植入型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用與發(fā)展趨勢(shì)

于鯤夢(mèng)，平其能，孫敏捷

（中國(guó)藥科大學(xué)藥學(xué)院藥劑學(xué)教研室，江蘇 南京211198）

口服和注射是目前最為普遍和流行的給藥途徑，但對(duì)某些藥物而言存在生物利用度低、半衰期短、需要反復(fù)多次用藥等問題，因此需要研究開發(fā)其他途徑的給藥系統(tǒng)以提高藥物的療效，并使其更加安全和可靠。植入型給藥系統(tǒng)（IDDS）是一類經(jīng)手術(shù)植入或經(jīng)特殊裝置導(dǎo)入皮下或靶部位的控制釋藥系統(tǒng)[1]，主要具有以下優(yōu)點(diǎn)：1）實(shí)現(xiàn)局部或全身給藥，降低劑量并減小副作用；2）避免首過效應(yīng)和胃腸道降解，提高生物利用度；3）載藥量高，體積較小，可延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，特別適合慢性及老年性疾病的長(zhǎng)期治療，提高患者順應(yīng)性。近年來(lái)，隨著理論和技術(shù)的發(fā)展，IDDS的應(yīng)用逐漸增加，主要分為皮下埋植型、注射植入型和智能植入型等，本文就常見植入系統(tǒng)的種類、臨床應(yīng)用及進(jìn)展情況進(jìn)行綜述。

1 皮下埋植型植入劑

1.1 非生物降解型

非生物降解型植入劑是早期研究及應(yīng)用的植入體系之一，由在體內(nèi)不可生物降解的載體材料通過一定制備方法制成，常用材料為硅橡膠、聚氨酯、聚丙烯酸酯、聚乙烯酸乙烯酯共聚物等[2]。通常分為貯庫(kù)型和骨架型，在貯庫(kù)型植入劑中，藥物貯庫(kù)核心被非生物降解的惰性聚合膜包裹，藥物的滲透性及膜的厚度決定了藥物的釋放速率，常可以達(dá)到恒定釋放速率（即零級(jí)釋放）[3]。骨架型植入劑則將藥物均勻分散或溶解在非生物降解的控釋骨架材料中，通過擴(kuò)散作用釋放到周圍環(huán)境，通常符合Higuchi釋放模型M(t) =A[DCS(2C0-CS)t]1/2[1]，其中M(t)為t時(shí)間釋藥量，A為基質(zhì)的表面積，D為溶質(zhì)在聚合物材料中的擴(kuò)散系數(shù)，CS為藥物在基質(zhì)中的溶解度，C0為藥物的初始總濃度。藥物的釋放速度受濃度梯度、擴(kuò)散距離、基質(zhì)溶脹程度的影響，并與包裹的藥量C0成正比。

臨床上最為熟知、用于長(zhǎng)效避孕的埋植皮下膠囊Norplant?，該產(chǎn)品包含6個(gè)硅橡膠小膠囊，各包裹36 mg左炔諾孕酮，將其埋植于女性上臂內(nèi)側(cè)皮下，避孕周期長(zhǎng)達(dá)5年，自1990年被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市后現(xiàn)為多個(gè)國(guó)家所廣泛使用[4]。Mirena?是一款小型聚乙烯“T”形避孕環(huán)，植入女性子宮內(nèi)后可在5年內(nèi)持續(xù)釋放左炔諾孕酮，避孕有效率達(dá)99%以上，并可因患者需要隨時(shí)將其取出，方便中止。截至目前，經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的非生物降解型植入產(chǎn)品包括 Vantas?、Retisert?、Nexplanon?、Supprelin LA?、Iluvien?、Probuphine?、NuvaRing?等。同時(shí)，關(guān)于植入劑給藥設(shè)備的開發(fā)層出不窮，Merck Sharp & Dohme B.V.公司開發(fā)了一種棒狀植入劑給藥器，將藥物從導(dǎo)管推出，無(wú)需施加側(cè)面力，并于2017年收錄進(jìn)美國(guó)FDA橙皮書Implanon?項(xiàng)下。然而，非生物降解型植入給藥系統(tǒng)在釋藥周期結(jié)束后，需通過手術(shù)進(jìn)行收集并將其取出，這一過程亦常常造成患者身體的不適和二次傷害。

