中藥調(diào)節(jié)腸道菌群降低血糖的作用及機(jī)制研究進(jìn)展

唐明甜,肖百全,劉忠華,饒軍華*

(1.廣東省生物資源應(yīng)用研究所,廣東省動(dòng)物保護(hù)與資源利用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,廣東省野生動(dòng)物保護(hù)與利用公共實(shí)驗(yàn)室,廣州 510260； 2.華南農(nóng)業(yè)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,廣州 510642)

T2DM 是一種嚴(yán)重危害人體健康的常見(jiàn)內(nèi)分泌代謝性疾病,以血漿葡萄糖升高為主要臨床特征,國(guó)內(nèi)外已研發(fā)出較多的降糖藥物,但長(zhǎng)期使用后不可避免的會(huì)出現(xiàn)一系列的不良反應(yīng)。 TCM 降糖的歷史悠久,以其整體觀念和辨證論治的優(yōu)勢(shì)在T2DM 的治療方面發(fā)揮著重要作用,其機(jī)制的探索是當(dāng)前研究熱點(diǎn)。 本文綜述近些年來(lái)TCM 及其有效成分、復(fù)方制劑通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低血糖的作用及機(jī)制的研究進(jìn)展。

1 引言

T2DM 是一種在環(huán)境因素觸發(fā)下,對(duì)人體健康危害十分嚴(yán)重的常見(jiàn)內(nèi)分泌代謝性疾病,以血漿葡萄糖升高為主要臨床表現(xiàn),且具有遺傳易感性[1],T2DM 患者占90%。 2019 年,國(guó)際糖尿病聯(lián)合會(huì)(IDF)發(fā)布了第八版《IDF T2DM 地圖》,顯示全球約有4.63 億成年人患有DM,到2045 年這一數(shù)字可能達(dá)到7 億。 中國(guó)擁有最多的DM 患者,約1.144 億。T2DM 并發(fā)癥包括眼底病變、周圍神經(jīng)病變、心血管疾病和腎疾病等,嚴(yán)重危害著人類健康。 糖尿病相關(guān)的醫(yī)療開(kāi)支龐大,一項(xiàng)中國(guó)糖尿病社會(huì)經(jīng)濟(jì)影響研究結(jié)果顯示,中國(guó)糖尿病治療費(fèi)用占全國(guó)醫(yī)療總開(kāi)支的13%,然而糖尿病管理現(xiàn)狀仍不容樂(lè)觀,近2/3 患者血糖不能達(dá)標(biāo)[2]。 因此,尋找行之有效的血糖控制策略,對(duì)于糖尿病患者群體尤為迫切。

自20 世紀(jì)70 年代以來(lái),許多有效的降糖藥如α-葡萄糖苷酶抑制劑、胰島素促分泌素、胰島素增敏劑和腸脂肪酶抑制劑已被開(kāi)發(fā)用于治療T2DM[3-4]。 然而,這些藥物雖然可有效降低血糖水平,但不可避免會(huì)引起一系列的不良反應(yīng),如低血糖、腸胃不適和肺水腫等[5-6]。 TCM 降糖的歷史可追溯到2000 年前,春秋時(shí)期的醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)《扁鵲與倉(cāng)公列傳》將T2DM 相關(guān)癥狀稱為“消渴”,文獻(xiàn)還描述了其它癥狀和體征,如多食(饑餓加劇)和多尿(尿頻),以及消瘦和/或尿甜。 中醫(yī)在兩千多年間的臨床實(shí)踐中使用中藥降低血糖,但大部分作用機(jī)制尚不明確。 最近的研究表明[7],TCM 可能通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)改善葡萄糖代謝從而治療T2DM。

腸道菌群是位于腸道內(nèi)的微生物群落,由超過(guò)1 萬(wàn)億個(gè)、數(shù)百種微生物組成,在消化和腸粘膜免疫中發(fā)揮著重要作用。 一些研究表明,腸道菌群或其代謝物可能會(huì)影響糖代謝[8]和低度炎癥[9],從而降低血糖。

