母嬰分離模型的常見行為范式評(píng)價(jià)及研究進(jìn)展

張獻(xiàn)強(qiáng),孫浩然,孫延超,高衛(wèi)星,張希妹,李長(zhǎng)江*

(1.心理學(xué)系教研室,濰坊醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261052； 2.臨床醫(yī)學(xué)院,濰坊醫(yī)學(xué)院,山東 濰坊 261053；3.精神心理科,陸軍第八十集團(tuán)軍醫(yī)院,山東 濰坊 261021)

分離焦慮是指?jìng)€(gè)體與其依戀對(duì)象分離,或與其家庭分離相關(guān)的過度焦慮和發(fā)展方面的不適[1]。作為重要的早期社會(huì)剝奪現(xiàn)象,母嬰分離(maternal separation,MS)是指發(fā)生在出生后至斷乳前的年幼個(gè)體與其依戀對(duì)象的分離[2],這種早期應(yīng)激方式會(huì)導(dǎo)致持久的大腦結(jié)構(gòu)改變,影響神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)及功能,并增加個(gè)體成年后甚至更早發(fā)生精神障礙的風(fēng)險(xiǎn)[3]。 本文通過對(duì)MS 模型大、小鼠不同行為范式的綜述,揭示生命早期應(yīng)激對(duì)個(gè)體行為學(xué)及大腦生物學(xué)機(jī)制的影響,有助于選擇對(duì)生命早期應(yīng)激的更加科學(xué)的干預(yù)策略,避免其對(duì)個(gè)體身心健康所造成損害,對(duì)兒童生理及心理發(fā)展有重要意義[4]。

1 母嬰分離模型的建立

新生動(dòng)物斷奶前(出生后1 ～21 d)的早期社會(huì)環(huán)境剝奪包括早期干預(yù)(early handling,EH)以及MS 兩種方式。 EH 是指每天將母鼠與子鼠短暫地分離3～15 min；而MS 則是將母鼠與子鼠長(zhǎng)時(shí)間地分開(1～24 h)[5]。 MS 模型構(gòu)建方法多樣,其主要區(qū)別在于MS 的頻率和持續(xù)時(shí)間,并且不同的分離頻率與每次分離的持續(xù)時(shí)間產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)效果也存在明顯差異。 MS 的主要方式有兩種,即動(dòng)物出生后(postnatal day,PND)1～21 d 中的某一天(一般為第9 天)進(jìn)行24 h 的MS,和連續(xù)1～3 周對(duì)新生動(dòng)物每天進(jìn)行一段時(shí)間(3～6 h)的MS[6-7]。 母嬰分離應(yīng)激在豚鼠和鳥類中都有研究,但在大鼠和小鼠動(dòng)物模型中的應(yīng)用較為廣泛[7]。

MS 動(dòng)物模型中,母鼠是構(gòu)成其子代幼鼠個(gè)體社會(huì)環(huán)境的重要組成部分,為幼鼠提供了營(yíng)養(yǎng)、熱量、軀體感覺、運(yùn)動(dòng)覺、嗅覺及聽覺刺激等重要資源[8]。 一般認(rèn)為,EH 分離時(shí)間較短,等同于正常情況下母親離巢覓食等行為的時(shí)間,因此并不構(gòu)成嚴(yán)重的剝奪；而MS 的分離時(shí)間較長(zhǎng),可以代表一種嚴(yán)重的環(huán)境剝奪[9]。 同時(shí),MS 可使個(gè)體前脈沖抑制減弱,產(chǎn)生分離焦慮,出現(xiàn)抑郁樣行為[10]及認(rèn)知功能損傷。 通過MS 這種方式干擾大鼠早期生活環(huán)境,會(huì)對(duì)大鼠的神經(jīng)功能及行為產(chǎn)生持久的影響,因此常被用作生命早期應(yīng)激模型[11]。