1.2 可生物降解型

隨著高分子材料的研發(fā)應(yīng)用，與機(jī)體相容、可生物降解型植入劑逐漸面世。所用載體材料在體內(nèi)可自發(fā)降解為單體小分子，降解機(jī)制包括水解、酶解、氧化、物理降解等過程，pH值和溫度等外部環(huán)境因素亦有影響[2]。要求降解產(chǎn)物無(wú)毒且易通過生理途徑代謝和排出，因此釋藥結(jié)束后不需要再通過手術(shù)將其取出，大大提高了患者的依從性。這類材料已部分替代非生物降解材料用于避孕藥、抗腫瘤藥植入劑的生產(chǎn)，如植入片Gliadel Wafers?于2000年開始用于術(shù)后腦瘤的化療，亦可將其他不能透過血腦屏障的抗腫瘤藥(如卡鉑、環(huán)磷酰胺)直接植入顱內(nèi)進(jìn)行治療[5]。此外上市產(chǎn)品還包括Zoladex?、Ozurdex?、Sinuva?等。

1.2.2 聚合物材料 對(duì)于植入制劑所采用的材料，因其遺留在體內(nèi)而規(guī)定更加嚴(yán)格，且需要對(duì)聚合物的物理性質(zhì)如機(jī)械動(dòng)力學(xué)、降解動(dòng)力學(xué)、材料及其降解產(chǎn)物的安全性和刺激性等有精準(zhǔn)的認(rèn)識(shí)和掌控。目前最常用的材料為人工合成的聚酯如聚乳酸（PLA，1）、聚乙醇酸（PGA，2）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA，3）、聚己內(nèi)酯（PCL，4）等[7]。這些聚合物易于合成且具有良好的生物相容性、生物降解性及機(jī)械強(qiáng)度，如今被廣泛使用。聚合物的降解速率取決于其親水性、玻璃化轉(zhuǎn)變溫度（Tg）、相對(duì)分子質(zhì)量及分布、溫度和pH等環(huán)境條件，降解時(shí)間范圍從1 ～ 6個(gè)月及以上不等，因此可以通過調(diào)節(jié)聚合物的性質(zhì)如種類、相對(duì)分子質(zhì)量、結(jié)晶性及制劑表面性質(zhì)和形態(tài)等調(diào)節(jié)降解速率，實(shí)現(xiàn)特定的釋藥動(dòng)力學(xué)要求[8]。

1.2.2.1 聚乳酸 PLA也稱為聚丙交酯，迄今為止，是人類歷史上研究和利用最廣泛的可生物降解脂肪族聚酯。PLA以重要農(nóng)業(yè)經(jīng)濟(jì)作物（如玉米等）經(jīng)過現(xiàn)代生物技術(shù)生產(chǎn)出的乳酸為原料, 通過丙交酯開環(huán)聚合法或乳酸直接縮聚法合成，成本低且具有良好的生物降解性和機(jī)械性能，是通過美國(guó)FDA認(rèn)證的安全材料并可與生物體液直接接觸，具有廣闊的應(yīng)用前景[9]。與其他生物材料如聚乙二醇（PEG）相比，PLA具有出色的熱加工性，Tg與熔融溫度分別約為55和175℃，可用于擠出，薄膜澆鑄，吹塑或纖維紡絲等工藝，目前已作為某些組織、骨骼內(nèi)植入的醫(yī)療制品使用。Li等[10]通過熱熔擠出工藝成功制備了PLA/PEG-聚丙二醇（PPG）-PEG/地塞米松（PLA/F68/Dex）微棒狀植入劑，通過皮下植入大鼠體內(nèi)后可抑制炎癥反應(yīng)1個(gè)月以上，且主要器官的組織病理學(xué)研究表明該植入物無(wú)毒，可作為疏水藥物載體的潛在應(yīng)用安全選擇。

1.2.2.2聚乙醇酸 PGA是通過乙醇酸聚合制備的聚酯，是首批用于生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的可生物降解的聚合物之一。PGA僅有一種高度結(jié)晶形式，具有極好的機(jī)械性能（優(yōu)于PLA），由PGA制造的可生物降解的縫合線Dexon?自1970年起被廣泛使用。但PGA降解速度過快且不溶于許多常見溶劑，降解產(chǎn)生的酸性副產(chǎn)物會(huì)導(dǎo)致周圍組織發(fā)炎，因此，該聚合物并未單獨(dú)用于藥物遞送[11]。