在腸道菌群中,核心微生物群可能在TCM 降低血糖過(guò)程中發(fā)揮最重要的作用。 如,乳酸桿菌種類僅占所有細(xì)菌種類的1%至6%[10],但它在保護(hù)上皮屏障,產(chǎn)生抗病原體化合物和調(diào)節(jié)免疫方面發(fā)揮重要作用。 最近的研究表明,乳酸桿菌菌株可以在降低血糖中發(fā)揮輔助作用[11],它的豐度與血糖水平呈負(fù)相關(guān)[12]；雙歧桿菌的選擇性增加可以改善高脂飲食誘導(dǎo)的小鼠T2DM 和代謝性內(nèi)毒素血癥的癥狀[13]；艾克曼氏菌被認(rèn)為是下一代益生菌(NGP),可以激活Toll 樣受體Ⅱ信號(hào)通路并促進(jìn)IL-10 的產(chǎn)生,從而對(duì)腸粘膜屏障起到保護(hù)作用[14]；羅斯氏菌具有強(qiáng)大的丁酸鹽生產(chǎn)能力,可以為腸上皮細(xì)胞提供能量并抑制促炎細(xì)胞因子的釋放[15]。

2 TCM 及復(fù)方制劑調(diào)節(jié)腸道菌群降低血糖的進(jìn)展

2.1 TCM 及其提取物

TCM 現(xiàn)已成為T(mén)2DM 常用治療手段,大量的研究表明,TCM 可能通過(guò)提高腸道菌群中益生菌及短鏈脂肪酸的濃度、減少有害菌的豐度等途徑來(lái)改善葡萄糖代謝,治療代謝綜合癥,實(shí)現(xiàn)糖脂-同調(diào)[16]。小檗堿是一些清熱藥(如黃連)的主要活性生物堿,Liu 等[17]發(fā)現(xiàn)小檗堿是T2DM 患者的優(yōu)良腸道菌群調(diào)節(jié)劑,它可以促進(jìn)雙歧桿菌和乳酸桿菌的增殖,抑制大腸桿菌的生長(zhǎng),降低腸道中的LPS 水平,從而緩解慢性全身性炎癥,從而控制血糖；Ni[18]證實(shí),車前子種子多糖可以減輕T2DM 大鼠的體重、降低血糖、修復(fù)受損的腎功能,它還可以增加益生菌(如,普通擬桿菌、發(fā)酵乳桿菌、普雷沃氏菌和卵圓擬桿菌)的數(shù)量,并促進(jìn)短鏈脂肪酸(SCFAs)的產(chǎn)生,降低血糖。此外,如桑葉多糖[19]、大黃酸[20]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、鐵皮石斛多糖[16]、山藥根莖[23]、靈芝多糖[24]、Maydis 柱頭多糖[8]、太子參多糖[25]、苦瓜多糖[26]也可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮一定程度的降血糖作用(具體見(jiàn)表1)。

表1 TCM 及其有效成分通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群降低血糖Table 1 TCM and its effective constituent reduce blood glucose by regulating gut microbiota

2.2 TCM 復(fù)方制劑

TCM 復(fù)方是兩種或兩種以上中藥的組合,中藥的相容性是發(fā)揮協(xié)同治療作用的關(guān)鍵[27]。 瀉心湯,包括三種TCM:大黃根、黃芩和黃連,通過(guò)增加機(jī)體抗炎菌(如Adlercreutzia、Alloprevotella)和糞便中SCFAs的濃度,在T2DM 大鼠中表現(xiàn)出理想的抗炎和降血糖作用[28]；葛根芩連湯和AMC 通過(guò)優(yōu)化菌群結(jié)構(gòu),顯著增加具有抗炎作用的糞桿菌屬的水平,促進(jìn)SCFAs產(chǎn)生菌的產(chǎn)生起到降血糖作用[29-30]。 此外,葛根芩湯[31]、黃連解毒湯[32]、齊健混合物[33]、半夏瀉心湯[34]和創(chuàng)新草藥化合物制劑[35]也有益于腸道菌群的調(diào)節(jié)從而降低血糖(具體見(jiàn)表2)。

3 TCM 調(diào)節(jié)腸道菌群降低血糖的機(jī)制

根據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn),TCM 對(duì)腸道菌群的影響具有以下規(guī)律:(1)提高抗炎菌的豐度；(2)降低腸道氧化應(yīng)激水平,激活宿主的抗氧化系統(tǒng)；(3)提高短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的豐度,并提高腸內(nèi)短鏈脂肪酸的濃度；(4)減少致病菌的豐度。 腸道菌群中的這些變化可能引發(fā)一系列反應(yīng),并最終影響T2DM 患者的葡萄糖代謝。