2 MS 動(dòng)物模型前脈沖抑制范式及其生物學(xué)機(jī)制

2.1 MS 動(dòng)物模型的前脈沖抑制

驚反射是人與動(dòng)物對(duì)于威脅刺激的一種迅速反應(yīng),對(duì)適應(yīng)環(huán)境有重要意義,但對(duì)動(dòng)物的認(rèn)知和行為活動(dòng)產(chǎn)生一定的干擾作用,中樞神經(jīng)系統(tǒng)能夠抑制驚反射以減少其對(duì)認(rèn)知和行為的干擾。 驚反射的前脈沖抑制(pre-pulse inhibitation,PPI)是指在強(qiáng)的驚反射刺激之前的一定時(shí)間內(nèi),給予弱感覺刺激對(duì)驚反射產(chǎn)生抑制作用,這種作用可以降低強(qiáng)脈沖刺激所引發(fā)的反應(yīng),是對(duì)腦內(nèi)信息加工過程的一種保護(hù)機(jī)制[12]。 Ellenbroek 等[13]研究認(rèn)為MS 對(duì)PPI 的影響具有延遲效應(yīng),即MS 雄性或雌性Wistar大鼠均表現(xiàn)出PPI 的顯著降低。 還有研究發(fā)現(xiàn)[14],出生后MS(PND9,24 h)對(duì)Wistar 大鼠PPI 的影響較小,而出生后MS(PND9,12 h/d；PND11,12 h/d)的Wistar 大鼠PPI 受到了嚴(yán)重影響,即驚反射的前脈沖抑制減弱,更易產(chǎn)生驚反射。 提示MS 分離頻率越高,對(duì)個(gè)體的行為及神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生的影響越大。

2.2 MS 動(dòng)物模型的前脈沖抑制的生物學(xué)機(jī)制

Long-Evans 大鼠早期的MS 會(huì)極大地增加后代對(duì)多巴胺興奮劑的敏感性而減少對(duì)多巴胺拮抗劑的敏感性[15]。 研究表明,MS(PND9,24 h)對(duì)PPI 有明顯的損害效果。 給予多巴胺受體激動(dòng)劑可破環(huán)PPI[16], 這一作用可能是由伏隔核( nucleus accumbens,NAcc)的多巴胺D2 受體介導(dǎo)的。 NAcc接受來(lái)自內(nèi)側(cè)前額葉(medial prefrontal cortex,mPFC)等腦區(qū)的谷氨酸能纖維投射,是整合感覺信息和產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)的交接腦區(qū)[17]。 MS 的Wistar 大鼠NAcc 內(nèi)多巴胺代謝產(chǎn)物高香草酸水平顯著高于對(duì)照組[18]。 有研究將多巴胺D2 受體激動(dòng)劑喹吡羅或多巴胺注入NAcc 導(dǎo)致PPI 降低,而當(dāng)給予多巴胺D2 受體拮抗劑后PPI 的降低效應(yīng)消失[19]。 另外,如果人為提高NAcc 多巴胺受體的敏感性,原本對(duì)PPI 作用較弱的低劑量阿撲嗎啡也能顯著地減弱PPI。 也有報(bào)道稱D4 受體拮抗劑NGD94-1 可以逆轉(zhuǎn)阿撲嗎啡導(dǎo)致的PPI 降低,顯然多巴胺受體的各亞型所起的作用是不同的。 并且,在NAcc 的核心區(qū)和外周區(qū)注入谷氨酸能受體激動(dòng)劑AMPA 都能減弱PPI,NAcc 可能是通過谷氨酸能和多巴胺能系統(tǒng)的相互作用共同調(diào)節(jié)PPI[20],但其具體機(jī)制還有待進(jìn)一步探討。

此外,Fijal 等[21]研究發(fā)現(xiàn)抗精神病藥改善PPI的機(jī)制中,5-羥色胺(5-hydroxytryptamine,5-HT)受體也參與了部分作用。 也有研究表明全身應(yīng)用5-HT 釋放劑或部分受體興奮劑可以使Sprague-Dawley(SD)大鼠的PPI 降低[19]。

3 MS 動(dòng)物模型焦慮樣抑郁樣行為及其生物學(xué)機(jī)制

3.1 MS 動(dòng)物模型的焦慮樣與抑郁樣行為

MS 焦慮樣與抑郁樣行為可運(yùn)用曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)(open field test,OFT)、高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)(elevated plus maze,EPM)、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)(forced swimming test,FST)、糖水偏好實(shí)驗(yàn)(sucrose preference test,SPT)等進(jìn)行評(píng)價(jià)。

3.1.1 曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)

