針刺穴位效應(yīng)啟動的初始動力學(xué)調(diào)控機制

趙雪 郭義 郭永明

摘要 針刺效應(yīng)是如何啟動的，是針刺作用原理研究中的共性關(guān)鍵問題。多年來在肯定針刺效應(yīng)的前提下，從穴位局部化學(xué)離子入手，由點及線，由線成網(wǎng)，從神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、能量代謝不同角度開展研究，探討了局部神經(jīng)-細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)的相互作用，系統(tǒng)研究了針刺后“穴網(wǎng)絡(luò)”變化其與針刺效應(yīng)的關(guān)系，證實：1）針刺可引起支配穴位的神經(jīng)興奮，啟動神經(jīng)調(diào)節(jié);2）針刺可引發(fā)穴位局部炎性反應(yīng)，啟動免疫調(diào)節(jié);3）針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)部分激素水平;4）針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)血流和氧分壓，影響局部能量代謝;5）針刺后穴區(qū)神經(jīng)-肥大細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)相互作用，影響針刺效應(yīng);6）有向加權(quán)模型和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型能夠刻畫針效初始調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的時序響應(yīng)特征，并發(fā)現(xiàn)其中關(guān)鍵節(jié)點。對針效啟動機制的研究，應(yīng)將局部反應(yīng)與整體效應(yīng)相結(jié)合，建立起相互聯(lián)系、相互影響的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)概念，進行系統(tǒng)的歸納和規(guī)律的提煉，從而揭示針效啟動的關(guān)鍵基礎(chǔ)因素，探尋針刺效應(yīng)的有效調(diào)控模式，提高針刺的臨床療效。

關(guān)鍵詞?針刺效應(yīng);穴位;啟動機制;針刺原理

Abstract How the acupuncture effects is initiated is a common key issue in the study of the acupuncture action principle.For many years，under the affirmative acupuncture effects，starting with the local chemical ions at the acupoints，from dots to lines，and from lines to nets，the research was conducted from different angles of nerve，immunity，endocrine，and energy metabolism，exploring local nerve-cell-chemical interaction and systematically studying “Acupuncture Network” changes and its relationship with acupuncture effects.It has been proved that： 1）Acupuncture could excite nerves that innervating acupoints thus initiate neuroregulation. 2）Acupuncture could induce local inflammatory reaction of acupoint and initiate immune regulation. 3）Acupuncture could regulate the levels of some hormones in acupoint area. 4）Acupuncture could regulate blood flow and partial pressure of oxygen in acupoint area，thus affecting local energy metabolism. 5）The post-interaction of nerve-mast cell-chemical substances in acupoint area influences acupuncture effects. 6）The directed weighting model and the complex network model are supposed to describe the time series response characteristics of the initiation regulatory network of acupuncture，and locate the key signaling molecules.In the study of the initiation mechanism of acupuncture effects，we should combine the local reaction with the whole effects，establish the interactional，mutually connected concept of complex network.And based on systematic summarization and abstraction，we uncovered the key basic factors of acupuncture，acquiring its effective regulation mode and finally improving its clinical efficacy of acupuncture.

Keywords Acupuncture effects; Acupoint; Initiation mechanism; Acupuncture principle

針灸療法的臨床療效已被越來越多的臨床證據(jù)所支持，據(jù)不完全統(tǒng)計，已有49個美國的臨床指南和29個英國的臨床指南推薦應(yīng)用針灸[1]。但由于針刺的作用機制尚不明確，限制了其更大范圍的推廣應(yīng)用。2011年美國針灸研究協(xié)會發(fā)表白皮書指出：“目前眾多針灸基礎(chǔ)研究表明，不同針刺干預(yù)產(chǎn)生不同生理反應(yīng)，但這些反應(yīng)與臨床療效之間存在何種相關(guān)性，目前尚不清楚，導(dǎo)致針灸的基礎(chǔ)研究很難向臨床轉(zhuǎn)化”。

