益腎化濕顆粒輔助治療早期糖尿病腎病的療效及安全性分析

涂元寶 李傳平 高磊

摘要 目的：探討益腎化濕顆粒輔助治療早期糖尿病腎病的療效，評(píng)估用藥安全性。方法：選取2015年1月至2018年11月安徽省六安市中醫(yī)院收治的首診早期糖尿病腎病患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例。對(duì)照組患者接受臨床早期糖尿病腎病常規(guī)西醫(yī)治療，觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入益腎化濕顆粒治療，持續(xù)治療4周后評(píng)估療效。比較2組患者的治療效果、中醫(yī)證候積分值、血清內(nèi)皮功能指標(biāo)[一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]及氧化應(yīng)激指標(biāo)[8-羥基脫氧鳥苷（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）]水平的差異，以及服藥期間藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組患者的治療有效率高于對(duì)照組患者（P<0.05），神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸軟、自汗盜汗、口唇紫黯、舌胖齒痕等中醫(yī)證候積分值低于對(duì)照組患者（P<0.05），血清NO水平高于對(duì)照組患者，ET-1水平低于對(duì)照組患者，血清8-OHDG、MDA水平低于對(duì)照組患者，GSH-Px、SOD水平高于對(duì)照組患者（P<0.05）。用藥期間，2組患者的瘙癢皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：益腎化濕顆粒輔助治療可提升早期糖尿病腎病患者的療效，且具有良好的用藥安全性。

關(guān)鍵詞 早期糖尿病腎病;益腎化濕顆粒;腎小球?yàn)V過率;中醫(yī)證候積分;一氧化氮;內(nèi)皮素-1;氧化應(yīng)激;不良反應(yīng)

Abstract Objective：To explore the efficacy of Yishen Huashi Granule in the adjuvant treatment of early diabetic nephropathy，and to evaluate the safety of medication.Methods：From January 2015 to November 2018，a total of 80 patients with early diabetic nephropathy who were first diagnosed and treated in Traditional Chinese Hospital of Luan Nephropathy，were divided into a control group and an observation group by random number table.Patients in the control group underwent routine Western medicine treatment，while those in the observation group were treated with Yishen Huashi Granule on the basis of the control group.The curative effects were evaluated after 4 weeks of continuous treatment.The therapeutic effects，TCM syndrome scores，serum endothelial function indexes[（NO，ET-1）] and oxidative stress indexes[（8-OHDG，MDA，GSH-Px，SOD）] were compared between the 2 groups，and the occurrence of adverse drug reactions during medication were also compared.Results：The total effective rate of treatment in the observation group was higher than that in control group; The scores of TCM syndromes such as fatigue，dry mouth and throat，soreness and weakness of waist and knee，spontaneous and night sweating，purple lips，fat tongue and teeth marks were lower than those in the control group; Serum level of NO was higher than that in control group and ET-1 level was lower than that in control group; Serum levels of 8-OHDG and MDA were lower than those in control group，and GSH-Px and SOD levels were higher than those in control group（P<0.05）.During medication，there were no significant difference in the incidence of pruritus，rash，dizziness，headache，nausea and vomiting between 2 groups（P>0.05）.Conclusion：The adjuvant treatment of Yishen Huashi Granule can improve the curative effects of patients with early diabetic nephropathy，and has good medication safety.

Keywords Early diabetic nephropathy; Yishen Huashi Granule; Glomerular filtration rate; TCM score; Nitric oxide; Endothelin-1; Oxidative stress; Side effects

糖尿病腎病是糖尿病患者最主要、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，近年隨生命質(zhì)量上升、糖尿病患病率增加等因素，糖尿病腎病的發(fā)生率也大幅上升，成為終末期腎病的第二位病因[1-2]。糖尿病腎病患者的腎臟損害逐步進(jìn)展，早期糖尿病腎病又稱持續(xù)微量白蛋白尿期，此期患者的腎小球?yàn)V過率逐步下降至正常水平、腎臟結(jié)構(gòu)出現(xiàn)明顯損害，若不及時(shí)干預(yù)病情將呈進(jìn)行性進(jìn)展[3-4]。中醫(yī)治療糖尿病的歷史悠久，對(duì)糖尿病腎病的研究也較為深入，中藥制劑具有多靶點(diǎn)、多層次治療疾病的特點(diǎn)，故目前中藥輔助治療成為早期糖尿病腎病治療的新思路。益腎化濕顆粒具有升陽補(bǔ)脾、益腎化濕、利水消腫等作用[5]，既往多用于慢性腎小球腎炎的治療，本研究將其作為早期糖尿病腎病的輔助用藥，探討其應(yīng)用效果及安全性等問題，旨在為該病的治療尋找高效安全的方案、優(yōu)化患者治療結(jié)局。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月至2018年11月安徽省六安市中醫(yī)院首診并開展治療的早期糖尿病腎病患者80例作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)表法隨機(jī)分為對(duì)照組和觀察組，每組40例，組間性別、年齡、糖尿病病程、腎小球?yàn)V過率（GFR）、尿微量白蛋白（UAE）、平均動(dòng)脈壓（MAP）的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。見表1。所有患者均簽署知情同意書。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)腎病分會(huì)制定的《糖尿病腎病診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（試行方案）》[6]中對(duì)早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括明確的糖尿病病史;GFR下降至正常;腎臟病理出現(xiàn)腎小球結(jié)節(jié)樣病變和小動(dòng)脈玻璃樣變;UAE 20～200 μg/min;血壓升高。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[7]中對(duì)早期糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括：主癥神疲乏力、口干咽燥;次癥腰膝酸軟、自汗盜汗、口唇紫黯、舌胖齒痕。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) 1）年齡<80周歲;2）規(guī)律接受治療及相關(guān)檢查;3）規(guī)律接受降糖治療≥6個(gè)月。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) 1）合并腎小球腎炎、腎病綜合征、腎積水、腎癌等腎臟疾患;2）益腎化濕顆粒嚴(yán)重過敏反應(yīng);3）合并其他組織臟器活動(dòng)性感染;4）合并心臟、肝臟功能不全。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn) 1）治療過程中突發(fā)其他系統(tǒng)急癥、需中斷治療;2）治療依從性差，無法配合完成所有治療。

