29例原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤臨床診療特征分析*

齊欣萌，高文，段翰源，鐘琦，房居高，陳曉紅，陳學(xué)軍，黃志剛，張洋

100730 北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院 耳鼻咽喉頭頸外科

原發(fā)性甲狀腺淋巴瘤(primary thyroid lymphoma,PTL)是一種罕見的甲狀腺惡性腫瘤，約占所有甲狀腺惡性病變的0.5%～5%，所有結(jié)外淋巴瘤的3%[1]，其中甲狀腺彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)是最常見的病理類型。由于PTL發(fā)病率較低，目前尚缺乏關(guān)于該病的大樣本研究。盡管國(guó)內(nèi)外有一些研究對(duì)PTL進(jìn)行了探索，但國(guó)內(nèi)對(duì)該類型淋巴瘤的研究報(bào)道較少。整體而言，對(duì)于中國(guó)PTL患者，目前并沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療指南以及明確的預(yù)后不良因素，仍需進(jìn)一步探索。有鑒于此，我們對(duì)近12年來就診于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院的29例PTL患者的臨床特征進(jìn)行了系統(tǒng)分析，旨在通過總結(jié)PTL的臨床特征、診斷、治療及預(yù)后情況，為提高該病的診斷及治療水平提供依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象及臨床資料

本研究納入了2006年1月至2018年5月就診于我院并有完整隨訪資料的29例PTL患者(基本情況見表1)。其中男性4例，女性25例，男女比例為1∶6.25，中位發(fā)病年齡為57歲(48～66歲)，以老年女性居多。

1.2 分期標(biāo)準(zhǔn)

淋巴瘤疾病分期采用Ann Arbor-Cotswolds分期標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)患者的頸部淋巴結(jié)B超及PET-CT結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)。僅局限于甲狀腺內(nèi)為IE期。除甲狀腺組織外的局部淋巴結(jié)受累，為IIE期。存在越過橫膈以外的淋巴結(jié)受累，為IIIE期。而存在原發(fā)病擴(kuò)散征象為Ⅳ期，各臨床分期依據(jù)有無全身癥狀分為A、B兩組，A組無全身癥狀，B組至少有以下其中一種癥狀：6個(gè)月內(nèi)無原因的體重下降至少10%，非感染性發(fā)熱高于38℃，夜間反復(fù)盜汗。

1.3 隨訪

術(shù)后隨訪自每位患者接受手術(shù)開始，至2019年5月止。收集所有患者的臨床資料，包括圍手術(shù)期情況、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、影像學(xué)檢查、手術(shù)資料、術(shù)后或穿刺病理結(jié)果、體力狀態(tài)評(píng)分及乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)狀態(tài)等。

1.4 ECOG行為狀態(tài)(Performance Status,PS)評(píng)分

采用東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Collaberative Oncology Group,ECOG)制定的PS評(píng)分系統(tǒng)對(duì)患者體力狀態(tài)進(jìn)行評(píng)價(jià)[2]。具體標(biāo)準(zhǔn)為,0分：活動(dòng)能力完全正常，與起病前活動(dòng)能力無任何差異；1分：能自由走動(dòng)及從事輕體力活動(dòng)，包括一般家務(wù)或辦公室工作，但不能從事較重的體力活動(dòng)；2分：能自由走動(dòng)及生活自理，但已喪失工作能力，日間不少于一半時(shí)間可以起床活動(dòng)；3分：生活僅能部分自理，日間一半以上時(shí)間臥床或坐輪椅；4分：臥床不起，生活不能自理；5分：死亡。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特征

本研究共納入29例PTL患者。其中，20例(69.0%)以頸部腫物為首診癥狀，其中15例(75.0%)為6個(gè)月內(nèi)頸部腫物腫大迅速；19例(65.5%)表現(xiàn)出吞咽困難的壓迫癥狀；9例(31.0%)出現(xiàn)呼吸困難；6例(20.7%)患者伴有發(fā)熱、盜汗、體重減輕等全身癥狀(表1)。自起病到確診的中位時(shí)間為7個(gè)月(1～22個(gè)月)。29例患者中，LDH升高者4例，占所有病例的13.8%，其余患者LDH均為正常水平(86.2%)。在本研究的29例患者中，ECOG PS評(píng)分為0～1分者27例，占93.1%，2例患者評(píng)分為2分，占所有病例的6.9%。