1.2.2.3聚乳酸-乙醇酸共聚物 PLGA也稱乙交酯-丙交酯共聚物，由乳酸和乙醇酸按照一定比例共聚而成，兼有2種聚酯材料的優(yōu)勢(shì)，不僅具有良好的生物相容性和生物可降解性，顯著優(yōu)點(diǎn)是可以通過改變聚合物的相對(duì)分子質(zhì)量和丙交酯與乙交酯的比例，調(diào)節(jié)聚合物的物理性能，從而實(shí)現(xiàn)預(yù)期要求[12]。PLA與PGA常見比例為50 : 50、75 : 25、85 : 15，疏水性及降解時(shí)間隨PLA的比例增加而增加，PLA與PGA比例為50 : 50時(shí)降解速度最快，約為1 ～ 2個(gè)月。另外，PLGA的Tg值約為40 ～ 60℃，具有較好的熱力學(xué)性能，可加工成各種形狀和尺寸，可溶于較多常見溶劑，非常適合植入物的制備[2]，是生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中研究最多的可降解聚合物，目前已有多個(gè)基于PLGA的植入劑經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。Zoladex?是由英國(guó)阿斯利康公司研發(fā)的一種白色或乳白色柱形植入劑，適用于晚期前列腺癌和乳腺癌的姑息治療。該產(chǎn)品的活性藥物成分為醋酸戈舍瑞林，規(guī)格分別為3.6和10.8 mg。藥物分散于PLGA緩釋骨架材料中，經(jīng)注射器皮下給藥，釋藥周期分別為28 d和3個(gè)月。Ozurdex?是一種玻璃體內(nèi)PLGA植入劑，含有0.7 mg地塞米松，于2009年獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市用于治療黃斑水腫，其中美國(guó)的Oculex Pharmaceuticals公司于2004年獲FDA專利批準(zhǔn)，開發(fā)了一種地塞米松生物降解型植入給藥裝置，可在48 h內(nèi)維持0.05 mg · L-1的藥物質(zhì)量濃度，3周內(nèi)維持在 0.03 mg · L-1[13]。

1.2.2.4 聚己內(nèi)酯 PCL是一種低熔點(diǎn)（55 ～ 60℃）的半結(jié)晶聚合物，與其他聚合物相比降解時(shí)間較長(zhǎng)（可達(dá)數(shù)年），可與多種其他聚合物（常見為PEG）共混改變降解速率[14]。PCL由于成本低、高度多樣化及良好的生物相容性，已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于醫(yī)療，廣泛地用于組織工程支架、再生骨骼、縫合線和傷口敷料材料等，并且為皮下植入劑的重要候選材料之一[15]。Sinuva?是一種可自我擴(kuò)張的藥物洗脫鼻竇植入劑，由聚（L-丙交酯-乙交酯）和聚（L-丙交酯-ε-己內(nèi)酯）組成，可逐步釋放藥物糠酸莫米松超過90 d。

除有機(jī)可生物降解聚合物外，另有一類無(wú)機(jī)生物陶瓷材料遞送系統(tǒng)，具有良好的機(jī)械特征和生物相容性，廣泛應(yīng)用于骨感染、眼內(nèi)植入物、納米多孔涂層等，常用材料包括羥基磷灰石、磷酸三鈣（TCP）、鋁鈣磷氧化物等。這類磷酸鈣類陶瓷材料植入體內(nèi)后經(jīng)過一段時(shí)間發(fā)生降解，可部分或全部吸收，其中降解顯著的為β-TCP陶瓷，降解產(chǎn)生的Ca、P可進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，為新生骨形成提供基本要素[16]。

2 注射型在體植入劑

注射型在體植入劑是指以液體形式注射于人體，在生理?xiàng)l件下轉(zhuǎn)變?yōu)楣腆w或半固體藥物貯庫(kù)的植入劑形式[17]。與傳統(tǒng)的預(yù)成型植入劑相比，該劑型具有生產(chǎn)相對(duì)簡(jiǎn)便、對(duì)機(jī)體損傷小、患者依從性好等優(yōu)點(diǎn)，可用于全身性及局部藥物遞送、組織工程、三維細(xì)胞培養(yǎng)、整形外科等。但往往需要使用有機(jī)溶劑，如N-甲基吡咯烷酮（NMP）、環(huán)己烷、丙酮等，可選擇的范圍較小；另外，控制其在體內(nèi)的成形對(duì)控制釋藥速率十分重要。根據(jù)體內(nèi)成形的機(jī)制，可大致分為在體交聯(lián)體系、在體固化有機(jī)凝膠、在體相分離體系等類型[18]。