目前已認(rèn)識到針刺穴位起效有其共性過程：針刺作為一種微創(chuàng)傷性刺激，首先激活了穴區(qū)微環(huán)境，引起局部神經(jīng)興奮、細(xì)胞功能激活和多種相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的釋放，神經(jīng)-肥大細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)之間相互作用、相互影響，引起局部炎性反應(yīng)，使針刺信息在穴位局部啟動并級聯(lián)放大，啟動局部“穴網(wǎng)絡(luò)”;繼而觸發(fā)機體神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫（Nerve-Endocrine-Immune，NEI）網(wǎng)絡(luò)的功能，將針刺信息傳導(dǎo)整合后輸出到靶器官，調(diào)整靶器官“病網(wǎng)絡(luò)”產(chǎn)生終端治療效應(yīng)，如此三網(wǎng)聯(lián)動，糾正疾病失衡態(tài)、恢復(fù)機體內(nèi)穩(wěn)態(tài)[2]。其中，穴位局部作為針刺刺激的初始應(yīng)答部位，是針刺起效的源頭環(huán)節(jié)，也是針刺后續(xù)效應(yīng)的調(diào)控部位，對針效的發(fā)揮起著至關(guān)重要的作用。在穴位局部啟動針刺效應(yīng)的因素有哪些、各因素之間的關(guān)系如何、如何利用這些因素調(diào)控針刺效應(yīng)？構(gòu)成了針刺作用機制研究中最基本的關(guān)鍵科學(xué)問題。

我們從上世紀(jì)八十年代起，歷經(jīng)30余年的持續(xù)研究，在肯定針刺效應(yīng)的前提下，遵循“抓兩頭、看中間”的思路，從穴位局部化學(xué)離子入手，由點及線，由線成網(wǎng)，從神經(jīng)、免疫、內(nèi)分泌、能量代謝不同角度開展研究，探討了局部神經(jīng)-細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)的相互作用，系統(tǒng)研究了針刺后“穴網(wǎng)絡(luò)”變化及其與針刺效應(yīng)的關(guān)系，揭示了針刺復(fù)雜作用機制中的關(guān)鍵性基礎(chǔ)因素，為針刺效應(yīng)的調(diào)控提供了實驗依據(jù)和模式。迄今為止在該方向承擔(dān)“八五”國家科技攻關(guān)計劃、攀登計劃、國家“973”計劃課題、國家自然科學(xué)基金等各類國家級課題、省部級課題多項，獲中國針灸學(xué)會科學(xué)技術(shù)一等獎1項，中華中藥學(xué)會科學(xué)技術(shù)三等獎1項，天津市科技進步三等獎2項。本文就相關(guān)的研究成果進行報道。

1 針刺穴位效應(yīng)啟動的初始動力學(xué)機制

1.1 針刺引起支配穴位的神經(jīng)興奮，啟動神經(jīng)調(diào)節(jié)

1.1.1 針刺激活支配穴位的傳入神經(jīng) 采用電生理技術(shù)，記錄了針刺足三里引起的L4背根神經(jīng)[3]和針刺內(nèi)關(guān)引起的正中神經(jīng)[4]放電信息，除常規(guī)統(tǒng)計學(xué)分析外，應(yīng)用時間序列、小波能量熵等非線性動力學(xué)分析方法對針刺神經(jīng)電信息進行了深入分析和挖掘，揭示了針刺神經(jīng)電信息的混沌特性等動力學(xué)特征，證明了針刺可引起支配穴區(qū)的神經(jīng)感受器興奮，隨著刺激頻率的增高，神經(jīng)電信號的發(fā)放頻率也逐步增高，證實了不同針刺刺激參數(shù)所誘發(fā)的傳入神經(jīng)放電編碼信息存在明顯差異，這可能是引起針刺穴位效應(yīng)差異的機制之一。

