阿帕替尼挽救性治療肺原發(fā)性印戒細(xì)胞癌1例報(bào)告

程蒙蒙，榮 輝，佘明金*

（武警安徽省總隊(duì)醫(yī)院腫瘤科，安徽 合肥 230041）

1 病例介紹

患者女，68歲，因“間斷咳嗽3月”于2015年6月21日就診某醫(yī)院，行胸部CT示：右肺占位，雙肺小結(jié)節(jié)、縱隔淋巴結(jié)腫大，均考慮轉(zhuǎn)移。頭顱MRI示：顱內(nèi)占位，考慮轉(zhuǎn)移。2015年7月2日行右肺占位穿刺活檢病理示印戒細(xì)胞癌（見(jiàn)圖1），免疫組化（IHC15-506）示：腫瘤細(xì)胞TTF1+，NapsinA+，CK7+，CK20-，CDX-2-。2015年7月8日某醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所EGFR檢測(cè)示：EGFR野生型。診斷為：“右肺原發(fā)性印戒細(xì)胞癌Ⅳ期，縱隔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，雙肺轉(zhuǎn)移，腦轉(zhuǎn)移，EGFR野生型”。2015年7月22日外院予EP方案化療一程（依托泊苷1g dL-3+順鉑40 mg dL-3）。后續(xù)口服中藥治療。2016年3月15日合肥市某醫(yī)院胸部及腦部CT依據(jù)resist1.1評(píng)價(jià)為PD,2016年3月18日～2016年4月28日我科予肺部及腦部轉(zhuǎn)移灶放療，放療至4000cGy/20f縮野，肺部病灶追加至6000 cGy/30f，腦部病灶放療至5400 cGy/27f。放療后3周復(fù)查胸部CT及頭顱MRI提示病情穩(wěn)定。2016年5月24日～2016年7月4日予“重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液”聯(lián)合“培美曲塞+順鉑”化療2周期，2016年7月5日EML4-ALK基因檢測(cè)陰性。2016年9月2日復(fù)查胸部+頭顱CT示病情PD。2016年9月20日開(kāi)始盲服“?？颂婺?25mg tid”。2016年12月27日復(fù)查胸部CT示肺部病灶PR。2016年12月29日上腹部MRI平掃+增強(qiáng)：肝左葉及右側(cè)腎上腺轉(zhuǎn)移。2017年1月4日行TACE術(shù)，并繼續(xù)口服埃克替尼。2017年2月22日胸部CT提示PD（見(jiàn)圖2），2017年2月27日因“咳嗽、胸悶、氣喘1月，呼吸困難1周”入院，查體示：患者精神差，端坐位，雙肺聽(tīng)診大量干濕性啰音，心電監(jiān)護(hù)示：血氧飽和度63%，PS評(píng)分：4分。予抗感染、化痰、平喘等處理，并停?？颂婺?，癥狀緩解不明顯。于2017年3月5日停用抗生素等靜脈用藥。2017年3月7日開(kāi)始口服“阿帕替尼500 mg qd”，3天后患者癥狀開(kāi)始緩解，無(wú)明顯胸悶氣喘、生命體征平穩(wěn)，可下床活動(dòng)。服藥第9天出現(xiàn)高血壓，最高達(dá)170/106 mmHg，持續(xù)3天，給予“左旋氨氯地平片2.5 mg qd”血壓恢復(fù)正常?；颊哂?017年6月5日因肺部感染死亡。阿帕替尼延長(zhǎng)患者總生存期（OS）87天。

（圖1 HE10×10 粘膜結(jié)構(gòu)消失，代之以大片異型上皮樣細(xì)胞彌漫浸潤(rùn)，大部分細(xì)胞胞漿較豐富，核被推擠至邊緣，形成印戒樣）