曠場(chǎng)實(shí)驗(yàn)是通過觀察并記錄實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在新異環(huán)境中的自發(fā)活動(dòng)行為而對(duì)其焦慮水平進(jìn)行評(píng)價(jià)的一種行為學(xué)范式。 研究表明MS(PND3 ～14,3 h/d)可顯著增加成年期Wistar 大鼠在曠場(chǎng)測(cè)試中的自發(fā)運(yùn)動(dòng)水平[22],然而,也有研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷MS(PND1～14,3 h/d)的雄性C57BL/6 小鼠進(jìn)入曠場(chǎng)的中央?yún)^(qū)域的時(shí)間顯著減少,相同處理下的雌性小鼠也表現(xiàn)出類似的結(jié)果[23]。 這說明在相同的MS處理?xiàng)l件下,子代大、小鼠在曠場(chǎng)中的焦慮水平可能因?qū)嶒?yàn)動(dòng)物品種的差異而產(chǎn)生不同的結(jié)果。

3.1.2 高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)

高架十字迷宮實(shí)驗(yàn)也是利用動(dòng)物對(duì)新異環(huán)境的探究和對(duì)高架開放臂的恐懼來(lái)評(píng)估動(dòng)物焦慮水平的行為學(xué)范式。 研究發(fā)現(xiàn),與對(duì)照組相比,經(jīng)歷MS(PND1 ～21,4.5 h/d)的Wistar 大鼠在開放臂的停留時(shí)間顯著降低,表現(xiàn)出更為明顯的焦慮情緒[24]。 此外,MS(PND1 ～14,3 h/d)處理后的雄性C57BL/6 小鼠進(jìn)入開放臂與進(jìn)入所有臂的次數(shù)之比明顯低于正常雄鼠,表現(xiàn)為焦慮水平的提高,而雌性C57BL/6 小鼠在EPM 測(cè)試中則不受母嬰分離的影響[23],這說明性別差異可能在MS 誘發(fā)的焦慮障礙等疾病中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

3.1.3 強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)

強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)最早由法國(guó)學(xué)者Porsolt 等[25]提出,用于大、小鼠等實(shí)驗(yàn)動(dòng)物抑郁樣行為的研究,常用不動(dòng)時(shí)間的變化作為檢測(cè)指標(biāo)。 Paternain 等[10]研究發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷MS(PND2 ～21,3 h/d)后的成年Wistar 大鼠,靜止不動(dòng)行為時(shí)間顯著高于對(duì)照組。而另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)MS(PND2 ～14,3 h/d)對(duì)SD 大鼠的不動(dòng)時(shí)間沒有影響[26],這些研究結(jié)果的不同或許與大鼠的品系以及母嬰分離的頻率和時(shí)程有關(guān)。

3.1.4 糖水偏好實(shí)驗(yàn)

糖水偏好實(shí)驗(yàn)是通過計(jì)算糖水偏好百分比(糖水偏好百分比=糖水消耗量/總體消耗量×100%)來(lái)檢測(cè)快感缺乏的一種行為范式[27]。 有研究表明,與對(duì)照組的Wistar 大鼠相比,經(jīng)歷MS(PND2 ～21,3 h/d)處理的Wistar 大鼠糖水偏好百分比顯著下降,出現(xiàn)快感缺乏的癥狀,而MS 后的Wistar 大鼠與對(duì)照組在總體水的攝取量上沒有差異[28]。 這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明MS 處理能夠誘發(fā)大鼠產(chǎn)生顯著的抑郁樣行為,并且不同的分離方式和動(dòng)物品系可能產(chǎn)生不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。

3.2 MS 動(dòng)物模型的焦慮與抑郁樣行為的生物學(xué)機(jī)制

大量的前期研究已證實(shí),實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的焦慮、抑郁樣行為可能與下丘腦- 垂體- 腎上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal,HPA)軸的功能失調(diào)密切相關(guān)[29]。 經(jīng)歷MS(PND2～14,3 h/d)的成年期Wistar 大鼠在出現(xiàn)焦慮、抑郁樣行為的同時(shí),HPA軸功能亢進(jìn),表現(xiàn)為腎上腺皮質(zhì)激素(Adrenal cortical hormone,ACTH)和皮質(zhì)酮(Corticosterone,CORT)濃度顯著升高[26-28]。

