，結(jié)果示胃竇-胃角-胃體前壁黏膜僵硬，見多發(fā)潰瘍及潰瘍愈合疤痕攣縮、皺襞不規(guī)則的病灶，分別取活檢進行病理學(xué)檢查，另在十二指腸發(fā)現(xiàn)球部黏膜紅腫（見圖3）。胃竇、胃角活檢病理提示淺表黏膜慢性炎，胃體活檢病理示淺表黏膜慢性炎，活動期，伴局灶淋巴組織增生高度增生。免疫組化檢查示，腺上皮細胞AE1/AE3（+），CAM5.2（弱陽性），CDX-2（+）；淋巴細胞LCA（+），CD20（+），CD3（局灶+），Bcl-6（-），Bcl-2（+），CD23（濾泡樹突細胞網(wǎng)+），Ki-67（約5%）。由于2 次胃鏡病理均無陽性結(jié)果，但結(jié)合胃鏡表現(xiàn)考慮胃惡性腫瘤、胃淋巴瘤診斷待排，建議患者進一步行PET-CT 和激光共聚焦內(nèi)鏡下定位活檢，患者未遵醫(yī)囑，要求出院。

圖1 胃鏡下胃體-胃角-胃竇潰瘍浸潤性病變

圖2 上腹部增強CT 示胃竇璧不均勻增厚、脾大、腹腔多發(fā)淋巴結(jié)腫大

圖3 治療后復(fù)查胃鏡（胃竇-胃體-胃角黏膜彌漫潰瘍性病灶）

1 年后，患者因“解黑便伴乏力2 天”第二次至我院就診。查血常規(guī)示，白細胞8.82×109/L，中性粒細胞20.2%，淋巴細胞58.4%，淋巴細胞計數(shù)5.16×109/L，紅細胞計數(shù)2.71×1012/L，血紅蛋白75 g/L，血小板計數(shù)129×109/L。急診胃鏡檢查示，胃竇-胃角-胃體前壁黏膜僵硬，見多發(fā)淺凹及潰瘍愈合疤痕攣縮，皺襞不規(guī)則病灶，胃竇黏膜腫脹明顯，胃角蠕動差，幽門變形；十二指腸球部前壁劑后壁分別見一大小約3.5 cm×3 cm 的深凹陷性潰瘍(見圖4）。進一步行共聚焦內(nèi)鏡檢查，結(jié)果提示胃角-胃體小彎側(cè)上皮腺管排列較紊亂，局部炎性細胞浸潤，腺管未見明顯異型。于胃角取活檢4 塊，病理免疫組化檢查示腫瘤細胞CD20 （+），CD79α （+），CD5（+），CD43（+），Bcl-2（+），CyclinD1（+），Ki-67（約5%），Kappa（-）及Lambda（+）提示輕鏈限制性，AE1/AE3（-），CD3（-），CD10（-），Bcl-6（-），MUM-1（-），CD30（-），CD138（-）；濾泡樹突網(wǎng)CD21（弱+）；EBV 原位雜交EBER-（淋巴細胞）（見圖5）。病理診斷為淋巴組織增生性病變，結(jié)合免疫組化結(jié)果，首先考慮為套細胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma，MCL）。進一步行分子檢測，F(xiàn)ISH 檢測結(jié)果示t （11：14）（q13：q32）CCND1 融合探針檢測陽性 （32.5%的腫瘤細胞可見CCND1紅綠信號融合）。

圖4 患者第二次住院時的胃鏡圖片

予行PET-CT 檢查以評估患者的全身病變情況，結(jié)果顯示，①胃竇壁增厚，代謝未見明顯異常，結(jié)合病史考慮淋巴瘤浸潤；②左側(cè)頸部，鎖骨上、雙側(cè)腋窩、縱隔、腹腔內(nèi)、腹膜后、盆腔內(nèi)、雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)異常顯示，部分形態(tài)腫大、代謝稍高，考慮淋巴瘤浸潤；③脾臟腫大，代謝增高，淋巴瘤浸潤增高；④雙側(cè)腮腺小結(jié)節(jié)，代謝不高；⑤咽喉（甲狀軟骨水平）代謝增高，首先考慮炎性病變；⑥雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)；⑦左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)肢結(jié)節(jié)，代謝不高，首先考慮良性病變（腺瘤？ ）可能；⑧降結(jié)腸、乙狀結(jié)腸及直腸代謝增高，考慮炎性病變可能。結(jié)合PET-CT 結(jié)果，進一步行腸鏡檢查，結(jié)果提示降結(jié)腸及直腸黏膜紅腫（見圖6）。直腸活檢標本病理檢查可見黏膜慢性炎伴大量淋巴組織增生，免疫組化檢查結(jié)果示腫瘤細胞LCA（+），CD20（+），CD79α（+），CD5（+），Cyclin D1（+），Bcl-2（+），κ（部分+），λ（+），Ki-67（約20%）。免疫組化標記結(jié)果符合MCL。