1.1.2 切斷傳入神經(jīng)針刺即時效應(yīng)喪失 早期的研究中以家兔腦缺血模型為實驗對象，以腦血流圖作為效應(yīng)指標(biāo)，觀察到當(dāng)切斷雙側(cè)橈神經(jīng)、尺神經(jīng)、正中神經(jīng)后，井穴刺絡(luò)放血的即時效應(yīng)大大下降;若切斷以上神經(jīng)同時用利多卡因阻斷井穴血管壁交感神經(jīng)，則刺絡(luò)放血的即時效應(yīng)消失，表明支配穴區(qū)的傳入神經(jīng)及血管壁交感神經(jīng)是刺絡(luò)放血影響腦血流的重要傳入途徑[5]。其他團隊的類似研究，如使用辣椒素阻斷傳入神經(jīng)C纖維后，針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)明顯減弱[6]，亦證實了穴位局部的傳入神經(jīng)興奮是穴位針刺效應(yīng)上游信息啟動和傳導(dǎo)的重要環(huán)節(jié)[7]。

1.1.3 調(diào)控穴區(qū)肥大細(xì)胞及相關(guān)化學(xué)物質(zhì)可影響傳入神經(jīng)放電及針刺效應(yīng) 在上述研究的基礎(chǔ)上，通過穴位注射特定的工具藥物，絡(luò)合局部Ca2+[8]、激活或阻斷P物質(zhì)受體[4]、改變局部肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定性[9]，對于針刺電信息的產(chǎn)生與傳導(dǎo)有明顯的影響，表現(xiàn)為放電頻率、波幅、復(fù)雜性等特征的改變。結(jié)合早期已證實的，穴區(qū)游離Ca2+含量、P物質(zhì)受體功能狀態(tài)及肥大細(xì)胞脫顆粒狀態(tài)對針刺效應(yīng)的影響，可間接表明穴區(qū)肥大細(xì)胞及相關(guān)化學(xué)物質(zhì)在啟動針刺神經(jīng)調(diào)節(jié)進而影響針刺效應(yīng)中的重要作用。

1.2 針刺可引發(fā)穴位局部炎性反應(yīng)，啟動免疫調(diào)節(jié)

1.2.1 針刺可引起穴位局部免疫細(xì)胞募集 早在1979年即有學(xué)者根據(jù)經(jīng)絡(luò)與淋巴管關(guān)系的研究結(jié)果，提出穴位是一個自生性炎性反應(yīng)區(qū)[10]。我們近年來的組織形態(tài)學(xué)研究結(jié)果，證實了針刺可引起局部組織的微創(chuàng)傷和炎性反應(yīng)，在針后6 h大鼠“足三里”穴區(qū)組織染色顯示血管破裂、肌纖維斷裂及白細(xì)胞浸潤[11];針刺也可促進穴區(qū)肥大細(xì)胞募集和脫顆粒，且與針刺效應(yīng)相關(guān)[12]，并已初步證實針刺亦可促進穴區(qū)朗格漢斯細(xì)胞等免疫細(xì)胞的募集[13]。見圖1。

1.2.2 針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)細(xì)胞因子水平 我們曾分別以正常和佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠為研究對象，對針刺“足三里”穴后不同時間點對穴區(qū)的24種細(xì)胞因子進行了檢測，發(fā)現(xiàn)針刺可使正常大鼠穴區(qū)主要致炎因子IL-1β、IL-6、TNF-α的濃度在一定時間范圍內(nèi)升高[11]。在佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠針刺不同天數(shù)后，穴位局部的先天性免疫因子、適應(yīng)性免疫因子、生長因子和趨化因子各自呈現(xiàn)不同的時程變化規(guī)律，值得注意的是，其中IL-1β、IL-6等促炎因子和CXCL1、MCP-1 2種趨化因子在整個針刺治療過程中均明顯升高，可能是介導(dǎo)針刺效應(yīng)啟動的重要免疫因子[13-15]。

1.2.3 針刺可激活局部免疫通路 我們對針刺后穴區(qū)組織進行了基因芯片檢測，發(fā)現(xiàn)針刺后差異基因以免疫系統(tǒng)相關(guān)基因最多;富集GO term以炎性反應(yīng)相關(guān)生物學(xué)過程和分子功能為主;KEGG富集通路以炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路為主，包括Toll樣受體信號通路、NOD樣受體信號通路、MAPK信號通路等;STRING蛋白（基因）互作關(guān)系分析發(fā)現(xiàn)節(jié)點度在10以上的基因（共20個）中有11個都是免疫相關(guān)基因。

