2020年中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)《食管癌診療指南》解讀*

王程浩，韓泳濤

610041成都，四川省腫瘤醫(yī)院·研究所，四川省癌癥防治中心，電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院 胸外科中心

食管癌是常見的消化道腫瘤，其發(fā)病率在全球惡性腫瘤中排第7位，死亡率排第6位[1]。中國是食管癌高發(fā)國家，每年新發(fā)病例約占全球的一半，其在男性的發(fā)病率和死亡率分別位于第5位和第4位[2]?；谘C醫(yī)學(xué)證據(jù)，結(jié)合我國食管癌特色，中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO)2019年在人民衛(wèi)生出版社首次發(fā)表了《食管癌診療指南》(ISBN 978-7-117-28359-5)。伴隨著食管癌臨床研究的不斷進(jìn)展，于今年迎來了第二次指南更新，現(xiàn)擬對(duì)該2020版《食管癌診療指南》(以下簡稱《指南》)進(jìn)行解讀。希望對(duì)廣大醫(yī)務(wù)工作者在加深該指南理解和指導(dǎo)臨床診療實(shí)踐方面起到幫助作用。

1 食管癌的診斷和分期

2020版《指南》在食管癌的診斷和分期上與第一版無明顯差別，常規(guī)檢查項(xiàng)目除內(nèi)鏡及活檢、頸/胸/腹/盆腔增強(qiáng) CT、頸部超聲外，增加了超聲內(nèi)鏡(EUS)；當(dāng)腫瘤臨近氣管、支氣管，需要判斷是否受侵時(shí)，可用超聲支氣管鏡檢查；懷疑頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，可行超聲引導(dǎo)下淋巴結(jié)穿刺活檢；臨床CT檢查懷疑肝轉(zhuǎn)移時(shí)，應(yīng)行腹部MRI檢查，以明確診斷肝轉(zhuǎn)移瘤(I級(jí)推薦)。必要時(shí)可增加PET/CT檢查(III級(jí)推薦)。2020版《指南》仍按照第8版UICC/AJCC TNM分期系統(tǒng)進(jìn)行分期，病理分期(pTNM)、臨床分期(cTNM)和新輔助治療后病理分期(ypTNM)標(biāo)準(zhǔn)與第一版相同。

2 根據(jù)腫瘤臨床分期指導(dǎo)治療選擇

2.1 早期食管癌內(nèi)鏡治療

內(nèi)鏡檢查提示低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變和異型增生的患者可以定期隨訪(I級(jí)推薦)。對(duì)于早期食管鱗癌患者，現(xiàn)在越來越多采用內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)、內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)、多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)(multi-band mucosectomy，MBM)等內(nèi)鏡手術(shù)治療(I級(jí)推薦)，不僅可以減少患者的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)，而且可以保留患者的食管功能，極大地改善術(shù)后的生活質(zhì)量[3]。食管腺癌的治療可參考鱗癌，與鱗癌相比，射頻消融技術(shù)(II級(jí)推薦)在早期食管腺癌及Barrett食管伴異型增生的治療中應(yīng)用更為成熟，效果更加確切(表1)。

然而食管癌的臨床分期準(zhǔn)確性還有待提高，研究發(fā)現(xiàn)臨床早期食管癌與病理早期食管癌結(jié)果并不一致，有研究顯示，臨床分期0期食管鱗癌預(yù)后差于臨床分期I期[4-5]。因此，對(duì)于cTis-cT1a N0的食管癌患者，不再將內(nèi)鏡治療作為唯一的治療手段，重新將食管切除術(shù)納入選擇。同時(shí)，內(nèi)鏡切除術(shù)后需對(duì)早期食管癌進(jìn)一步精準(zhǔn)病理分期，包括切緣是否陽性、有無脈管浸潤、粘膜下浸潤深度和腫瘤分化程度等，對(duì)于判斷預(yù)后及下一步治療具有重要意義[6-8]。如果內(nèi)鏡術(shù)后病理診斷出現(xiàn)如下情況則需要追加治療：1)垂直切緣陽性；2)淋巴管血管浸潤陽性；3)黏膜下浸潤深度>200 μm；4)sm1(submucosa 1)低分化癌或未分化癌。術(shù)后追加治療可以考慮食管切除術(shù)或根治性放化療。

表1 早期食管癌內(nèi)鏡治療[9]

分期分層Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦癌前病變低級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/異型增生隨訪射頻消融/冷凍治療高級(jí)別上皮內(nèi)瘤變/異型增生內(nèi)鏡下切除(ESD/EMR/MBM)射頻消融/冷凍治療T1N0期食管癌lpmESDEMR/EPMR/MBMmm、sm1ESD