圖5 免疫組織化學(xué)染色（×400）

圖6 腸鏡：直腸黏膜紅腫，局部取活檢

骨髓穿刺細胞學(xué)檢查結(jié)果符合淋巴瘤白血病的骨髓象，骨髓涂片及外周血涂片中淋巴細胞比例分別為32%和55%，骨髓涂片上形態(tài)異常的淋巴細胞占20%，該類淋巴細胞形態(tài)中等偏小，可見核凹陷或裂隙及核仁殘跡。免疫組化提示小淋巴細胞為B 淋巴細胞，CD5、CD20 陽性，符合MCL累及骨髓表現(xiàn)。結(jié)合增強CT、B 超、病理等檢查結(jié)果進行綜合評估，患者MCL 診斷明確，分期為Ⅳ期A 組，累及骨髓、脾臟等考慮偏惰性。

經(jīng)與患者及家屬充分溝通后予伊布替尼（Ibrutinib）單藥治療。治療2個月后，患者未再發(fā)出血，至我院復(fù)查上腹部增強CT 示胃竇壁不均勻增厚，較前片大致相仿；腹腔及腹膜后多發(fā)淋巴結(jié)腫大，較前片有所縮??；脾臟形態(tài)較前縮??；左腎上腺結(jié)節(jié)，較前大致相仿；膽囊底部壁稍增厚，較前片相仿；雙腎小囊腫（見圖7）。復(fù)查胃鏡示，胃底部件胃內(nèi)大量食物殘留，影響觀察，所見胃底黏液充血糜爛；胃體-胃角-胃竇-幽門黏膜充血水腫，黏膜呈粗顆粒樣改變，可見多發(fā)陳舊性出血灶，胃竇-胃角-胃體前壁黏膜蠕動欠佳，可見既往潰瘍愈合疤痕，質(zhì)地觸之較硬；幽門略變形；十二指腸球部黏膜充血水腫明顯（見圖8）。胃鏡下胃黏膜情況較前好轉(zhuǎn)，經(jīng)治療至今，患者堅持服藥，未再發(fā)出血，恢復(fù)日常生活。

圖7 伊布替尼治療2個月后復(fù)查上腹部增強CT

圖8 伊布替尼治療2個月后復(fù)查胃鏡

討論：MCL 是一種B 細胞來源的具有侵襲性的非霍奇金淋巴瘤，占非霍奇金淋巴瘤的7%[1]；男性發(fā)病率是女性的2 倍，且發(fā)病率隨年齡增大而增加，發(fā)病高峰年齡為60～70歲[2]。多數(shù)MCL 患者均呈現(xiàn)進展型，60%～70%的患者在確診時已達Ⅳ期，50%有骨髓累及，結(jié)外病變以骨髓、咽淋巴環(huán)及胃腸道受累常見，尤以胃腸道多發(fā)性淋巴瘤樣息肉病具有特征性[3]。本例患者發(fā)病時66歲，確診時已達Ⅳ期，有骨髓累及，結(jié)外病變以胃腸道為主，符合MCL 的發(fā)病特點。

MC 可累及胃腸道，內(nèi)鏡下表現(xiàn)形式多樣，胃內(nèi)主要表現(xiàn)為糜爛、皺襞增厚或潰瘍，從十二指腸到直腸主要以多發(fā)性淋巴瘤性息肉形式。與其他類型的淋巴瘤相比，其具有低度惡性淋巴瘤的不可治愈性及侵襲性的特點，因此預(yù)后較其他類型的非霍奇金淋巴瘤患者差。以往的文獻顯示，15%～40%的MCL 患者存在胃腸道侵犯[4-7]。累及胃腸道的MCL患者，其起病時的臨床表現(xiàn)主要與受累部位有關(guān)，相較于胃部，MCL 以結(jié)腸直腸受累更多見[7-11]。由于多發(fā)性黏膜息肉樣病變不是MCL 的特征性表現(xiàn)，因此，大多數(shù)胃腸道MCL 病例無法僅通過內(nèi)鏡檢查來鑒別，而需取活檢標本行病理學(xué)檢查及免疫組化來明確診斷。MCL 發(fā)生在胃部的患者，其胃黏膜可伴有糜爛和潰瘍，黏膜皺襞呈隆起改變，CT 檢查往往提示胃壁彌漫性增厚[12]，而當潰瘍明顯時還需注意與胃潰瘍、胃惡性腫瘤相鑒別。本例患者以上消化道出血為首發(fā)表現(xiàn)，胃黏膜表現(xiàn)為糜爛、皺襞增厚及潰瘍，胃鏡表現(xiàn)與胃潰瘍、胃癌難以鑒別，需進一步依賴病理活檢及免疫組化、FISH檢測確診。可見，胃腸道MCL 依賴于組織學(xué)、免疫組化、細胞遺傳學(xué)及分子細胞學(xué)等技術(shù)的綜合應(yīng)用。MCL 的免疫組織化學(xué)結(jié)果常表現(xiàn)為CD20、CD5、SOX113 表達陽性，細胞周期蛋白Cyclin D1 陽性，而CD10、CD23 表達陰性，抗凋亡蛋白BCL-2強陽性。MCL 患者在細胞遺傳學(xué)上存在t（11；14）（q13；q32）染色體易位。CD5 和Cyclin D1 均陽性時，容易診斷為MCL，但當其中一個為陰性時，如無基因檢測，則診斷困難。