通過KEGG pathway數(shù)據(jù)庫檢索發(fā)現(xiàn)，KEGG富集通路的炎性反應(yīng)相關(guān)信號通路下游均通過NF-κB信號通路介導(dǎo)炎性反應(yīng)，針刺后NF-κB信號通路相關(guān)基因Myd88、Nfkbia表達增加，而前述IL-1β、IL-6、CXCL1、MCP-1亦是NF-κB的下游因子，由此推測NF-κB通路可能為針刺穴位局部中的關(guān)鍵通路。對針刺后穴區(qū)NF-κB信號通路相關(guān)的蛋白和基因開展的研究提示，針刺可激活穴位局部HMGB1—TLR2/TLR4—NF-κB通路[16-17]。穴位局部注射NF-κB通路抑制劑BAY 11-7082后，針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)的明顯下降也證實了這一點[13]。

綜上所述，從組織、細(xì)胞、蛋白、基因各層面均證實了由針刺的機械刺激所引起的穴區(qū)非特異性炎性反應(yīng)，而這種炎性反應(yīng)被認(rèn)為是啟動針刺效應(yīng)的一個重要環(huán)節(jié)[18]。

1.3 針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)激素水平 研究表明，針刺佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠“足三里”穴亦可調(diào)節(jié)局部多種激素的表達，在針刺1次、7次、11次后促甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素、卵泡刺激素水平上調(diào)，從而進一步調(diào)節(jié)NEI網(wǎng)絡(luò)的功能[13]。

1.4 針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)血流和氧分壓，影響能量代謝應(yīng)用激光散斑血流監(jiān)測視頻系統(tǒng)（PSI）監(jiān)測了針刺健康人體足三里穴后穴區(qū)局部皮膚微循環(huán)血流灌注量的時序變化特征，發(fā)現(xiàn)針刺可以提高穴區(qū)微循環(huán)血流灌注量[19-20];應(yīng)用氧分壓傳感針檢測針刺健康人足三里穴前后，上巨虛穴及其旁開非經(jīng)非穴點的組織氧分壓，發(fā)現(xiàn)針刺有降低其周圍組織氧分壓的趨勢，可能引起穴位周圍組織代謝增強[21]。見圖2。

1.5 針刺后穴區(qū)神經(jīng)-肥大細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)相互作用，影響針刺效應(yīng) 多年來的研究表明，針刺可引起穴位局部多種化學(xué)物質(zhì)表達增加。包括早期研究的Ca2+、K+等化學(xué)離子[22-24]，組胺、5-羥色胺[25]、P物質(zhì)、CGRP、ATP等神經(jīng)遞質(zhì)[26-29]，以及近年開展研究的穴區(qū)外泌體[30]和多功能蛋白聚糖CSPG2[31]等。采用工具藥物調(diào)控穴區(qū)化學(xué)物質(zhì)，如絡(luò)合局部Ca2+[32]或阻斷Ca2+通道[33]，局部注射P物質(zhì)受體拮抗劑、組胺受體拮抗劑，均可使針刺效應(yīng)降低;局部注射Ca2+、組胺、P物質(zhì)可復(fù)制針刺效應(yīng)，但尚未發(fā)現(xiàn)與針效有協(xié)同作用[12，27，34];針刺前腹腔注射含ATP的能量合劑進行預(yù)處理，可提高針刺正常小鼠“足三里”穴的鎮(zhèn)痛效應(yīng)[28]。見圖3。