1.6 治療方法 對(duì)照組患者控制飲食、適度運(yùn)動(dòng)，規(guī)律服用調(diào)脂、降糖藥物。觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上加入益腎化濕顆粒治療，口服益腎化濕顆粒（廣州康臣藥業(yè)有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20180318），10 g/次，2次/d，持續(xù)治療4周后評(píng)估療效。

1.7 觀察指標(biāo)

1.7.1 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo) 治療前后分別采集入組研究對(duì)象的空腹外周靜脈血標(biāo)本若干，分離并留取上層澄清液、采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定：1）內(nèi)皮功能指標(biāo)：一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）;2）氧化應(yīng)激指標(biāo)：8-羥基脫氧鳥苷（8-OHDG）、丙二醛（MDA）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）、超氧化物歧化酶（SOD）。酶聯(lián)免疫試劑盒購(gòu)自上海西唐生物科技公司。

1.7.2 中醫(yī)證候積分 參照《中醫(yī)內(nèi)科疾病診療常規(guī)》[7]記錄2組患者的證候積分，早期糖尿病腎病患者神疲乏力、口干咽燥評(píng)分值0～6分，分值越高、癥狀越重;腰膝酸軟、自汗盜汗、口唇紫黯、舌胖齒痕評(píng)分值0～3分，分值越高、癥狀越重。用藥期間，記錄2組患者發(fā)生瘙癢皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐、心悸、肝功能損傷等不良反應(yīng)的概率。

1.8 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[8]評(píng)估2組患者的治療效果，顯效：各項(xiàng)癥狀體征均顯著改善，UAE恢復(fù)正常、24 h尿蛋白定量下降>50%;有效：各項(xiàng)癥狀體征較治療前好轉(zhuǎn)，UAE下降>50%，24 h尿蛋白定量下降30%～49%;無效：癥狀體征及腎功能指標(biāo)均無好轉(zhuǎn)。治療有效率=（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料用百分比/率（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料比較采用U檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療效果比較 觀察組患者的治療總有效率高于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.2 2組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較 2組患者治療前神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸軟、自汗盜汗、口唇紫黯、舌胖齒痕等中醫(yī)證候積分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后上述積分值均低于治療前，且觀察組各積分低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.3 2組患者治療前后內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 2組患者治療前血清中NO、ET-1等內(nèi)皮功能指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后2組NO水平高于治療前，ET-1水平低于治療前，且觀察組上述指標(biāo)水平變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.4 2組患者治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 2組患者治療前血清中8-OHDG、MDA、GSH-Px、SOD等氧化應(yīng)激指標(biāo)水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后各組8-OHDG、MDA的水平低于治療前，GSH-Px、SOD的水平高于治療前，且觀察組上述指標(biāo)水平變化幅度更大，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。見表5。

2.5 2組患者藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較 2組患者的瘙癢皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。2組均無1例發(fā)生心悸及肝功能損傷。見表6。

3 討論

中醫(yī)學(xué)根據(jù)糖尿病腎病的臨床癥狀、病因病機(jī)等將其歸于“水腫”“消渴”“虛勞”“腎消”等范疇，古籍中對(duì)此病多有描述，其中《素問·奇病論》曰“有病口甘者，此五氣之溢也，名為脾癉，此肥美之所發(fā)也，肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉(zhuǎn)為消渴”;《靈樞·五變》記載“五臟皆柔弱者，善病消癉”;《圣濟(jì)總錄》述“消渴病久，腎氣受傷，氣化失常，水液聚于體內(nèi)而出現(xiàn)水腫”;《景岳全書》云“下消者，小便黃赤，如膏如脂，其病在腎”[9-11]。諸多學(xué)者認(rèn)為糖尿病腎病發(fā)生的始動(dòng)因素是脾氣虧虛、脾虛喪失運(yùn)化水濕的功能;腎虛推動(dòng)病情進(jìn)展，腎失封藏、精微泄露;氣虛、陰虛、血瘀貫穿整個(gè)病程，是一種本虛標(biāo)實(shí)之癥。糖尿病腎病的中醫(yī)治療，應(yīng)以益氣養(yǎng)陰、清熱利濕、泄?jié)嵬ńj(luò)為主。

