腦型肝豆狀核變性患者臨床特征及實驗指標的性別差異性分析

施升升　賴曉東　盧美珍　陽清偉　陳星宇

[摘要] 目的 分析腦型肝豆狀核變性（WD）患者臨床特征及實驗室指標的性別差異性。 方法 選取我院2018年6月～2019年12月收治的120例腦型WD患者為研究對象進行回顧性分析，按照性別劃分為男性組（n=75）與女性組（n=45），對兩組患者的發(fā)病年齡、病情嚴重程度、臨床分型、血尿酸、銅生化及治療前24 h尿銅等實驗室檢查指標進行評價和對比。 結果 男性組發(fā)病年齡多在青少年期和青年期，而女性組發(fā)病年齡多在學齡期與青年期，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;男性組在臨床分型上扭轉痙攣型占比高于女性組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;男性組在UMDRS評分、治療前24 h尿銅均比女性組更高，而血尿酸水平比女性組低，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論 腦型WD患者在性別上存在明顯差異，主要表現(xiàn)在發(fā)病年齡、病情嚴重程度、治療前24 h尿銅、臨床分型及尿酸等方面，臨床可根據性別差異性采用個體化治療方案，以取得更好的預后效果。

[關鍵詞] 腦型肝豆狀核變性;性別差異性;臨床特征;實驗室指標;尿銅;尿酸

[中圖分類號] R742.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）11-0047-03

Analysis of gender differences in clinical characteristics and laboratory parameters of patients with cerebral type hepatolenticular degeneration

SHI Shengsheng1? ?LAI Xiaodong2? ?LU Meizhen3? ?YANG Qingwei1? ?CHEN Xingyu1

1.Department of Neurology， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361004， China; 2.Fuzhou Medical College， Nanchang University， Fuzhou 344000， China; 3.Department of Radiation Oncology， Zhongshan Hospital Affiliated to Xiamen University， Xiamen 361004， China

[Abstract] Objective To analyze the gender differences in clinical characteristics and laboratory parameters of patients with cerebral type hepatolenticular degeneration（WD）. Methods 120 patients with cerebral WD treated in our hospital from June 2018 to December 2019 were retrospectively analyzed. They were divided into male group（n=75） and female group（n=45） by gender. The laboratory indicators such as age of onset， severity of disease， clinical classification， blood uric acid， copper biochemistry， and 24-hour urine copper before treatment were evaluated and compared. Results The age of onset in the male group was mostly from adolescence and adolescence， while the age of onset in the female group was mostly from school age and adolescence， with statistically significant difference（P<0.05）. The male group had a higher proportion of torsion spasm in clinical classification than the female group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The UMDRS score and the 24-hour urinary copper in the male group were higher than those in the female group， and the blood uric acid level in the male group was lower than that in the female group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion There are significant gender differences in the age of onset， severity of illness， urinary copper， clinical classification， and uric acid in patients with cerebral type WD. Individualized treatment can be adopted clinically according to gender differences in order to achieve better prognosis

[Key words] Cerebral-type hepatolenticular degeneration; Gender differences; Clinical characteristics; Laboratory indicators; Urine copper; Uric acid

肝豆狀核變性（Hepatolenticular degeneration，HLD）也被醫(yī)學上稱之為Wilsons病（Wilsons disease，WD），在臨床上是發(fā)病率較低且少見的常染色體隱性遺傳銅代謝性疾病，約每3萬人中患病1人[1]。WD發(fā)病后具有復雜多變的臨床特征，會侵犯到多個器官及組織，主要損害腦、肝、腎、內分泌系統(tǒng)及皮膚等，是少數(shù)得到及時救治后，可獲得理想預后的一種神經系統(tǒng)遺傳性疾病[2]。隨著近年來神經內科疾病對流行病學研究的深入，性別在此病治療上也逐漸受到重視，目前已經有大量研究顯示[3-4]，不同性別癲癇、視神經脊髓炎譜系疾病等多種神經系統(tǒng)疾病發(fā)生發(fā)展過程及臨床特征方面均有一定差異，但關于WD患者臨床表現(xiàn)的性別差異性研究還較少。鑒于此，本研究對WD患者臨床特征、實驗室指標的性別差異性表現(xiàn)展開相應的分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選自我院2018年6月～2019年12月收治的120例腦型WD患者臨床一般資料予以回顧性分析，按照性別劃分為男性組75例與女性組45例。男性組中，年齡5～38歲，平均（22.46±3.45）歲，病程3個月～8年，平均（3.12±0.79）年;女性組中，年齡6～39歲，平均（23.05±3.19）歲，病程4個月～9年，平均（3.74±0.88）年。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標準