對穴區(qū)肥大細(xì)胞開展的研究證實，針刺可促進局部肥大細(xì)胞脫顆粒，穴位注射肥大細(xì)胞膜穩(wěn)定劑色甘酸鈉（DSCG）可使針刺效應(yīng)降低，穴位注射肥大細(xì)胞激活劑Compound 48/80可復(fù)制針刺效應(yīng)，但與針刺未顯現(xiàn)出協(xié)同效應(yīng)[35];肥大細(xì)胞缺陷小鼠在針刺后其效應(yīng)存在，但較正常小鼠的針刺效應(yīng)降低[34];穴位注射Ca2+絡(luò)合劑[12]、組胺受體拮抗劑[34]和P物質(zhì)受體拮抗劑[26]可抑制局部肥大細(xì)胞脫顆粒，引起針刺效應(yīng)下降;激活或抑制肥大細(xì)胞功能后，在影響針刺效應(yīng)的同時，也可對穴區(qū)的P物質(zhì)含量產(chǎn)生影響[36-37]。

這些研究結(jié)果，結(jié)合調(diào)控肥大細(xì)胞或化學(xué)物質(zhì)對傳入神經(jīng)放電的影響，以及三者間固有的密切關(guān)聯(lián)，我們認(rèn)為：穴位局部的神經(jīng)-肥大細(xì)胞-化學(xué)物質(zhì)相互作用、相互影響，共同參與了針刺起效過程。同時也提示著，針刺效應(yīng)的初始調(diào)控過程是復(fù)雜的，單一物質(zhì)、單一途徑的研究難以窺測和反映針刺穴位效應(yīng)初始調(diào)控的全貌，必須建立基于系統(tǒng)生物學(xué)的網(wǎng)絡(luò)研究概念。

2 針刺穴位效應(yīng)啟動的NEI時序網(wǎng)絡(luò)

近年來我們以針刺治療佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠炎性痛為研究平臺，綜合應(yīng)用液相芯片、針型生物化學(xué)傳感器、酶聯(lián)免疫、放射免疫等技術(shù)方法對針刺后穴區(qū)的55種神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫相關(guān)信號分子進行了檢測，獲得了多時相針刺調(diào)節(jié)穴區(qū)信號分子的大量數(shù)據(jù)，明確了針刺可調(diào)節(jié)穴區(qū)多種信號分子，呈現(xiàn)特定的時程規(guī)律性[14，38]。

在此基礎(chǔ)上，首次構(gòu)建了兩類針刺穴區(qū)時序響應(yīng)網(wǎng)絡(luò)：1）基于有向加權(quán)模型的細(xì)胞通訊網(wǎng)絡(luò)：采用有向加權(quán)數(shù)學(xué)模型，構(gòu)建細(xì)胞與細(xì)胞間相互作用的關(guān)系表，繪制了細(xì)胞間以細(xì)胞因子為通訊分子的通訊網(wǎng)絡(luò)圖，根據(jù)出/入強度篩選關(guān)鍵細(xì)胞，對針刺后穴區(qū)的免疫應(yīng)答網(wǎng)絡(luò)進行了分析。結(jié)果顯示，針刺在各時點均可增加佐劑性關(guān)節(jié)炎大鼠穴位局部細(xì)胞間通訊能力，單核巨噬細(xì)胞、CD4+T細(xì)胞可能是穴位局部關(guān)鍵細(xì)胞[39]。2）基于分子相關(guān)性的信號分子關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)：基于復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)模型，采用Pearson相關(guān)系數(shù)構(gòu)建信號分子關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，將篩選后的信號分子按照可以衡量節(jié)點在網(wǎng)絡(luò)中重要性的3種復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)指標(biāo)（即：節(jié)點度、相關(guān)性強度、聚類系數(shù)），描繪不同狀態(tài)下NEI網(wǎng)絡(luò)相關(guān)信號分子的關(guān)聯(lián)情況并篩選關(guān)鍵信號分子。結(jié)果顯示針刺可以增加穴位局部信號分子關(guān)聯(lián)能力，CXCL1、MCP-1、IL-1β、IL-6、M-CSF、MIP-1α、MIP-3α可能是穴位局部關(guān)鍵信號分子[14]。