（圖2 口服阿帕替尼前胸部CT）

2 討 論

2.1 肺印戒細(xì)胞癌發(fā)病情況及治療

印戒細(xì)胞癌（signet-ring cell carcinoma，SRCC）常發(fā)生于胃腸道及乳腺、生殖系統(tǒng)等部位，而肺原發(fā)性SRCC十分罕見(jiàn)，目前病因尚不清楚，臨床癥狀及影像學(xué)缺乏特異性，病理學(xué)上以肺腺癌中含有50%以上的印戒細(xì)胞作為診斷金標(biāo)準(zhǔn)[1]，常通過(guò)免疫組化鑒別來(lái)源。其對(duì)放、化療均不敏感，有報(bào)道[2]提示肺原發(fā)性SRCC對(duì)“卡鉑”聯(lián)合“培美曲塞”化療PFS可達(dá)10個(gè)月，另外，相關(guān)共識(shí)[3]推薦在含鉑雙藥化療方案基礎(chǔ)上加用“重組人血管內(nèi)皮抑制素”用于晚期NSCLC的一線治療，在給予2周期聯(lián)合“培美曲塞”及“順鉑”化療后，該患者病情緩解，PFS為2個(gè)月。

2.2 靶向治療在肺癌的應(yīng)用

靶向治療在肺癌的治療中扮演著重要角色，部分作為晚期非小細(xì)胞肺癌的三線治療可改善患者生活質(zhì)量、提高帶瘤生存期，結(jié)合文獻(xiàn)[4]報(bào)道肺SRCC患者可伴ALK基因陽(yáng)性，使用克唑替尼能獲益，對(duì)患者進(jìn)行ALK基因檢測(cè)，但結(jié)果為陰性。周彩存等[5]指出并非所有EGFR野生型的NSCLC使用TKI治療均無(wú)效，因上皮表型EGFR與EGFR基因突變的患者EGFR TKI治療臨床有效率相近，而EGFR野生型中約18.18%為上皮表型。鑒于以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，給予患者?？颂婺嶂委?，患者PFS達(dá)3個(gè)月。

2.3 阿帕替尼的臨床應(yīng)用

阿帕替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑，可高效選擇靶向血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體2（VEGFR-2），從而抑制VEGF介導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞遷移和增殖，降低腫瘤微血管密度[6]。Ⅲ期臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)了阿帕替尼的療效及安全性[7]，目前已被推薦用于晚期胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌三線及三線以上的治療指南中。在多線治療失敗且驅(qū)動(dòng)基因陰性的非小細(xì)胞肺癌中也積極展開(kāi)臨床研究。有作者提出阿帕替尼可作為化療或靶向失敗的晚期NSCLC的選擇[8]，并有作者對(duì)二線、三線失敗的34例NSCLC患者行阿帕替尼治療，發(fā)現(xiàn)DCR達(dá)61.9%，mPFS和mOS分別達(dá)4.2月和6.0月[9]。一項(xiàng)阿帕替尼在晚期非鱗狀NSCLC中作為中國(guó)現(xiàn)實(shí)世界實(shí)踐中的補(bǔ)救治療的有效性和安全性研究[10]，發(fā)現(xiàn)ORR為26%，DCR為93%,中位PFS和OS分別為3和7.4個(gè)月, 同時(shí)有研究發(fā)現(xiàn)阿帕替尼在先前化療或EGFR-TKI失敗的晚期NSCLC患者中具有良好的抗腫瘤活性和可控毒性[11],進(jìn)一步提出阿帕替尼可作為晚期非小細(xì)胞肺癌的挽救性治療。該患者在使用阿帕替尼后癥狀緩解較快，生活質(zhì)量改善明顯，并有生存獲益，延長(zhǎng)OS長(zhǎng)達(dá)87天。

3 小 結(jié)

綜上所述，肺SRCC侵襲性高，轉(zhuǎn)移早，預(yù)后差，對(duì)于EGFR狀態(tài)未知、而EGFR-TKI有效后出現(xiàn)耐藥的晚期患者，或不適合化療的晚期患者，阿帕替尼憑借其療效及安全性優(yōu)勢(shì)不失為一種挽救性措施。