2.2 治療相關(guān)情況

所有29例患者均接受了手術(shù)，根據(jù)患者術(shù)前超聲檢查及超聲引導(dǎo)下穿刺細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果選擇手術(shù)方式。>8 mm的甲狀腺結(jié)節(jié)進(jìn)行了超聲引導(dǎo)下穿刺細(xì)胞學(xué)檢查。對(duì)于細(xì)針穿刺細(xì)胞學(xué)檢查(fine needle aspiration cytology,FNAC)不能明確診斷且臨床高度懷疑淋巴瘤的患者，選擇行甲狀腺取檢術(shù)。對(duì)于存在呼吸困難或吞咽困難等腫瘤壓迫癥狀患者同期行氣管切開術(shù)。14例患者接受了甲狀腺取檢術(shù)，8例患者接受了甲狀腺取檢+氣管切開術(shù)，2例患者接受了甲狀腺全切除術(shù)，2例患者接受了甲狀腺全切除及氣管切開手術(shù)，另有3例患者進(jìn)行了甲狀腺腺葉及腫物切除術(shù)。29例患者中，27例術(shù)后接受了化療，2例患者因身體狀況未接受化療。其中14例患者術(shù)后應(yīng)用了環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+潑尼松(Cyclophosphamide+Oncovin+Prednison,COP)方案進(jìn)行化療，另有4例患者和3例患者術(shù)后分別接受了術(shù)后環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+阿霉素+潑尼松 (Cyclophosphamide+Hydroxyldaunorubicin+Oncovin+Prednison,CHOP)方案和美羅華+CHOP(Rituximab+CHOP,RCHOP)方案治療。

2.3 病理結(jié)果及疾病分期

12例患者術(shù)前接受了超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢檢查，其中7例(58.3%)的病理結(jié)果為可疑淋巴瘤。12例患者中，5例DLBCL患者的細(xì)針穿刺病理結(jié)果分別為淋巴組織增生伴輕度異型性2例，可疑淋巴瘤為3例；5例粘膜相關(guān)淋巴組織結(jié)外緣區(qū)B細(xì)胞淋巴瘤(mucosa associated lymphoid tissue lymphoma,MALT)患者的穿刺病理分別為可疑淋巴瘤4例，壞死的淋巴組織1例。DLBCL、MALT患者術(shù)前穿刺病理結(jié)果與術(shù)后病理結(jié)果符合率分別為60%(3/5)、80%(4/5)。合并橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis，HT)者20例(68.9%)。29例患者中，術(shù)后病理結(jié)果顯示23例為DLBCL，5例MALT，1例為T細(xì)胞淋巴瘤。16例(55.2%)為I/II期，13例患者(44.8%)為III/IV期。另外，本研究數(shù)據(jù)顯示29例患者中有20例(68.9%)合并有HT。

2.4 總生存(Overall survival,OS)率

截止至最后隨訪時(shí)間，4例患者隨訪時(shí)間<3個(gè)月，29例PTL患者的總生存率為93.1%。所有患者中共有2例死亡病例且均為DLBCL患者， MALT與T細(xì)胞淋巴瘤患者均無死亡病例。本研究患者的1年OS率為96.6%，2年OS率為93.1%(圖1)。

圖1 29例PTL患者生存曲線圖

Figure 1. Survival Probability of 29 Patients with Primary Thyroid Lymphoma

表1 患者臨床特征

Table 1. Clinical Characteristics of 29 Patients

VariableDLBCL (n=23)MALToma (n=5)T cell lymphoma (n=1)Age (year) ≤555(21.7%)4 >5518(78.3%)11Gender Male2(8.7%)11 Female21(91.3%)4Primary symptom Masses16(69.6%)31 Dysphagia19(82.6%) Dyspnea9(39.1%) Hoarseness3(13.0%)2 Choking2(8.7%)1 Abnormal sensations in the throat1(4.3%) Loss of weight1ECOG performance status grade 0-121(91.3%)51 22(8.7%)

VariableDLBCL (n=23)MALToma (n=5)T cell lymphoma (n=1)Ultrasound (thyroid) Diffuse lesions9(39.1%) 31 Bilateral nodules with obscure boundary7(30.4%) Bilateral nodules with clear boundary4(17.4%) Unilateral nodules with clear boundary3(13.0%)2Ultrasound (lymph nodes) +8(34.8%)3 -15(65.2%)21LDH High4(17.4%) Normal19(82.6%)51Stage I6(26.1%)1 II7(30.4%)2 III6(26.1%)11 IV4(17.4%)1Management Surgery only2(8.7%) Surgery+RCHOP3(13.0%)31 Surgery+CHOP4(17.4%)1 Surgery+COP14(60.9%)1Survival Yes21(91.3%)51 No2(8.7%)

DLBCL=diffuse large B cell lymphoma; MALToma=mucosa-associated lymphoid tissue lymphoma; ECOG=Eastern Cooperative Oncology Group; LDH=lactate dehydrogenase; CHOP=cyclophosphamide+hydroxyldaunorubicin+oncovin+prednison; RCHOP=rituximab+CHOP; COP=cyclophosphamide+oncovin+prednison.