3 小結(jié)與展望

從針刺作用原理研究的總體現(xiàn)狀來看，圍繞穴位局部開展的研究仍相對較少。大多數(shù)研究關(guān)注病灶靶點，輕共性源頭，因此研究結(jié)果難以闡釋針刺起效的普適性機制。我們率先從穴位微環(huán)境中入手，在肯定針刺效應(yīng)的基礎(chǔ)上，圍繞針刺起效過程中穴位局部神經(jīng)、血流、肥大細(xì)胞、多種化學(xué)物質(zhì)的作用及其相互關(guān)系，系統(tǒng)研究針刺穴位效應(yīng)初始動力學(xué)調(diào)控機制，肯定了針刺后穴位局部傳入神經(jīng)、肥大細(xì)胞及其相關(guān)化學(xué)物質(zhì)相互作用、相互影響，構(gòu)成了穴位局部小網(wǎng)絡(luò)，觸發(fā)局部炎性反應(yīng)進而啟動針刺效應(yīng)。見圖4。由此明確提出了“針刺穴位效應(yīng)啟動因子”概念[7，40]，賦予了穴位作為針刺信息的“放大器”“傳感器”等功能上的新的科學(xué)內(nèi)涵[41-42]。

既往的研究多重單一途徑，輕網(wǎng)絡(luò)聯(lián)系，缺少系統(tǒng)的歸納和規(guī)律的提煉。針灸作用的特點之一是整體調(diào)節(jié)，具有多水平、多環(huán)節(jié)、多靶點的特點。從穴位刺激到機體效應(yīng)，兩者并不是直接線性聯(lián)系，而是由體內(nèi)的復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)系統(tǒng)介導(dǎo)的。以還原論分解分析思想解釋針灸作用機制，顯然不能完全反映針灸整體調(diào)節(jié)的基本特征，研究結(jié)果亦難應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)代研究也認(rèn)為，生物體作為一個開放的復(fù)雜巨系統(tǒng)，是由無數(shù)個大小網(wǎng)絡(luò)相互聯(lián)系、整合而形成，并不是簡單系統(tǒng)的疊加。因此，進一步從系統(tǒng)、網(wǎng)絡(luò)、整體角度，多水平全面把握和認(rèn)識針灸作用原理，從針刺效應(yīng)信息的啟動轉(zhuǎn)換、傳導(dǎo)整合、靶器官效應(yīng)等全方位揭示針灸作用原理，符合中醫(yī)針灸的自身特點和規(guī)律。通過復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)等分析方法，基于多年實驗研究獲得的大量數(shù)據(jù)，有望逐步構(gòu)建針刺“穴網(wǎng)絡(luò)”響應(yīng)模型，挖掘其中關(guān)鍵節(jié)點，通過計算與模擬找到調(diào)控針刺效應(yīng)的有效途徑，從而揭示針效啟動的關(guān)鍵基礎(chǔ)因素，探尋針刺效應(yīng)的有效調(diào)控模式，提高針刺的臨床療效。

同時，囿于技術(shù)所限，既往對穴位局部的研究通常需要將組織取下進行檢測，使得針刺引起的生理反應(yīng)與治療效果難以同步結(jié)合。針型生物化學(xué)傳感器可以實現(xiàn)對穴區(qū)深部組織相關(guān)化學(xué)物質(zhì)的在體、實時、動態(tài)、連續(xù)監(jiān)測，近年來本實驗室改進的針型氧分壓傳感器和新研發(fā)的針型腺苷傳感器[43]，已經(jīng)在動物身上開展了檢測，也可為同類研究提供更為直接有效的、更符合針灸研究特點的現(xiàn)代化研究方法。

參考文獻

[1]張允芝，陳波，李夢丹，等.英美針灸臨床實踐指南收錄與推薦情況分析[J].中國針灸，2019，39（4）：423-427.

[2]Li NC，Li MY，Chen B，et al.A New Perspective of Acupuncture：The Interaction among Three Networks Leads to Neutralization[J].Evid Based Complement Alternat Med，2019，2019：2326867.

[3]Chun-Xiao H，Jiang W，Yan-Qiu C，et al.Nonlinear characteristics extraction from electrical signals of dorsal spinal nerve root evoked by acupuncture at Zusanli point[J].ACTA PHYSICA SINICA，2010，59（8）：5880-5887.