注：內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(endoscopic mucosal resection，EMR)；內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection，ESD)；多環(huán)套扎黏膜切除術(shù)(multi-band mucosectomy，MBM)；內(nèi)鏡下分片黏膜切除術(shù)(endoscopic piecemeal mucosal resection，EPMR)；lpm(lamina propriamucosa)，癌侵犯至黏膜固有層；mm(muscularis mucosa)，癌侵犯至黏膜肌層；sm1(submucosa 1)，癌侵犯至黏膜下層上1/3。

2.2 可手術(shù)切除的食管癌治療

大量臨床研究表明，術(shù)前新輔助治療可以顯著改善食管癌患者的預(yù)后，在荷蘭的多中心Ⅲ期臨床研究(CROSS)和我國的多中心Ⅲ期臨床研究(NEOCRTEC5010)中得到進(jìn)一步證實(shí)。CROSS研究[10]納入了368例可手術(shù)切除的局部晚期食管或食管胃交界部癌患者(鱗癌占23%、腺癌占75%)，隨機(jī)分成新輔助放化療(neoadjuvant chemoradiotherapy,NCRT)(紫杉醇+卡鉑方案化療5周期，行同期放療41.4Gy/23f)+手術(shù)組和單純手術(shù)組。研究結(jié)果顯示，NCRT+手術(shù)組患者生存期較單純手術(shù)組明顯延長(中位生存期，48.6個(gè)月vs24個(gè)月，P=0.003)；NCRT+手術(shù)組的R0切除率(92%vs69%;P<0.001)和5年生存率(47%vs34%;P=0.003)較單純手術(shù)組明顯提高和改善。

然而，由于西方國家的食管癌主要以腺癌為主，在此基礎(chǔ)上開展的隨機(jī)對(duì)照研究是否適用于以食管鱗癌患者為主的中國尚待闡明。因此，Yang等[11]開展了我國首個(gè)基于食管鱗癌的多中心、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期臨床研究NEOCRTEC5010，重點(diǎn)研究了新輔助放化療對(duì)局部晚期食管鱗癌的作用，該研究納入了8個(gè)中心共451名潛在可切除的食管鱗癌患者(cT1-4N1M0/cT4N0M0)，隨機(jī)分成NCRT(長春瑞濱+順鉑方案化療，共兩周期，行同期放療 40Gy/20f)+手術(shù)組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示，NCRT+手術(shù)組中位生存時(shí)間顯著延長(100.1個(gè)月vs66.5個(gè)月;HR, 0.71; 95%CI, 0.53 to 0.96;P=0.025)，R0切除率(98.4%vs91.2%，P=0.002)。并發(fā)癥除心律失常外(13%vs4.0%;P= 0.001)并無顯著增加。

研究證實(shí)，對(duì)于可手術(shù)食管癌，術(shù)前放化療聯(lián)合手術(shù)的治療模式較單純手術(shù)可獲得明顯生存獲益。隨著食管癌術(shù)前誘導(dǎo)逐漸成為規(guī)范的治療模式，局部晚期食管癌的整體療效獲得了明顯提高，特別是CROSS研究中鱗癌患者的結(jié)果明顯優(yōu)于腺癌患者，對(duì)于以鱗癌患者為主的中國顯得尤為重要。因此，2020版指南推薦僅在患者無法耐受同步放化療時(shí)選擇單純放療方案。病理類型為腺癌的患者，放療前或后建議加入化療。新輔助治療后建議的手術(shù)時(shí)機(jī)是在患者身體條件允許情況下，放化療結(jié)束后4～8周，化療結(jié)束后3～6周。對(duì)于拒絕手術(shù)或者不能耐受手術(shù)者，可以選擇根治性同步放化療、單純放療等。指南提出對(duì)于距環(huán)咽肌<5 cm的頸段或胸段食管癌患者(cT1b-cT4a , 任何N分期)首選根治性同步放化療，放療后可考慮鞏固化療(II級(jí)推薦)。臨床分期為cT1b-cT2,N0的胸段食管癌(距環(huán)咽肌≥5 cm)或食管胃交界部癌首選手術(shù)切除術(shù)(I級(jí)推薦)。而臨床分期為cT1b-cT2 N+或者cT3-cT4a , 任何N分期的胸段食管癌或食管胃交界部癌首選術(shù)前誘導(dǎo)治療+手術(shù)切除術(shù)(I級(jí)推薦)。對(duì)于邊緣可切除食管癌或交界部癌(可疑累及周圍器官但未明確cT4b)，建議先行新輔助治療，多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)價(jià)新輔助治療后的手術(shù)可能性，如能做到根治性切除，可考慮手術(shù)治療，不能切除者繼續(xù)完成根治性同步放化療(表2、3)。