3 討 論

PTL是一種少見的疾病，約占所有結(jié)外非霍奇金淋巴瘤的3%，常發(fā)生于50～70歲人群，男女比例約為1∶3[3]。典型的PTL常發(fā)于60～70歲女性，男性患者初診年齡通常較女性患者早10歲，多以迅速增大無痛性頸部腫塊為首發(fā)癥狀，可伴有其他癥狀如呼吸困難、吞咽困難及聲音嘶啞等。大約50%～80%的PTL是B細(xì)胞來源，且大多為DLBCL[4]，MALT只占6%～27%[5]，而甲狀腺原發(fā)霍奇金淋巴瘤與T細(xì)胞淋巴瘤極為少見[6-7]。本研究29例PTL患者中，男女比例為1∶6.25，中位確診年齡為57歲(48～66歲)，自起病到確診的中位時(shí)間為7個(gè)月。

本研究數(shù)據(jù)顯示29例患者中有20例(68.9%)合并患有HT，這與一項(xiàng)關(guān)于PTL的研究的結(jié)果一致，提示PTL這種腫瘤性疾病或許與自身免疫性疾病存在相關(guān)性[8]。Ahmed等[9]學(xué)者認(rèn)為HT患者罹患甲狀腺淋巴瘤的機(jī)率更高，這類患者患甲狀腺淋巴瘤的風(fēng)險(xiǎn)是普通人群的60～80倍。Mizokami等[10]的臨床研究也發(fā)現(xiàn)了HT患者合并患有甲狀腺淋巴瘤的病例。

臨床上，PTL常需與甲狀腺常見疾病鑒別，如甲狀腺良性病變、甲狀腺炎及未分化甲狀腺癌等，尤其是與未分化型甲狀腺癌鑒別。臨床上若遇年齡較大，短期內(nèi)頸部腫塊迅速增大，表現(xiàn)出氣管、喉返神經(jīng)壓迫癥狀，伴有發(fā)熱、體重減輕等癥狀的患者，應(yīng)警惕甲狀腺淋巴瘤的可能。PTL臨床表現(xiàn)最常以進(jìn)行性迅速增大的頸部腫塊為首發(fā)癥狀[3]。本研究29例患者中，20例(69.0%)以頸部腫物為首診癥狀，其中15例(75.0%)為6個(gè)月內(nèi)頸部腫物腫大迅速的,19例(65.5%)表現(xiàn)出吞咽困難的壓迫癥狀,9例(31.0%)出現(xiàn)呼吸困難,6例患者伴有發(fā)熱、出汗、體重減輕等淋巴瘤癥狀。

超聲檢查是甲狀腺腫物的首選檢查方法，但PTL超聲表現(xiàn)多樣，很難通過單純超聲檢查將之與其他甲狀腺疾病區(qū)分[11-12]。一項(xiàng)研究認(rèn)為PET-CT有助于鑒別PTL和慢性甲狀腺炎，且有可能用于鑒別DLBCL和結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤[13]。盡管如此，組織學(xué)病理結(jié)果仍是診斷PTL的金標(biāo)準(zhǔn)。目前臨床上對(duì)于懷疑甲狀腺淋巴瘤的病例，應(yīng)用最多的是甲狀腺超聲檢查及穿刺組織活檢以獲得明確病理診斷[14]。有研究稱FNAC對(duì)于PTL的診斷準(zhǔn)確率為25%～90%[15]。FNAC操作簡(jiǎn)單，創(chuàng)傷小，但其準(zhǔn)確率受限于活檢標(biāo)本體積。一些回顧性分析顯示，流式細(xì)胞術(shù)、免疫組化方法以及PCR實(shí)驗(yàn)均可不同程度提高FNAC診斷甲狀腺淋巴瘤的準(zhǔn)確性和特異性。有研究發(fā)現(xiàn)流式細(xì)胞術(shù)結(jié)合FNAC對(duì)甲狀腺淋巴瘤診斷的敏感性高達(dá)97%，特異性為87%[16-18]。也有一些研究報(bào)道稱，59%的患者可通過FNAC診斷為甲狀腺淋巴瘤，但10%被誤診為HT[19]。本組研究中12例患者術(shù)前進(jìn)行了FNAC檢查。在5例最終診斷為DLBCL的患者中，3例患者的病例結(jié)果為可疑淋巴瘤；而在5例最終診斷為MALT患者中，4例患者的穿刺病例結(jié)果為可疑淋巴瘤。