[4]Chen Jin，Xuan Zhang，Jiang Wang，et al.Impact of substance P on the correlation of spike train evoked by electro acupuncture[J].Chaos，Solitons and Fractals，2016，87：249-254.

[5]徐湯蘋，郭義，周智良，等.中風(fēng)初起的急救措施——手十二井穴刺絡(luò)放血影響腦血流的臨床與實驗研究[J].天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1997，16（4）：45.

[6]劉鄉(xiāng)，黃平波，蔣旻春.辣椒素阻斷腓總神經(jīng)C纖維的效應(yīng)及其對電針“足三里”鎮(zhèn)痛作用的影響[J].針刺研究，1997，22（4）：295-303.

[7]陳波，趙雪，李明月，等.穴位針刺效應(yīng)啟動子研究進展及評述[J].針刺研究，2013，38（6）：511-514.

[8]陳靜子，劉陽陽，劉喆，等.基于非線性動力學(xué)方法研究鈣離子在針刺神經(jīng)電信號傳導(dǎo)中的作用[J].上海針灸雜志，2018，37（12）：1437-1443.

[9]劉亞麗.肥大細(xì)胞在介導(dǎo)針刺信息傳導(dǎo)過程中作用的研究——激動和阻滯足三里穴區(qū)MC對針刺引起的正常大鼠背根神經(jīng)細(xì)束放電影響的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[10]龔啟華，曹及人.論經(jīng)脈與淋巴管系的關(guān)系[J].上海中醫(yī)藥雜志，1979，13（4）：35-40.

[11]陳靜霞，肖淑華，郭義，等.針刺健康大鼠足三里穴對其穴區(qū)組織形態(tài)學(xué)及部分炎性細(xì)胞因子含量影響的實驗研究[C].中國針灸學(xué)會經(jīng)絡(luò)分會.中國針灸學(xué)會經(jīng)絡(luò)分會第十二屆全國針灸經(jīng)絡(luò)學(xué)術(shù)研討會論文集，北京：中國針灸學(xué)會經(jīng)絡(luò)分會：中國針灸學(xué)會，2012：42-46.

[12]裴瑩，趙雪，李忠正，等.鈣離子與肥大細(xì)胞在針刺效應(yīng)產(chǎn)生中作用的研究[J].臨床和實驗醫(yī)學(xué)雜志，2017，16（12）：1145-1148.

[13]張闊.穴位局部炎性反應(yīng)介導(dǎo)手針針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)啟動機制研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[14]Zhang K，Guo XM，Yan YW，et al.Applying Statistical and Complex Network Methods to Explore the Key Signaling Molecules of Acupuncture Regulating Neuroendocrine-Immune Network[J].Evid Based Complement Alternat Med，2018，2018：9260630.

[15]閆雅雯.穴位局部炎性細(xì)胞因子介導(dǎo)針刺鎮(zhèn)痛作用的初步研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2018.

[16]席強，崔瑞，金光，等.穴位局部TLR4在針刺后穴位局部炎性反應(yīng)中作用的初步研究[J].天津中醫(yī)藥，2015，32（2）：88-92.

[17]楊濤.穴位局部HMGB1—NF-κB信號通路介導(dǎo)手針鎮(zhèn)痛機制的實驗研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[18]周丹，潘萍，郭義，等.針刺引起的炎性反應(yīng)是針效產(chǎn)生始動環(huán)節(jié)之一[J].中國針灸，2009，29（1）：32-34.

[19]Li X，Li Y，Chen J，et al.The influence of skin microcirculation blood perfusion at zusanli acupoint by stimulating with lift-thrust reinforcing and reducing acupuncture manipulation methods on healthy adults[J].Evid Based Complement Alternat Med，2013，2013：452697.

[20]李曉梅，李巖琪，周丹，等.提插補瀉對健康人足三里穴皮膚微循環(huán)血流灌注量的影響[J].針刺研究，2013，38（4）：297-300.

[21]王雪爭.針型氧傳感器的研制及在體測量的應(yīng)用研究——針刺對人體經(jīng)穴氧分壓的影響[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2010.