針對(duì)這一情況，有如下建議：(1)直接補(bǔ)貼創(chuàng)業(yè)企業(yè)和團(tuán)隊(duì)。調(diào)整租金補(bǔ)貼的對(duì)象，從對(duì)孵化器運(yùn)營(yíng)方的補(bǔ)貼，改為直接補(bǔ)貼給符合條件的企業(yè)，尤其加大對(duì)處于開創(chuàng)初期的企業(yè)和團(tuán)隊(duì)的補(bǔ)貼力度，條件允許的話，讓個(gè)別團(tuán)隊(duì)可以拎包加盟。(2)以獎(jiǎng)代補(bǔ)。在開發(fā)區(qū)建設(shè)前期，為吸引資本投資孵化器建設(shè)，對(duì)孵化器適當(dāng)扶持是應(yīng)該的，但現(xiàn)在孵化器建設(shè)發(fā)展到這一階段，不能夠一成不變地繼續(xù)實(shí)行利益均沾的普惠型的補(bǔ)貼政策，要防止“二房東”的現(xiàn)象，防止孵化器企業(yè)間出現(xiàn)基于補(bǔ)貼不一的情況下的惡性競(jìng)爭(zhēng)，可以考慮逐步撤銷原來(lái)孵化器租金補(bǔ)貼的政策，以獎(jiǎng)代補(bǔ)，對(duì)管理規(guī)范、發(fā)展趨勢(shì)好的孵化器實(shí)行獎(jiǎng)勵(lì)性補(bǔ)助。

2.1 在體交聯(lián)體系

在體交聯(lián)體系是把聚合物在體內(nèi)相互交聯(lián)而形成固態(tài)體系或凝膠[17]。根據(jù)交聯(lián)的原理，主要可分為光致交聯(lián)、與交聯(lián)劑發(fā)生的化學(xué)交聯(lián)及特定單體的物理交聯(lián)。該體系對(duì)體內(nèi)反應(yīng)條件要求嚴(yán)格，且化學(xué)交聯(lián)反應(yīng)發(fā)生時(shí)通常會(huì)釋放出一定的熱量，對(duì)機(jī)體組織造成損傷，物理交聯(lián)體系則對(duì)聚合物自身的構(gòu)象具有較高的要求[17]。Ono等[19]通過紫外線照射制備了同時(shí)引入疊氮化物和乳糖的光致交聯(lián)殼聚糖（Az-CH-LA）凝膠作為軟組織的生物黏合劑，在體內(nèi)可維持1個(gè)月；凝膠內(nèi)含紫杉醇并可在21 d內(nèi)保持生物活性，但是由于凝膠的生物降解作用，在最初的24 h內(nèi)發(fā)生了突釋，之后則緩慢釋放。

2.2 在體固化有機(jī)凝膠

有機(jī)凝膠由不溶于水的兩性脂質(zhì)分子組成，可在水中膨脹形成各種液晶相，其性質(zhì)由脂質(zhì)的結(jié)構(gòu)特性、溫度、藥物性質(zhì)及體系含水量決定[17]。有機(jī)凝膠制備工藝相對(duì)復(fù)雜且影響因素較多，限制了該體系的深入研究。最早使用的在體固化有機(jī)凝膠材料是可生物降解型脂肪酸甘油酯如單油酸甘油酯、單亞油酸甘油酯、單棕櫚酸甘油酯，室溫下為蠟質(zhì)，但組分復(fù)雜不易控制且穩(wěn)定性較低，目前研究較多的是L-丙氨酸衍生物體系。Plourde等[20]將N-硬脂酰基-L-丙氨酸（甲）乙酯溶于紅花油/NMP混合溶劑中得到含醋酸亮丙瑞林的W/O型乳劑，注入體內(nèi)后，NMP向外部含水環(huán)境擴(kuò)散從而固化形成凝膠。大鼠體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，醋酸亮丙瑞林可緩釋14 ～25 d，并可使血漿睪酮水平在50 d內(nèi)維持較低水平。

