三陰性乳腺癌新輔助化療前后ki67變化及臨床預(yù)后觀察

雷 鳴 易朝鋒

湖南省衡陽市婦幼保健院乳腺外科 421001

新輔助化療(NAC)是局部晚期乳腺癌患者的有效療方法，NAC可以有效地縮小腫瘤大小以增加手術(shù)切除和保乳手術(shù)的成功率[1-2]。同時(shí)NAC還降低淋巴結(jié)分期，增加前哨淋巴結(jié)活檢減低腋窩淋巴結(jié)清掃，降低術(shù)后皮下積液的發(fā)生[3-4]。研究表明，無論是原發(fā)性乳腺病變還是腋窩淋巴結(jié)陽性，NAC后病理完全應(yīng)答(PCR)，特別是乳房及腋窩都實(shí)現(xiàn)PCR時(shí)，與NON-pCR7[5]相比，具有更好的臨床預(yù)后。ki67作為預(yù)后和預(yù)測(cè)指標(biāo)的增殖指數(shù)在乳腺癌中得到了廣泛的研究。ki67數(shù)值高與患者預(yù)后不良密切相關(guān)。最近的一項(xiàng)研究還表明，NAC后殘留病灶中ki67高表達(dá)與早期轉(zhuǎn)移密切有關(guān)[6]。本次回顧性研究旨在探討在三陰性乳腺癌患者NAC前后ki67參數(shù)變化以及對(duì)患者臨床預(yù)后預(yù)測(cè)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本次回顧性研究收集我院 2013年1月—2014年12月間36例經(jīng)病理確診為三陰性乳腺癌的患者，臨床分期在ⅡB期及以上的患者，均未行放化療及內(nèi)分泌等治療患者的臨床和病理資料，包括年齡、腫瘤大小、腫瘤分化程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、ER、PR、HER-2、ki67等資料。

1.2 治療方案 所有患者新輔助化療前均進(jìn)行細(xì)針穿刺活檢，送病理科行免疫組化檢查，同時(shí)留石蠟標(biāo)本備用。新輔助化療方案如下：TAC(多西紫杉醇75mg/m2，吡柔比星50mg/m2，環(huán)磷酰胺500mg/m2，1次/3周)。手術(shù)在4或6個(gè)NAC周期后進(jìn)行，取決于患者的反應(yīng)和他們的選擇。所有患者均接受了改良根治術(shù)及腋窩淋巴結(jié)清掃，在手術(shù)后接受剩余周期的化療、放療。

1.3 免疫組化 結(jié)果判斷由我院病理科2位高級(jí)病理醫(yī)師進(jìn)行雙盲判讀，用免疫組織化學(xué)染色(Envision)分析雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)、HER-2和ki67的表達(dá)水平?？笶R、抗PR、抗HER-2和抗ki67(Bioword公司， 美國)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 所有患者均通過門診或電話訪談隨訪至2018年12月31日。通過Wilcoxon檢驗(yàn)分析NAC之前和之后的ki67值。Kaplan-Meier生存評(píng)估生存率差異。所有檢驗(yàn)均為雙尾檢驗(yàn)，P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 新輔助化療前后ki67水平的變化 NAC前，ki67為(32.31±11.63)%；NAC后，ki67降至(16.22±11.87)%，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=12.39，P=0.00<0.05)。

2.2 新輔助化療前后乳腺癌臨床病理特征變化 乳腺癌患者病例組中，組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤大小、雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)及人表皮生長因子受體2(Her-2)、ki67等特征情況詳見表1。

2.3 ki67變化對(duì)乳腺癌總生存時(shí)間的影響 進(jìn)一步通過ki67表達(dá)變化超過20%為界進(jìn)行分層分析，觀察其對(duì)OS 影響，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.466，P=0.035) (圖 1)。