本研究所有患者均接受了手術(shù)治療，術(shù)式不一。與術(shù)前各種穿刺病理相比，手術(shù)切除腫物更能準(zhǔn)確地明確病理類型，尤其當(dāng)FNAC不能明確淋巴瘤的病理分型時(shí)，手術(shù)后病理組織學(xué)檢查成為確診的關(guān)鍵。盡管在某些病例中，通過FNAC及其他輔助手段可以獲得較好的陽性病理結(jié)果，但通過手術(shù)切除腫物進(jìn)行活檢在甲狀腺淋巴瘤病理組織學(xué)亞型和分級(jí)上具有明顯優(yōu)勢(shì)，能夠更加全面地反應(yīng)病變范圍及細(xì)胞類型。同時(shí)，對(duì)于部分出現(xiàn)了聲嘶、胸悶、呼吸困難等喉返神經(jīng)或氣管壓迫癥狀的患者，需行氣管切開或減瘤手術(shù)的手術(shù)治療，手術(shù)切除腫物既可獲得足夠病理標(biāo)本進(jìn)行組織學(xué)相關(guān)檢查，又可解除腫物對(duì)周圍氣管組織的壓迫。30年前，人們對(duì)PTL的首選治療方法的認(rèn)識(shí)是手術(shù)治療，但隨著對(duì)淋巴瘤分型的不斷認(rèn)識(shí)和超聲介導(dǎo)穿刺診療手段的逐漸成熟，手術(shù)治療對(duì)甲狀腺淋巴瘤的應(yīng)用變得有限。Derringer等[20]對(duì)108例接受了手術(shù)治療的甲狀腺淋巴瘤患者的隨訪資料進(jìn)行分析，91%為I/II期患者，單純手術(shù)、術(shù)后放療或化療、術(shù)后同時(shí)接受放化療各組患者的生存期沒有明顯差異。而Graff-Baker等[11]發(fā)現(xiàn)單純手術(shù)、單純放療和同時(shí)放或化療在生存率上沒有顯著差異。多項(xiàng)研究顯示單純手術(shù)切除對(duì)IE期MALT是推薦的，有研究稱手術(shù)切除后化療對(duì)包膜完整的甲狀腺淋巴瘤有長(zhǎng)期的治愈效果[21-23]。

29例患者的中位隨訪時(shí)間為27個(gè)月(6～120個(gè)月)。截至2019年5月，本研究所有患者的OS率為93.1%。本組PTL患者的1年OS率為96.6%，2年OS率為93.1%，MALT與T細(xì)胞淋巴瘤患者無死亡病例。一項(xiàng)納入51例局限性(I/II期)甲狀腺淋巴瘤患者的研究顯示，采用放療、化療或聯(lián)合治療后的5年無進(jìn)展生存率分別為76%、50%和91%[24]。日本學(xué)者對(duì)171例I/II期PTL患者的研究顯示DLBCL和MALT患者的5年無事件生存率為73%和89%[25]。國(guó)內(nèi)學(xué)者的一項(xiàng)對(duì)56例PTL患者的臨床分析顯示,DLBCL患者5年生存率為67.9%，MALT患者均存活[26]。本研究中MALT患者全部存活，但仍需繼續(xù)對(duì)全部患者進(jìn)行隨訪，以掌握長(zhǎng)期生存數(shù)據(jù)。Faruk等[27]的研究認(rèn)為L(zhǎng)DH水平與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，影響腫瘤的生長(zhǎng)和浸潤(rùn)能力呈正相關(guān)。Lee等[28]通過一項(xiàng)含262例患者的多中心回顧性研究提出，LDH水平是結(jié)外T細(xì)胞淋巴瘤的不良預(yù)后因素之一。本研究的29例患者中，LDH升高者4例，占所有病例的13.8%，其余86.2%均為L(zhǎng)DH水平正常者。在本研究的29例患者中，ECOG PS評(píng)分為0～1分者27例，占93.1%，提示大多數(shù)PTL患者的短期生存質(zhì)量較好。

綜上所述，PTL發(fā)病率低，臨床上主訴為頸部腫物的老齡女性患者應(yīng)警惕PTL的可能，超聲引導(dǎo)細(xì)針穿刺活檢對(duì)于PTL診斷的正確率為58.3%。本組PTL患者2年OS率達(dá)93.1%，LDH升高率僅為13.8%，ECOG PS評(píng)分為0～1分者達(dá)93.1%。然而，本研究仍存在樣本量較少、隨訪時(shí)間較短等局限性，期待后續(xù)能有更大樣本量且隨訪時(shí)間更長(zhǎng)的研究為該病帶來更深入的理解。

作者聲明：本文全部作者對(duì)于研究和撰寫的論文出現(xiàn)的不端行為承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任；并承諾論文中涉及的原始圖片、數(shù)據(jù)資料等已按照有關(guān)規(guī)定保存，可接受核查。

學(xué)術(shù)不端：本文在初審、返修及出版前均通過中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)科技期刊學(xué)術(shù)不端文獻(xiàn)檢測(cè)系統(tǒng)的學(xué)術(shù)不端檢測(cè)。

同行評(píng)議：經(jīng)同行專家雙盲外審，達(dá)到刊發(fā)要求。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

文章版權(quán)：本文出版前已與全體作者簽署了論文授權(quán)書等協(xié)議。