本例患者多次胃鏡檢查均發(fā)現(xiàn)胃黏膜皺襞增厚、潰瘍，2 次活檢病理均不能確診，常規(guī)抗?jié)冎委熜Ч睿Y(jié)合其存在脾大和全身淋巴結(jié)腫大，需進一步考慮淋巴瘤的可能性。當內(nèi)鏡下胃淋巴瘤表現(xiàn)為較深較大的潰瘍時，很難與胃癌鑒別，而內(nèi)鏡初次正確診斷胃淋巴瘤的陽性率低，可能與胃淋巴瘤病變主要起源于黏膜下層有關(guān)[13]。因此，結(jié)合患者的病史資料進行多部位深挖活檢，再結(jié)合病理診斷陽性率來提高胃淋巴瘤的診斷效率尤為重要。本例患者在激光共聚焦內(nèi)鏡檢查中發(fā)現(xiàn)，胃角-胃體小彎側(cè)上皮腺管排列較紊亂，局部炎性細胞浸潤，進行定位活檢進一步增加了診斷的可靠性。病理活檢免疫組化提示CD5、CD20、CyclinD1 陽性，F(xiàn)ISH 檢測結(jié)果提示t（11：14）（q13：q32）染色體異位，為本例患者確診為MCL 提供了確鑿的依據(jù)。本例患者的腸鏡檢查未見明顯多發(fā)的黏膜息肉樣病變，僅在直腸黏膜紅腫處取活檢證實為MCL。因此，本例患者是1例少見的以上消化道潰瘍并反復(fù)出血，而非胃腸道多發(fā)黏膜息肉樣病變?yōu)槭装l(fā)癥狀的MCL，我們在臨床工作中應(yīng)注意鑒別。

目前對于MCL 的標準治療方案仍有爭議，過去最常用的是以蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的治療方案，如環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松 （cyclophosphamide，hydroxydaunomycin，oncovin，prednisolone，CHOP）?；煂CL 患者的有效率較高，但復(fù)發(fā)仍不可避免。利妥昔單抗與CHOP 方案聯(lián)合（R-CHOP）治療可提高MCL 的療效。MCL 標準治療方案化療后緩解時間短，多數(shù)患者不可避免地出現(xiàn)復(fù)發(fā)，關(guān)于MCL新靶點的研發(fā)、耐藥機制及治療方案優(yōu)化的新藥臨床試驗層出不窮[14-15]。近年來，在復(fù)發(fā)或難治性的MCL 中，伊布替尼毒性低且療效顯著，可考慮為復(fù)發(fā)或難治性MCL 患者的首選藥物[16-17]。本例患者綜合考慮其病情及本人意愿，選用伊布替尼為治療藥物，經(jīng)2個月的治療后復(fù)查胃部表現(xiàn)及脾大均較前好轉(zhuǎn)。但MCL 兼具侵襲性淋巴瘤的侵襲性及惰性淋巴瘤的難治愈性特征，其化療效果差加之頻繁復(fù)發(fā)，故生存期較短，中位生存期只有3～4 年，預(yù)后較差[3]。

由于胃腸道MCL 臨床表現(xiàn)缺乏特異性，患者多以腹部不適起病，胃鏡表現(xiàn)無特征性，往往得不到及時的診斷，臨床醫(yī)師應(yīng)提高對該病的認識。尤其當臨床進展與病理診斷不一致時，應(yīng)密切隨訪，復(fù)查內(nèi)鏡及病理、免疫組化檢測，避免漏診、誤診的發(fā)生。