圖1 ki67表達(dá)變化對(duì)乳腺癌患者生存分析

3 討論

新輔助化療(NAC)應(yīng)用于局部晚期乳腺癌的治療愈發(fā)重要。目前，大多數(shù)研究集中在與ki67表達(dá)與PCR之間的關(guān)系，只有少數(shù)研究調(diào)查了NAC后殘留疾病中ki67的表達(dá)情況，雖然NAC術(shù)后殘留癌負(fù)荷最小的患者的預(yù)后并不比PCR患者差，但其他殘留病灶患者的預(yù)后尚不清楚。最近的一項(xiàng)研究表明，殘留腫瘤組織中ki67的表達(dá)水平與患者的預(yù)后相關(guān)，化療后ki67表達(dá)較低的患者預(yù)后好于ki67表達(dá)較高的患者[7]。也有研究表明，與ki67低表達(dá)相比，術(shù)后標(biāo)本中ki67的高表達(dá)獨(dú)立地與較差的無復(fù)發(fā)生存(RFS)和總生存(OS)[8]。

在本研究中，我們觀察到NAC后ki67水平明顯降低，這與已發(fā)表的幾項(xiàng)研究是一致的[9]。最近的一項(xiàng)研究證實(shí)了術(shù)后標(biāo)本中ki67值較高的患者更容易發(fā)生轉(zhuǎn)移，特別是在手術(shù)后的短期[6]。因此，我們推測(cè)，對(duì)化療敏感的癌細(xì)胞大多在NAC期間被殺死，因此，這些患者在殘留的癌細(xì)胞中顯示低表達(dá)或不表達(dá)ki67。據(jù)報(bào)道，治療前ki67水平高是良好治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)因子，同時(shí)也是預(yù)后較差的標(biāo)志物[10]。這種相互矛盾的結(jié)果可能部分是由于高度增殖的癌細(xì)胞對(duì)藥物敏感，并被化療殺死。因此，ki67表達(dá)降低的患者可以獲得更好的治療益處。有研究證實(shí)ki67在NAC期間的表達(dá)變化是RFS的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，在NAC期間ki67表達(dá)降低是RFS的獨(dú)立預(yù)后因素，但在多變量分析中，治療前后ki67水平與預(yù)后不獨(dú)立相關(guān)[11]，進(jìn)一步的研究表明，在Luminal B(HR陽性，HER-2陰性，ki67>14%)、TN和HER-2(+)亞型中，ki67表達(dá)變化是RFS的獨(dú)立預(yù)后標(biāo)志物。綜上所述，這些數(shù)據(jù)可能表明，如果腫瘤屬于對(duì)NAC沒有明顯反應(yīng)的組，則ki67水平?jīng)]有明顯變化或升高可能是預(yù)后不良的指標(biāo)。在三陰性乳腺癌中，ki67與PCR率明顯相關(guān)，研究發(fā)現(xiàn)ki67高表達(dá)的患者要獲得PCR將增加3.4倍的難度[12]。NAC后高風(fēng)險(xiǎn)殘留病患者的選擇對(duì)于制定更準(zhǔn)確的個(gè)體化治療至關(guān)重要，例如對(duì)絕經(jīng)前HR(+)患者給予LHRH類似物，為HER-2(+)患者延長靶向治療，以及給藥卡培他濱，后者顯著增加HER-2(-)殘留病患者的OS[13]。同時(shí)在接受NAC獲益的3級(jí)以上腫瘤患者，實(shí)行保乳手術(shù)可能在一定程度上增加局部復(fù)發(fā)、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移和死亡的比率，因此建議適當(dāng)延長NAC的時(shí)間以嘗試達(dá)到PCR，從而達(dá)到更好的臨床獲益。

ki67表達(dá)降低明顯是NAC后殘留病患者有利的相關(guān)因素之一。新輔助化療前患者ki67和術(shù)后ki67水平都是重要的，并為臨床實(shí)踐提供了不同的指導(dǎo)。術(shù)后ki67水平可能是識(shí)別高增殖性殘留病患者的重要指標(biāo)，而治療前ki67水平可以很好地預(yù)測(cè)治療反應(yīng)性。我們認(rèn)為ki67水平變化可能成為三陰性乳腺癌患者的預(yù)后一個(gè)關(guān)鍵指標(biāo)。