2.3 在體相分離體系

2.3.1 pH誘導(dǎo)的凝膠系統(tǒng) 該體系所用聚合物分子中含有大量可解離基團(tuán)，當(dāng)以液態(tài)注入給藥部位后，由于pH環(huán)境的改變，電荷間相互排斥導(dǎo)致分子鏈的伸展與相互纏結(jié)，從而發(fā)生溶膠-凝膠的相轉(zhuǎn)變[21]。殼聚糖、卡波姆（Carbopol?）、丙烯酸聚合物等是最常用的材料。Srividya等[22]使用Carbopol?940作為膠凝劑，Methocel E50LV為增黏劑，成功制備了氧氟沙星原位凝膠眼部給藥系統(tǒng)。該制劑在配制環(huán)境（pH = 6）下為液體，注射入眼后pH升至7.4則發(fā)生快速凝膠化轉(zhuǎn)變，形成的凝膠可在8 h內(nèi)持續(xù)釋放藥物。

2.3.2 熱塑膠漿體系 熱塑膠漿體系應(yīng)用時(shí)，將聚合物以熔化物形式注入體內(nèi)，冷卻至體溫時(shí)可形成半固體貯庫(kù)，聚合物凝固后的結(jié)晶度影響藥物的釋放。特別適用于難溶性藥物，避免了使用有機(jī)溶劑，但使用前需加熱軟化，造成使用不便，且較高的軟化溫度會(huì)對(duì)注射部位造成損傷[23]。所用材料通常熔點(diǎn)較低（25 ～ 65℃），固有黏度控制在 0.005 ～ 0.08 L · g-1，其中低分子量聚原酸酯（POE）的軟化溫度（35 ～45℃）相對(duì)較低，尤其適用于熱塑膠漿體系。Schwach-Abdellaoui等[24]將甲氧氯普胺（MTC）溶于POE膠漿中，用于治療胃腸道疾病。但由于MTC具有高度水溶性和酸性，從基質(zhì)中釋放過快，因此向POE中加入少量Mg(OH)2降低釋藥速率。體內(nèi)實(shí)驗(yàn)將POE/MTC膠漿通過皮下注入狗的頸部后，可持續(xù)釋藥30 h以上。

2.3.3 溶劑移除沉淀體系 該體系利用相分離原理，將水不溶性聚合物溶于與水互溶的有機(jī)溶劑后注入體內(nèi)，有機(jī)溶劑向周圍的體液環(huán)境擴(kuò)散，同時(shí)周圍的水分子擴(kuò)散進(jìn)入聚合物，使其固化從而在注射部位沉淀形成藥物貯庫(kù)[17]。藥物主要通過擴(kuò)散釋放，接觸含水介質(zhì)后，聚合物溶液的表面首先固化，阻礙擴(kuò)散，但內(nèi)部結(jié)構(gòu)仍較為疏松；且固化過程需要一定時(shí)間，因此該體系的主要不足是突釋較大，另外有機(jī)溶劑具有一定的毒性[25]。大量研究通過調(diào)節(jié)聚合物性質(zhì)，改進(jìn)制備工藝如制備在體微球、在體微粒，加入添加劑等方式以期得到較為理想的藥物貯庫(kù)。目前該體系已有產(chǎn)品經(jīng)美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市，Eligard?系列為醋酸亮丙瑞林皮下注射用混懸劑，可緩釋1、3、4、6個(gè)月不等，用于姑息治療晚期前列腺癌[17]；Atridox?是一種鹽酸多西環(huán)素凝膠，將其直接注入牙周袋內(nèi)緩慢釋放藥物，用于治療牙周炎[26]。

2.3.4 熱致溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變體系 將聚合物和藥物溶于適宜溶劑中，熱致溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變體系在低溫或室溫條件下為溶膠態(tài)，且黏度較低，因此可通過無(wú)創(chuàng)傷或微創(chuàng)方式注入作用部位；進(jìn)入體內(nèi)后溫度上升，聚合物的溶解性發(fā)生突變而形成凝膠。發(fā)生溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變的溫度通常稱為低臨界溶解溫度（LCST）。常用的材料為聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物、聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物、纖維素類衍生物等。這些聚合物均包含一定比例的親水嵌段，低溫時(shí)可形成足量的氫鍵使聚合物保持溶解狀態(tài)；隨著溫度的升高，氫鍵數(shù)目減少至某一臨界點(diǎn)，導(dǎo)致體系發(fā)生相分離而形成凝膠[21]。不足之處在于該體系往往因過于親水而造成親水性藥物突釋現(xiàn)象嚴(yán)重。新型溫敏水凝膠ReGel?（PLGA-PEG-PLGA）負(fù)載紫杉醇后的產(chǎn)品OncoGelTM與市售產(chǎn)品Taxol?相比，可有效降低給藥劑量（6 g · L-1紫杉醇），對(duì)人類乳腺癌的療效更高且降低了紫杉醇的全身毒副作用，藥效可持續(xù)6周左右，用于治療食道癌、腦癌和乳腺癌[27]。