3.1 抗炎作用

T2DM 患者的機(jī)體長(zhǎng)期處于一種慢性炎癥的狀態(tài)[36],而腸道菌群與這種炎癥密切相關(guān)[37]。 乳酸桿菌是廣泛用于各種領(lǐng)域的益生菌,在T2DM 患者中具有減緩代謝相關(guān)炎癥的功能。 雙歧桿菌也可以通過(guò)調(diào)節(jié)T 細(xì)胞和B 淋巴細(xì)胞之間的平衡,并在腸道逆轉(zhuǎn)細(xì)菌易位過(guò)程減少促炎細(xì)胞因子對(duì)組織的釋放[38]。 黃連[32]、沙棘蛋白[21]、花椒烷基酰胺[22]、太子參多糖[25]、葛根芩連湯[31]等使乳桿菌和雙歧桿菌增殖,這可能是它們發(fā)揮較好療效的重要原因。

總之,增加抗炎菌,減少LPS 的產(chǎn)生和滲漏,以及下調(diào)LPS 相關(guān)的炎癥因子是TCM 起抗炎作用從而控制血糖的關(guān)鍵。

3.2 抗氧化作用

氧化應(yīng)激在T2DM 的病理過(guò)程中起重要作用[39],它可導(dǎo)致細(xì)胞脂質(zhì)過(guò)氧化,從而損傷胰島細(xì)胞中的線粒體結(jié)構(gòu),促進(jìn)胰島細(xì)胞的凋亡和胰島素表達(dá)的下降、導(dǎo)致胰島素抵抗[40],血糖升高。 在T2DM 狀態(tài)下,腸源性內(nèi)毒素不僅是炎癥的來(lái)源,而且可能導(dǎo)致某些器官(如胰腺)的氧化應(yīng)激[41]。Zhu 等[24]研究表明,益生菌通過(guò)自身的抗氧化酶和抗氧化劑代謝物降低腸道氧化應(yīng)激水平,還可以激活宿主的抗氧化系統(tǒng),并通過(guò)不同的途徑改善氧化應(yīng)激。 鐵皮石斛[16]、多種TCM 多糖[9,18,24,26]也有抗氧化活性。

因此,TCM 多糖可通過(guò)促進(jìn)益生菌生長(zhǎng)和抑制腸源性內(nèi)毒素?fù)p傷而發(fā)揮抗氧化作用從而降低血糖。

3.3 保護(hù)腸道屏障

1986 年,研究人員已經(jīng)觀察到T2DM 患者的腸道通透性增加[42]。 在生理狀態(tài)下,腸粘膜吸收營(yíng)養(yǎng)并防止病原菌或內(nèi)毒素侵入血液。 然而,在高脂肪飲食、炎癥刺激、氧化應(yīng)激和其他因素的影響下,腸粘膜的結(jié)構(gòu)和功能可能被破壞,這可能導(dǎo)致腸道損傷和全身性疾病[43]。 通過(guò)調(diào)節(jié)微生物組成,一些TCM 可以改善腸屏障功能并抑制LPS 的損害。 小檗堿能有效調(diào)節(jié)腸道菌群,通過(guò)抑制TLR4/MyD88介導(dǎo)的NF-kB 信號(hào)傳導(dǎo)途徑改善腸道滲透性和增加GLP-2 的分泌[17]。 含有牛蒡果寡糖GF13 和植物乳桿菌Sc52[44]的復(fù)合制劑可以修復(fù)受損的腸屏障,這可能是治療T2DM 的潛在益生元產(chǎn)品。 黃連解毒湯[32]可以下調(diào)LPS 相關(guān)炎癥蛋白的表達(dá),改善腸粘膜屏障功能。