[22]郭義，徐湯蘋，陳進生，等.家兔經(jīng)穴鈣離子濃度特異性的研究[J].針刺研究，1991，16（1）：66-68.

[23]郭義，張艷軍，王秀云，等.經(jīng)穴的離子特征研究[J].天津中醫(yī)學(xué)院學(xué)報，1994，13（3）：37.

[24]王秀云，郭義，張艷軍，等.針刺對家兔腧穴K+濃度的影響[J].中國中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志，1998，3（1）：49-51.

[25]潘萍，郭義.針刺對家兔組織液內(nèi)HA及5-HT含量影響的實驗研究[J].遼寧中醫(yī)雜志，2013，40（4）：775-777.

[26]康婧青，張賽，郭義，等.穴位局部P物質(zhì)與肥大細(xì)胞在針刺效應(yīng)啟動中作用的研究[J].上海針灸雜志，2014，33（11）：1054-1058.

[27]潘萍.肥大細(xì)胞及其相關(guān)化學(xué)遞質(zhì)對針刺的應(yīng)答及其機制研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2009.

[28]李忠正.ATP在針刺鎮(zhèn)痛效應(yīng)產(chǎn)生中作用的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2013.

[29]安琪.ATP/P2X3受體介導(dǎo)針刺足三里改善大鼠胃運動低下的初步研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[30]陳波，李牧洋，邢立瑩，等.Participation of local exosomes of acupoints in the initiation of acupuncture analgesic effect[J].World Journal of Acupuncture-Moxibustion，2018，28（4）：263-267.

[31]徐舒亭.手針針刺對AIA炎性痛大鼠足三里穴位局部多功能蛋白聚糖含量變化影響的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2019.

[32]郭義，張艷軍，王秀云，等.絡(luò)合足三里穴Ca2+對針刺足三里抑制正常家兔胃運動影響的實驗研究[J].針刺研究，1998，23（2）：146-148.

[33]王秀云，李桂蘭，郭義，等.阻斷胃經(jīng)線上Ca2+通道對針刺“足三里”治療實驗性胃痛大鼠痛閾的影響[J].針刺研究，1997，22（Z1）：84-85.

[34]張秀玉.組織胺與肥大細(xì)胞在針刺效應(yīng)產(chǎn)生中作用的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2008.

[35]高軼.經(jīng)穴-臟腑相關(guān)中肥大細(xì)胞作用的研究[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2007.

[36]劉敬.針刺穴位效應(yīng)啟動子研究——穴區(qū)肥大細(xì)胞功能狀態(tài)對局部SP及其受體表達和針刺效應(yīng)的影響[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[37]潘麗佳.針刺穴位效應(yīng)啟動子研究——調(diào)控穴區(qū)肥大細(xì)胞功能狀態(tài)對局部CGRP及其受體表達和針刺效應(yīng)的影響[D].天津：天津中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[38]Shasha Ding，Shouhai Hong Chao Wang，Yi Guo，Zhankui，Wang，Yuan Xu.Acupuncture modulates the neuro-endocrine-immune network [J].QJM：An International Journal of Medicine，2014，107（5）：341-345.

[39]Xu Y，Hong S，Zhao X，et al.Acupuncture Alleviates Rheumatoid Arthritis by Immune-Network Modulation[J].Am J Chin Med，2018，46（5）：997-1019.

[40]趙雪，陳波，郭義.關(guān)于針刺穴位效應(yīng)啟動的初始調(diào)控機制的探討[J].上海針灸雜志，2013，32（6）：512-514.

[41]張闊，陳波，趙雪，等.穴位是針刺信息傳遞的“放大器”[J].遼寧中醫(yī)雜志，2015，42（1）：166-167.

[42]徐媛，陳波，趙雪，等.穴位是機體信息的“傳感器”[J].中國針灸，2013，33（12）：1127-1130.

[43]Di Zhang，Jiajia Ma，Xiangwen Meng，et al.Electrochemical aptamer-based microsensor for real-time monitoringof adenosine in vivo.[J].Analytica Chimica Acta，2019，1076：55-63.

（2020-03-10收稿 責(zé)任編輯：王明）