此外,炎性細(xì)胞因子在MS 引發(fā)的焦慮、抑郁樣行為中也發(fā)揮著重要作用[30]。 MS 處理能增加炎性細(xì)胞因子IL-1β 在腹側(cè)海馬、PFC 及血清中的表達(dá),同時(shí)降低腹側(cè)海馬IL-10 的表達(dá)水平,并且該現(xiàn)象能被逆轉(zhuǎn)并改善焦慮抑郁樣行為。 近期研究顯示,抑制元素-1 沉默轉(zhuǎn)錄因子(Repressor element-1 silencing transcription factor,REST)能通過與抑制元素-1 特異性結(jié)合,調(diào)控受MS 影響的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(Corticotropin releasing hormone,CRH)的表達(dá)水平。 研究表明,MS(PND2 ～14,3 h/d)增加了REST4 蛋白質(zhì)及mRNA 的含量,并在經(jīng)歷MS 的SD 大鼠mPFC 中發(fā)現(xiàn)了REST4 的瞬時(shí)過度表達(dá)[26]。 綜上,HPA 軸的失調(diào)以及炎性細(xì)胞因子可能與焦慮、抑郁樣行為的產(chǎn)生有密切聯(lián)系,同時(shí)REST 對(duì)相關(guān)激素的調(diào)節(jié)功能或許在動(dòng)物應(yīng)激行為的恢復(fù)過程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。

4 MS 動(dòng)物模型認(rèn)知、學(xué)習(xí)記憶障礙及其生物學(xué)機(jī)制

4.1 MS 動(dòng)物模型的認(rèn)知與學(xué)習(xí)記憶能力

目前有多種實(shí)驗(yàn)被用來(lái)評(píng)價(jià)大腦認(rèn)知和學(xué)習(xí)記憶能力的改變。 其中認(rèn)知記憶的改變常用新穎物體識(shí)別測(cè)試(object recognition test)來(lái)評(píng)價(jià),Morris水迷宮(Morris water maze)和T 迷宮(T-maze)通常用來(lái)檢測(cè)模型動(dòng)物空間記憶能力的改變,而與恐懼相關(guān)的學(xué)習(xí)記憶能力的變化則通過條件性恐懼記憶測(cè)試來(lái)檢測(cè)。

4.1.1 新穎物體識(shí)別測(cè)試

新穎物體識(shí)別測(cè)試?yán)脛?dòng)物先天對(duì)新物體的探究?jī)A向并通過動(dòng)物對(duì)熟悉與新鮮刺激的鑒別來(lái)檢測(cè)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物認(rèn)知記憶的改變。 該項(xiàng)試驗(yàn)對(duì)研究記憶的獲得、鞏固與再鞏固有重要意義[31]。 在一項(xiàng)不同母嬰分離時(shí)間對(duì)Wistar 大鼠不同發(fā)育階段影響的研究顯示,不同類型的MS 會(huì)產(chǎn)生不同程度的認(rèn)知損傷。 研究發(fā)現(xiàn),MS(PND1～10,4 h/d)會(huì)導(dǎo)致青春期的Wistar 大鼠目標(biāo)識(shí)別損傷；而MS(PND1 ～21,4 h/d)則會(huì)將這種損傷一直持續(xù)到成年期[32]。

青春期前食物中的膽堿水平也會(huì)引發(fā)成年期大鼠認(rèn)知行為的改變,攝入少于需求量膽堿的Wistar 大鼠在經(jīng)歷MS(PND1 ～14,3 h/d)后表現(xiàn)出對(duì)新穎物體識(shí)別的能力降低,攝取的食物中含有超量膽堿的MS 大鼠對(duì)新物體的識(shí)別能力顯著高于機(jī)會(huì)水平；而對(duì)照組中只有無(wú)膽堿攝入組對(duì)新物體的識(shí)別能力低于機(jī)會(huì)水平[33]。 以上結(jié)果為膽堿能夠恢復(fù)由母嬰分離所引起的認(rèn)知功能障礙提供了新依據(jù)。