TCM 可以通過(guò)減少病原菌,增加粘膜保護(hù)細(xì)菌和促進(jìn)SCFAs 的產(chǎn)生來(lái)改善腸道屏障受損,從而控制血糖。

3.4 調(diào)節(jié)短鏈脂肪酸

腸道菌群通過(guò)發(fā)酵膳食纖維產(chǎn)生SCFAs,SCFAs 增加胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)、酪酪肽(PYY)細(xì)胞的表達(dá),而PYY 和GLP-1 在T2DM 的發(fā)病過(guò)程中調(diào)節(jié)食物攝入和促進(jìn)胰島素分泌,從而發(fā)揮降低血糖的功能[45]。 乳酸菌可通過(guò)糖酵解途徑產(chǎn)生丙酮酸等碳水化合物終產(chǎn)物發(fā)酵產(chǎn)生SCFAs,雙歧桿菌在限制碳水化合物合成的過(guò)程中主要利用發(fā)酵途徑產(chǎn)生乙酸和甲酸鹽,在碳水化合物過(guò)多時(shí)產(chǎn)生乙酸和乳酸鹽[46]。 瀉心湯[28]、花椒烷基酰胺[22]、車前子種子多糖[18]和苦瓜多糖[26]通過(guò)促進(jìn)SCFAs 的產(chǎn)生,葛根芩連湯和AMC 促進(jìn)SCFAs 產(chǎn)生菌的產(chǎn)生從而發(fā)揮降血糖作用[29-30]。

4 討論和展望

TCM 治療時(shí)強(qiáng)調(diào)整體觀念和辨證論治,運(yùn)用中醫(yī)理論和TCM 降低血糖具有療效溫和穩(wěn)定、低毒等優(yōu)點(diǎn)。 高血糖患者使用相關(guān)TCM 可明顯緩解癥狀。

目前,TCM 降低血糖的研究成果還遠(yuǎn)不能應(yīng)對(duì)日益嚴(yán)重的糖尿病威脅,還存在以下問(wèn)題:1)用于降低血糖的TCM 較多,但存在一定的局限性。 由于T2DM 證型繁多,往往存在不同病因、不同病程使用

同一藥方卻未必見(jiàn)效的問(wèn)題,未能做到辯證施治,影響降糖效果。 如,郭子光[47]臨床發(fā)現(xiàn)T2DM 患者早期多以實(shí)熱證為主,使用三黃石膏湯加減,可取得滿意療效,在后期效果不好；而朱良春[48]認(rèn)為T(mén)2DM 久治不愈者治療上以調(diào)理肝脾為主,自擬方劑“斛烏合劑”可取得好療效,但新發(fā)患者未必適用； 2)用于降糖的TCM 方劑較多,但多為經(jīng)驗(yàn)方,并未經(jīng)大量臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證,其降糖作用的主要成分和降糖機(jī)制尚不明確,難以形成如“降糖神藥”—二甲雙胍引領(lǐng)國(guó)際降糖藥趨勢(shì)；3)TCM 降糖因其低量、溫和的特點(diǎn),研究實(shí)驗(yàn)周期長(zhǎng)、經(jīng)費(fèi)支出大,難以維持完整的實(shí)驗(yàn)周期,而某些TCM 其本身或與其他TCM 配伍具有一定的毒副作用,長(zhǎng)期使用某些方劑是否會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生不良影響無(wú)法考證。

根據(jù)前述研究結(jié)果,建議后續(xù)研究可考慮從以下兩個(gè)方面進(jìn)行:1)運(yùn)用多組學(xué)技術(shù),如:宏基因組學(xué)、代謝組學(xué)、蛋白組學(xué)等,從基因調(diào)控和蛋白表達(dá)等水平探索、驗(yàn)證TCM 的降血糖作用靶點(diǎn)及其機(jī)制；2)將TCM 的藥理活性評(píng)價(jià)與化學(xué)成分分離鑒定結(jié)合,闡明具有降糖功效的TCM 藥理活性物質(zhì)基礎(chǔ),并利用無(wú)菌小鼠進(jìn)行驗(yàn)證研究,探索TCM 及其有效成分是否可以通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群直接降低血糖。

TCM 可以從各個(gè)方向發(fā)揮其多靶點(diǎn)降糖作用,在臨床使用時(shí),應(yīng)注意辨病與辯證相結(jié)合,提高臨床療效。 TCM 可通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群發(fā)揮降血糖作用,且溫和有效、副作用小,為未來(lái)T2DM 的預(yù)防和治療提供新思路。 此外,TCM 也是潛在益生元的寶庫(kù),市場(chǎng)前景可觀,值得開(kāi)展深入研究。