益腎化濕顆粒由人參、黃芪、白術(shù)、茯苓、澤瀉、半夏、羌活、柴胡、黃連等多味中藥制成，方中人參大補(bǔ)元?dú)?黃芪利尿消腫;白術(shù)健脾益氣、燥濕利水;茯苓利水滲濕，健脾寧心;澤瀉利水滲濕;半夏燥濕化痰、和胃止嘔;羌活益腎散濕;柴胡疏肝解郁、升陽解表;黃連清熱燥濕。諸藥合用共奏升陽補(bǔ)脾、益腎化濕、利水消腫之功效[12-13]，與糖尿病腎病的治療原則吻合。本研究將益腎化濕顆粒作為輔助用藥用于早期糖尿病腎病患者的治療，治療有效率大幅提升，足見該藥的有效性;同時(shí)患者神疲乏力、口干咽燥、腰膝酸軟、自汗盜汗、口唇紫黯、舌胖齒痕等癥狀積分顯著降低，進(jìn)一步說明益腎化濕顆粒治療可積極減輕早期糖尿病腎病的病情嚴(yán)重程度。

腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷是糖尿病腎病發(fā)生的始動(dòng)因素，隨內(nèi)皮損傷加劇、腎小球?yàn)V過功能下降、大分子蛋白進(jìn)入尿液，臨床主要表現(xiàn)為尿蛋白排泄率（UAE）水平逐漸增高[14-15]。糖尿病腎病患者腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮功能的改變以內(nèi)皮依賴性舒張功能減退為主，NO等舒張血管的物質(zhì)表達(dá)減少，而ET-1等縮血管物質(zhì)表達(dá)相對(duì)增加，導(dǎo)致血管呈收縮狀態(tài)，最終導(dǎo)致血管內(nèi)徑、血流量減少，腎功能下降[16-17]。本研究2組患者治療后血清中NO水平上升而ET-1水平下降，說明患者的血管內(nèi)皮損傷減輕，其中觀察組患者NO水平更高、ET-1水平更低，說明益腎化濕顆粒輔助治療可積極減輕血管內(nèi)皮損傷，這可能是該藥實(shí)現(xiàn)療效提升的重要機(jī)制之一。

糖尿病腎病的氧化應(yīng)激學(xué)說已基本被認(rèn)可，高糖狀態(tài)下氧自由基（ROS）大量生成，通過多元醇途徑、蛋白激酶C途徑、氨基己糖途徑激活氧化應(yīng)激反應(yīng)，進(jìn)一步促進(jìn)ROS生成、加劇氧化應(yīng)激反應(yīng)，形成惡性循環(huán)[18-19]。強(qiáng)烈的氧化應(yīng)激反應(yīng)使腎臟細(xì)胞線粒體DNA受到損傷，引起腎臟炎性反應(yīng)因子大量產(chǎn)生、使細(xì)胞外基質(zhì)蛋白過度沉積及分解減少、腎臟細(xì)胞肥大，最終出現(xiàn)腎實(shí)質(zhì)損傷[20]。8-OHDG、MDA是最多見的氧化指標(biāo)，ROS大量釋放后激發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)并導(dǎo)致其過量產(chǎn)生;GSH-Px、SOD則屬于抗氧化指標(biāo)，可中和ROS并抑制全身氧化應(yīng)激反應(yīng)，本研究觀察組患者治療后8-OHDG、MDA水平大幅下降，GSH-Px、SOD水平顯著上升，說明益腎化濕顆粒治療可減輕早期糖尿病腎病患者的全身氧化應(yīng)激反應(yīng)，這也是其減輕整體病情的可能機(jī)制之一。

本研究中發(fā)現(xiàn)益腎化濕顆粒的使用不會(huì)明顯增加瘙癢皮疹、頭暈頭痛、惡心嘔吐等常見不良反應(yīng)的發(fā)生，且不會(huì)導(dǎo)致心悸、肝功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)的出現(xiàn)，可見益腎化濕顆粒是一種安全高效的治療早期糖尿病腎病的藥物。

綜上所述，可得出以下結(jié)論：早期糖尿病腎病患者在常規(guī)西醫(yī)治療基礎(chǔ)上加入益腎化濕顆粒輔助治療，可有效提升治療效果并改善臨床癥狀，具體機(jī)制與該藥物減輕機(jī)體內(nèi)皮損傷及氧化應(yīng)激損傷相關(guān)。

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（2019-03-01收稿 責(zé)任編輯：芮莉莉）