4.1.2 Morris 水迷宮

Morris 水迷宮通過強(qiáng)迫實(shí)驗(yàn)動(dòng)物游泳,學(xué)習(xí)尋找隱藏在水中的平臺(tái)來(lái)檢測(cè)其空間記憶能力。 結(jié)果顯示[34-35],MS(PND1 ～10,3 h/d；PND2 ～14,3 h/d)與MS(PND1～14,6 h/d)均造成了成年SD 大鼠空間學(xué)習(xí)記憶能力的下降。 而在Tata 等人的研究顯示,雖然MS(PND1 ～6,3 h/d)也明顯降低了Wistar 大鼠的空間記憶能力,但MS(PND1 ～6,15 min/d)并未影響Wistar 大鼠的空間記憶能力。 這提示MS 的持續(xù)時(shí)間可能是影響大鼠的空間記憶能力的關(guān)鍵因素之一。 且有研究顯示,隨著MS 每天分離時(shí)間的增強(qiáng),大鼠空間記憶能力的損傷也在不斷增大[36]。 此外,在Morris 水迷宮的反向測(cè)試實(shí)驗(yàn)中,MS 處理?yè)p傷了SD 大鼠獲取新的學(xué)習(xí)記憶的能力[12],導(dǎo)致青春期和成年初期的Wistar 子鼠反向?qū)W習(xí)能力下降[22]。 這些結(jié)果表明子代大鼠的學(xué)習(xí)和記憶能力均受到MS 的影響,存在一定的記憶功能損傷。

然而,目前的研究所采用的不同的MS 處理方式對(duì)實(shí)驗(yàn)的結(jié)果及影響仍存在較大爭(zhēng)議,不同的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示MS 的頻率和持續(xù)時(shí)間與大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力之間可能存在交互作用,而這兩種影響因素對(duì)大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力、反向?qū)W習(xí)能力之間的具體關(guān)系,還需要進(jìn)一步的研究探索和驗(yàn)證。

4.1.3 條件性恐懼記憶測(cè)試

條件性恐懼記憶作為一種獨(dú)特的記憶形式,是通過將動(dòng)物的一個(gè)厭惡事件(通常是足部電擊)與一個(gè)中性刺激條件(例如環(huán)境、燈光或聲音)結(jié)合在一起,并在再次經(jīng)歷中性刺激條件時(shí)誘發(fā)條件反射,通過測(cè)試再次經(jīng)歷刺激時(shí)一定時(shí)間內(nèi)動(dòng)物的僵住時(shí)間來(lái)判斷恐懼相關(guān)記憶的形成[37-38]。 Chocyk等[39]通過研究發(fā)現(xiàn),MS(PND1 ～14,3 h/d)后的Wistar 大鼠在青春期會(huì)表現(xiàn)出環(huán)境相關(guān)和聽覺相關(guān)恐懼條件反射的降低。 同時(shí),另一項(xiàng)研究顯示,經(jīng)歷MS(PND1～21,6 h/d)的雌性Wistar 大鼠在成年后恐懼記憶測(cè)試中表現(xiàn)為僵住時(shí)間的降低[40]。 這表示MS 可能對(duì)不同成長(zhǎng)階段的大鼠恐懼條件反射的建立均能造成影響。

4.2 MS 動(dòng)物模型的認(rèn)知與學(xué)習(xí)記憶障礙的生的學(xué)機(jī)制

海馬區(qū)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)的脆弱性被認(rèn)為是影響認(rèn)知功能的最重要機(jī)制之一。 海馬體具有高密度的糖皮質(zhì)激素受體(glucocorticoid receptor,GR),在調(diào)節(jié)HPA 軸中發(fā)揮重要的作用。 Sapolsky 等[33]提出的糖皮質(zhì)激素級(jí)聯(lián)假說認(rèn)為,高水平的GC 會(huì)導(dǎo)致海馬體的神經(jīng)元缺失,進(jìn)而導(dǎo)致GR 的減少。 由于GR 在GC 的負(fù)反饋中起作用,它的丟失可能導(dǎo)致GC 水平的增加。因此,早期MS 與海馬體中CRH 的表達(dá)和記憶損傷有很強(qiáng)的聯(lián)系。 此外,鼻周皮層的改變同樣可能是引起認(rèn)知損傷的原因之一。 鼻周皮層是一個(gè)高級(jí)聯(lián)合區(qū)域,其中某些神經(jīng)細(xì)胞對(duì)熟悉物體的反應(yīng)性較低。 這種認(rèn)知缺乏產(chǎn)生原因的一種解釋是,MS會(huì)導(dǎo)致乙酰膽堿酯酶的增加,而當(dāng)使用乙酰膽堿酯酶抑制劑如加蘭他敏時(shí),這種認(rèn)知損傷可以被逆轉(zhuǎn)[32]。 因此,鼻周皮層乙酰膽堿酯酶的調(diào)控可能是治療母嬰分離導(dǎo)致的認(rèn)知損傷的重要靶點(diǎn)。