3 機(jī)械泵、智能型可植入系統(tǒng)的發(fā)展

3.1 植入泵

植入泵是具有微型泵的植入劑，通過將泵或者導(dǎo)管植入到作用部位，依靠自身或外部環(huán)境的推動(dòng)力緩慢注入藥物。與非降解型/降解型植入系統(tǒng)相比，釋藥速率更穩(wěn)定（一般可達(dá)零級(jí)釋放），并可以根據(jù)臨床需求更準(zhǔn)確地調(diào)節(jié)給藥速率；動(dòng)力源可長(zhǎng)期使用并可通過皮下注射等方式向泵中補(bǔ)充藥液，避免了多次注射；但普遍成本較高，部分裝置外掛，影響患者依從性[21]。根據(jù)釋放的動(dòng)力不同，可分為：輸注泵、蠕動(dòng)泵、滲透泵等。

3.1.1 輸注泵 輸注泵以氟碳化合物作為推動(dòng)力，廣泛用于胰島素給藥的糖尿病治療，亦被用于抗凝治療和抗腫瘤治療。最早應(yīng)用此原理的產(chǎn)品為美國(guó)Metal Bellows公司的Infusaid?植入泵，裝置內(nèi)含氟碳推動(dòng)劑與藥物貯庫(kù)2個(gè)腔室，由纏繞著金屬波紋管的圓盤鈦相隔；推進(jìn)劑在固定溫度下產(chǎn)生恒定的蒸汽壓力，推動(dòng)藥物通過限流器恒速釋放[4]。

3.1.2 蠕動(dòng)泵 由Medtronic公司開發(fā)的Synchromed?是一個(gè)完全植入式蠕動(dòng)泵，由可旋轉(zhuǎn)的螺線型電導(dǎo)組成，通過施加的外部電場(chǎng)及微電子系統(tǒng)控制藥物釋放，改變電場(chǎng)強(qiáng)度可調(diào)節(jié)釋藥速率，用于鞘內(nèi)遞送阿片類鎮(zhèn)痛藥、治療嚴(yán)重痙攣的巴氯芬及其他藥物[28]。

3.1.3 滲透泵 植入型滲透泵與口服滲透泵片類似，其釋藥推動(dòng)力為滲透壓。注入皮下后，泵外周體液中的水分子透過半透膜進(jìn)入促滲室，溶解促滲劑（通常為氯化鈉）形成飽和溶液，推動(dòng)隔膜另側(cè)貯庫(kù)室的藥液從導(dǎo)藥小孔推出。該體系可實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放，但載藥量受限。Duros?系統(tǒng)為應(yīng)用此原理的典型產(chǎn)品，用于釋放醋酸亮丙瑞林治療前列腺癌（Viadur?），目前還在開發(fā)遞送其他藥物如艾塞那肽（降糖藥）、干擾素（Omega Duros?）、舒芬太尼（Chronogesic?）及其他鎮(zhèn)痛藥[29]。

3.2 基于微機(jī)電技術(shù)的可植入系統(tǒng)

隨著精密機(jī)械制造技術(shù)與微機(jī)電技術(shù)（MEMS）的不斷發(fā)展，可植入機(jī)械泵、電子泵已成為現(xiàn)代醫(yī)療體系的重要組分，用于連續(xù)實(shí)時(shí)監(jiān)控人體的溫度、阻抗、心電圖和呼吸頻率等生理參數(shù)。植入傳感器大致分為壓力傳感器、溫度傳感器、神經(jīng)信號(hào)傳感器、化學(xué)傳感器及生物可吸收電池，所用材料包括金屬、半導(dǎo)體、絕緣體、人工合成聚合物等[30]。Son等[31]設(shè)計(jì)了一種多功能可吸收電子植入支架，血流與溫度傳感器對(duì)作用部位進(jìn)行監(jiān)測(cè)，同時(shí)載有免疫抑制劑（例如雷帕霉素）納米顆粒，有助于催化活性氧物質(zhì)的清除和再狹窄的治療。