1.2.1 納入標準[5]? （1）經臨床相關檢查符合《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》[5]診斷標準;（2）初次住院且未進行正規(guī)驅銅治療者;（3）同意參與研究且家屬知情;（4）獲醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2.2 排除標準[5]? （1）存在內分泌系統(tǒng)、心血管疾病及泌尿系統(tǒng)異常者;（2）伴有血尿酸水平影響因素，如近期接受降尿酸治療、合并痛風者;（3）存在認知障礙者;（4）生命體征不穩(wěn)定或病情危重者;（5）無法配合完成研究者。

1.3 方法

1.3.1 臨床分析及發(fā)病階段? 參照WHO及《兒科學》[6]診斷來劃分發(fā)病年齡階段，≤6歲為學齡前期、7～13歲為學齡期、14～19歲為青少年期及20～44歲為青年期。根據《肝豆狀核變性的診斷與治療指南》[5]中腦型WD分型標準劃分為典型WD型、假性硬化型、扭轉痙攣型及精神障礙型。

1.3.2 評估病情嚴重程度? 根據《中文版統(tǒng)一肝豆狀核變性評分量表》[7]（UMDRS評分）對腦型WD患者病情嚴重程度進行評估，其中主要包括肝臟、精神及神經等三個分量表項目，本次研究采用精神分量表與神經分量表完成評估，神經分量表包括日?；顒樱ㄓ苫颊呒捌浼覍偻瓿桑┡c神經系統(tǒng)檢查（由醫(yī)師查體完成），采用五級評分標準（0～4分）;精神分量表評分主要是涵蓋患者在日常生活中社會交際、注意能力、記憶功能、迫害妄想程度、睡眠情況等以及醫(yī)師在檢查過程中患者交流、焦慮和抑郁等方面的情緒反應情況。量表評估需在由專業(yè)醫(yī)師掌握量表評價標準在患者確診后7 d內完成相關評估。量表得分與腦損傷癥狀程度呈正比關系。

1.3.3 檢測實驗室指標? （1）銅生化：在入院后第2天于清晨抽取空腹靜脈血液3 mL，使用免疫透色比濁法、原子吸收光譜法及鹽酸對苯二胺比色法依次對血清銅藍蛋白、血清銅氧化酶及血清銅進行詳細測定;（2）血尿酸：在入院第2天對患者進行空腹靜脈血液采集（5 mL），測定血尿酸需應用全自動生化分析儀（日立7030）;同時在治療前24 h收集患者的全部尿液，測定尿銅應用GCX系列原子吸收分光光度計。

1.4 觀察指標

記錄并分析兩組患者的年齡段、臨床分型、病情嚴重程度、血尿酸、銅生化及治療前24 h尿銅的差異情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS22.0統(tǒng)計學軟件進行分析，實驗室指標、UWDRS評分計量資料用（x±s）表示，采用t檢驗;發(fā)病年齡階段與臨床分型計數(shù)資料用[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05為差異統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者發(fā)病年齡段比較

男性組多發(fā)于青少年期和青年期，女性組多發(fā)于學齡期與青年期，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組患者臨床分型比較

男性組臨床分型中扭轉痙攣型占比顯著高于女性組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組患者病情嚴重程度比較