表1 各文獻(xiàn)中MS 方式與Morris 水迷宮實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較Table 1 Comparison of maternal separation methods and experimental results using the Morris water maze in the literature

腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子 ( brain-derived neurotrophic factor,BDNF)廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)及周圍神經(jīng)系統(tǒng),尤其在海馬中的表達(dá)水平最高。BDNF 對(duì)學(xué)習(xí)相關(guān)的突觸可塑性和長(zhǎng)期記憶的維持至關(guān)重要[41]。 研究表明[39]MS(PND10 ～15,3 h/d)處理的Wistar 子鼠海馬內(nèi)BDNF 的mRNA 在第16天時(shí)降低,但在第30 天和第60 天卻顯著增加。Roceri 等[42]在研究中發(fā)現(xiàn),經(jīng)歷MS(PND2 ～14,3 h/d)的SD 大鼠在出生后第17 天海馬內(nèi)BDNF mRNA 以及BDNF 蛋白質(zhì)水平顯著升高,但在第35天和第90 天與對(duì)照組無(wú)顯著性差異。 而Shu 等[43]研究顯示,受MS(PND2～14,3 h/d)的影響,成年期MS 的SD 大鼠海馬內(nèi)BDNF 的表達(dá)顯著低于對(duì)照組。 這些不同的研究結(jié)果表明,作為大腦代償機(jī)制的一部分,在經(jīng)歷過MS 刺激后,BDNF 的表達(dá)會(huì)在一個(gè)短暫時(shí)間的降低后出現(xiàn)明顯的上調(diào),而在分離后期則會(huì)趨向一個(gè)相對(duì)穩(wěn)定的水平。 目前,BDNF這種相對(duì)穩(wěn)定的表達(dá)水平與MS 實(shí)驗(yàn)條件的關(guān)系尚不明確,個(gè)體在經(jīng)歷MS 后海馬內(nèi)BDNF 的具體變化過程也需要進(jìn)一步研究。

5 結(jié) 論

MS 作為一種早期社會(huì)剝奪方式,可用于早期生命應(yīng)激研究的動(dòng)物模型的建立。 該模型在動(dòng)物行為學(xué)實(shí)驗(yàn)及生理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究中表現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景。 但MS 建模方式中分離頻率和持續(xù)時(shí)間之間的交互作用對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的影響尚未完全明確。同時(shí),大部分對(duì)相關(guān)分子機(jī)制的研究?jī)H僅只是呈現(xiàn)某一年齡階段的結(jié)果,較少有研究對(duì)MS 導(dǎo)致的相關(guān)分子變化的連續(xù)檢測(cè)來(lái)反映其在MS 的影響下一個(gè)持續(xù)反應(yīng)變化的過程。 隨著表觀遺傳學(xué)的不斷發(fā)展,表觀遺傳修飾在早期的生活經(jīng)驗(yàn)中通過改變某些神經(jīng)元基因的表達(dá)水平,從而控制學(xué)習(xí)和記憶的相關(guān)機(jī)制已經(jīng)成為一個(gè)新的研究熱點(diǎn)。 因此,在今后的研究中,針對(duì)分離方式的深入研究及分析,以及對(duì)相關(guān)分子的持續(xù)性變化過程的檢測(cè)和相應(yīng)的表觀遺傳修飾的研究是有必要的。 本文對(duì)大、小鼠中母嬰分離常見的行為學(xué)范式及相關(guān)生物學(xué)機(jī)制的研究成果進(jìn)行了綜述,闡明MS 應(yīng)用于早期生命應(yīng)激研究中建模以及行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的可行性與廣泛適用性,為今后采用該模型進(jìn)行深入研究提供一定的理論基礎(chǔ)及實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)。 另一方面,我們還需更嚴(yán)格地控制實(shí)驗(yàn)條件,進(jìn)而為應(yīng)激損傷的治療研究奠定基礎(chǔ),這對(duì)提高其社會(huì)實(shí)用價(jià)值具有重要意義。