基于MEMS的植入式微芯片設(shè)備可在其硅芯片上同時(shí)負(fù)載多個(gè)極微型藥物貯庫(kù)，貯庫(kù)表面被金箔或其他薄膜覆蓋，植入體內(nèi)后，施加電壓使其金箔發(fā)生電化學(xué)溶解從而釋放藥物。該給藥系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)為可長(zhǎng)期穩(wěn)定地儲(chǔ)存藥物并實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的給藥方案如脈沖給藥、個(gè)體化給藥、根據(jù)需要輸送多種藥物等[32]。

3.3 應(yīng)答式給藥系統(tǒng)

實(shí)現(xiàn)藥物的脈沖式釋放通常有2種解決方案：第一種是預(yù)先對(duì)載藥裝置進(jìn)行設(shè)計(jì)如多層骨架系統(tǒng)，使其在預(yù)定時(shí)間或以預(yù)定順序釋藥；第二種則通過響應(yīng)局部環(huán)境因素（如磁場(chǎng)、電場(chǎng)、聲壓、光和熱）的變化或反饋體內(nèi)信息來(lái)控制與調(diào)節(jié)藥物的釋放，稱為應(yīng)答式給藥系統(tǒng)，也稱為智能型給藥系統(tǒng)。根據(jù)調(diào)節(jié)機(jī)制不同，分為開環(huán)式給藥系統(tǒng)與閉環(huán)式給藥系統(tǒng)。前者通過外部環(huán)境變化刺激藥物釋放，常耦合生物傳感器；后者為自我調(diào)節(jié)機(jī)制，通過反饋體內(nèi)環(huán)境變化如特定分子的濃度釋藥，最常見為葡萄糖敏感型給藥系統(tǒng)，當(dāng)檢測(cè)到體內(nèi)血糖濃度升高時(shí)系統(tǒng)可自動(dòng)釋放胰島素[33]。但是在臨床可用之前，需要研究生物相容性問題及從外部控制遞送系統(tǒng)觸發(fā)藥物釋放的便利方法。

4 應(yīng)用

4.1 生殖健康

用于生殖健康的植入劑通過埋植在皮下、陰道內(nèi)、子宮內(nèi)長(zhǎng)期釋藥，主要用于避孕，是目前公認(rèn)的最有效的避孕方法之一。表1介紹了幾種常見的用于女性健康的植入劑。

4.2 腫瘤治療

口服化療藥物是治療腫瘤最常用的給藥途徑，但藥物劑量大，常導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性副作用，例如中性粒細(xì)胞減少癥和心肌病[37]。通過將藥物遞送裝置直接植入到作用部位可大大減少藥物劑量，從而降低對(duì)其他健康組織造成的損害。目前研究較多，部分產(chǎn)品實(shí)例見表2。

表1 用于女性健康的可植入給藥裝置示例Table 1 Examples of implantable drug delivery devices for women's health

表2 用于腫瘤治療的可植入給藥裝置示例Table 2 Examples of implantable drug delivery devices for cancer treatment

4.3 眼部疾病

由于眼部獨(dú)特的解剖學(xué)結(jié)構(gòu)造成的生理障礙以及淚液的稀釋作用，難以將藥物遞送至眼部后段并在治療期間保持有效濃度；并且由于眼部環(huán)境較為敏感，給藥設(shè)備常造成患者不適，因此如何實(shí)現(xiàn)眼部特別是眼后部有效給藥是目前亟待解決的一個(gè)難題。植入型給藥裝置可直接植入到作用部位，提高藥物濃度；并且因長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)釋藥，減少給藥次數(shù)從而提高患者的依從性。但常伴隨藥物突釋、劑量?jī)A瀉、生物利用度低等現(xiàn)象[41]。表3列出了一些目前已開發(fā)的眼部植入劑，包括早期植入眼瞼的周效的毛果蕓香堿到目前應(yīng)用的可生物降解的地塞米松玻璃體內(nèi)植入棒和更昔洛韋眼后植入微粒等。