男性組UWDRS評分為（36.46±8.45）分，女性組UWDRS評分為（30.01±9.47）分，男性組UWDRS評分顯著高于女性組（t=6.458，P=0.003），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.4 兩組患者實驗室指標比較

男性組治療前24 h尿銅顯著高于女性組，而血尿酸水平明顯低于女性組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

WD屬于銅代謝障礙型常染色體隱性遺傳疾病之一，誘發(fā)機制為機體內ATP7B基因突變引起銅藍蛋白合成持續(xù)性降低，使得腦、腎、肝等器官中蓄積過多的銅離子，導致多器官損害癥狀發(fā)生，嚴重影響到患者身心健康和日常生活[8]。腦型WD主要表現(xiàn)為精神癥狀或運動障礙癥狀，根據病程、發(fā)病年齡及癥狀表現(xiàn)等差異劃分為扭轉痙攣型、精神障礙型、典型 WD 型及假性硬化型等[9]。

通過對疾病性別差異性進行分析，能夠為后續(xù)開展個體化治療干預計劃提供可靠的參考依據，本次研究發(fā)現(xiàn)不同性別組腦型WD患者在臨床分型、發(fā)病年齡階段、病情程度及實驗室指標等方面均呈現(xiàn)顯著差異性，考慮與血尿酸、雌激素神經保護作用存在密切聯(lián)系。男性與女性在機體性激素水平差異性明顯，如孕酮、雌激素、睪酮等，正是由于內源性激素水平表現(xiàn)的差異性，導致腦型WD患者存在一定的性別差異[10]。有研究證實雌激素是保護如腦卒中、帕金森等神經系統(tǒng)的激素之一[11]。本次研究結果顯示，女性組發(fā)病年齡多處于青年期和學齡期，發(fā)生在青少年期較少。青少年期正是機體內分泌系統(tǒng)和生殖器官逐漸發(fā)育到成熟的階段，一直到青年期（性成熟期）內分泌系統(tǒng)功能較為穩(wěn)定，而男性WD患者發(fā)病年齡會隨著年齡增長而上升，在青年期表現(xiàn)最高，在學齡期與學齡前期發(fā)病人數(shù)較少，可能于患者體內銅的蓄積存在聯(lián)系，隨年齡上升，體內則會蓄積更多的銅，從而導致腦型WD發(fā)生[12]。

血尿酸屬于嘌呤代謝的產物之一，具有氧自由基清除與金屬離子螯合等作用，也是人體效果較強的一種抗氧化劑，能夠保護神經元。本次研究中，男性組血尿酸水平比女性組更低，由此可見男性和女性在腦型WD發(fā)病上血尿酸水平差異明顯。王麗旻等[13]研究發(fā)現(xiàn)WD患者的血尿酸水平比健康體檢人員更低，并且會隨著患者的病情加重，而表達不斷降低。金平等[14]研究發(fā)現(xiàn)WD患者血尿酸水平低于正常成年人，并且腦型WD患者血尿酸水平表達更低。李祥等[15]表示腦型WD臨床特征主要是K-F環(huán)，血清銅藍蛋白下降（<0.2 g/L）可作為WD診斷標準之一，當存在K-F環(huán)時，銅藍蛋白低于0.1 g/L，則能夠足夠診斷，當K-F環(huán)缺乏時，銅藍蛋白則可靠性較低，而在本次研究中兩組銅藍蛋白對比差異不明顯，男性組UWDRS評分、治療前24 h尿銅比女性組更高，由此可見，男性腦型WD患者病情嚴重程度高于女性，導致此種差異主要與血尿酸、雌激素保護神經作用有關，但關于其保護作用機制還需要更深入的研究，如結合動態(tài)監(jiān)測、顱腦CT、MRI等。

綜上所述，腦型WD患者在臨床特征與實驗室指標上性別有明顯差異，臨床可將性別差異作為參考依據之一，以提供更為安全有效的治療方案。

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（收稿日期：2020-01-20）