4.4 心血管疾病

不可降解型植入給藥裝置的重要應(yīng)用之一為藥物洗脫支架（DES），是目前治療心血管疾病特別是冠狀動(dòng)脈疾病的常規(guī)治療方法，可將患者的冠狀動(dòng)脈再狹窄減少60% ～ 75%[43]。通常由金屬支架、抑制內(nèi)膜生長(zhǎng)的藥物和控制藥物釋放的聚合物組成，支架表面覆有藥物涂層，主要通過擴(kuò)散作用釋放藥物。表4列出了自2003年以來(lái)美國(guó)FDA批準(zhǔn)的幾種DES體系。

盡管DES徹底改變了冠狀動(dòng)脈疾病的治療方法，但在極少數(shù)患者中仍然存在后期不良反應(yīng)。藥物洗脫生物可吸收血管支架（DEBVS）與其相比具有一系列優(yōu)勢(shì)，在需要用作支架時(shí)執(zhí)行DES的所有功能，在不再需要時(shí)可被人體自然吸收和代謝。因此，避免了永久性植入劑帶來(lái)的慢性炎癥并加速愈合，減少長(zhǎng)期雙重抗血小板治療的需要，并且可以使冠狀動(dòng)脈恢復(fù)至自然的健康狀態(tài)，從而消除或大大減少了晚期支架血栓的形成[4]。Abbott Vascular公司開發(fā)的Absorb?由可生物降解材料PLA制備而成，在體內(nèi)隨著時(shí)間推移而溶解。自2012年起在歐洲以及亞太地區(qū)和拉丁美洲的部分地區(qū)銷售，自2013年1月以來(lái)處于美國(guó)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)階段。

4.5 其他

IDDS在多個(gè)領(lǐng)域具有較大的應(yīng)用潛力，尤其適用于慢性疾病的治療。慢性疼痛治療難度大，且伴隨著過量服用藥物導(dǎo)致成癮或死亡的高風(fēng)險(xiǎn)[45]。植入劑還可用于治療傳染病，特別是結(jié)核病，結(jié)核病的治療時(shí)間長(zhǎng)，副作用大，患者對(duì)治療方案的依從性較差，常導(dǎo)致治療失敗和產(chǎn)生耐藥性[46]。另外有調(diào)查研究顯示，約50%的精神分裂癥患者不遵守治療方案，易導(dǎo)致復(fù)發(fā)、住院和其他不良后果[47]。在這種情況下，植入型給藥裝置將是確?；颊唔槕?yīng)性從而完成治療的理想選擇。表5總結(jié)了用于治療慢性疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一些可植入藥物遞送裝置。

表3 用于眼部疾病的可植入給藥裝置示例Table 3 Examples of implantable drug delivery devices for ocular diseases

表4 自2003年美國(guó)FDA批準(zhǔn)的幾種不可降解型藥物洗脫支架示例Table 4 Several non-degradable DES approved by the FDA since 2003

表5 用于治療慢性疼痛和中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的植入劑示例Table 5 Examples of implantable drug delivery devices for pain management and central nervous system disorders

5 結(jié)語(yǔ)與展望

盡管IDDS與傳統(tǒng)的給藥方式如口服、靜脈注射等相比有一系列優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些問題。首先，植入體內(nèi)的給藥方式本身會(huì)對(duì)患者造成一些身體不適和生物相容性差等問題，因此需不斷改進(jìn)植入設(shè)備使其變得更加小巧溫和，降低對(duì)人體的傷害，提高患者的依從性。其次，植入劑需要在較長(zhǎng)的一段時(shí)間內(nèi)，實(shí)現(xiàn)在特定位置以特定速度緩慢釋放藥物，這通常需要十分復(fù)雜精密的系統(tǒng)設(shè)計(jì)，增加了研究難度及開發(fā)成本，因此如何以最低的成本獲得最有效的給藥系統(tǒng)是植入劑發(fā)展道路上的另一大難題。然而，隨著微電子技術(shù)、微/納米制造技術(shù)、3D打印技術(shù)等前沿領(lǐng)域不斷發(fā)展成熟，未來(lái)智能型、多功能、醫(yī)療器械與藥物一體化植入給藥系統(tǒng)將會(huì)得到發(fā)展，改變傳統(tǒng)的劑型概念，為改善人們的臨床需求作出巨大貢獻(xiàn)。