表2 可切除頸胸段食管癌治療[9]

臨床分期(M0))Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦 cTis-cT1a N0內(nèi)鏡下切除(2A類證據(jù))食管切除術(shù)(2B類證據(jù))cT1b-cT2, N0(胸段食管癌)食管切除術(shù)(2A類證據(jù))cT1b-cT2, N0(頸段或胸段食管癌距環(huán)咽肌<5 cm)根治性同步放化療+化療(2B類證據(jù))食管切除術(shù)(必要時(shí)切喉)(2B類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(胸段食管癌)新輔助同步放化療+食管切除術(shù)(1A類證據(jù))新輔助化療+食管切除術(shù)(1B類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N(頸段或胸段食管癌距環(huán)咽肌<5 cm)根治性同步放化療+化療(2B類證據(jù))新輔助治療+食管切除術(shù)(必要時(shí)切喉)(2B類證據(jù))可疑累及周圍器官但未明確cT4b(胸段食管癌)新輔助同步放化療(1A類證據(jù))多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)價(jià)新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療新輔助化療(1B類證據(jù))多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)價(jià)新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)見“不可切除局部晚期食管癌的治療”部分

表3 可切除食管胃交界部癌的治療[9]

臨床分期(M0))Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦 cTis-cT1a N0內(nèi)鏡下切除(2A類證據(jù))食管胃部分切除術(shù)(2B類證據(jù))cT1b-cT2, N0食管胃部分切除術(shù)(2A類證據(jù))cT1b-cT2 N+or cT3-cT4a, any N圍手術(shù)期化療+食管胃部分切除術(shù)(1A 類證據(jù))新輔助同步放化療+食管胃部分切除術(shù)(1A類證據(jù))

臨床分期(M0))Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦可疑累及周圍器官但未明確cT4b新輔助化療(1A類證據(jù))新輔助同步放化療(1A類證據(jù))多學(xué)科團(tuán)隊(duì)討論評(píng)價(jià)新輔助治療后的手術(shù)可能性,如能做到根治性切除,可考慮手術(shù)治療手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)見“不可切除局部晚期食管癌的治療”部分

2.3 術(shù)后輔助治療

由于目前國內(nèi)食管癌仍主要以手術(shù)治療為主，對(duì)于術(shù)后輔助治療的研究也顯得尤為重要。大量研究顯示術(shù)后輔助放療可提高淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移患者的生存率[12-13]，而回顧性研究表明術(shù)后輔助同步放化療可能比術(shù)后輔助放療更能使患者生存獲益[14]。對(duì)于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的pT2-3N0M0患者，有研究表明應(yīng)用較好的適形放療技術(shù)進(jìn)行術(shù)后放療可能會(huì)提高總生存率和無病生存率[15]。但目前還沒有大型隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)以上結(jié)論。食管和食管胃交界部腺癌，2020版《指南》新增推薦術(shù)后輔助化療。但如果為鱗癌，有研究表明輔助化療可延長無病生存期，但對(duì)總生存無明顯改善[16-17]。

2.4 暫無手術(shù)指征的食管癌治療

對(duì)于不可切除的或者局部復(fù)發(fā)的食管癌患者的治療，2020版《指南》與第一版相同。不可切除或有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù)的局部晚期食管癌患者，一般情況較好(PS=0～1分)可推薦行根治性同步放化療；若氣管、大血管、心臟受侵(T4b)可考慮行化療；PS評(píng)分為2分的則推薦行對(duì)癥支持治療(表4)。腺癌可考慮在放療前/后進(jìn)行周期性化療。Meta分析顯示同步放化療治療療效比單純化療有優(yōu)勢(shì)，特別是對(duì)病理類型為鱗癌的患者[18-19]。根治性同步放化療后的鞏固化療是否獲益，目前沒有高級(jí)別證據(jù)，對(duì)于身體狀況較好、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移多、分期較晚、低分化的患者，建議鞏固化療。對(duì)于是否可以合并靶向治療如西妥昔單抗或尼妥珠單抗，目前研究結(jié)果并不一致，部分研究提示患者有腫瘤降期和局部控制的獲益[20-21]。局部區(qū)域復(fù)發(fā)的食管癌患者，如果可以手術(shù)切除則可以行根治性手術(shù)或挽救性手術(shù)治療，不可手術(shù)切除的建議行化療(表5)。

表4 不可切除局部晚期食管癌的治療[9]

臨床分期分層Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦cT1b-4bN0M0,cT1-4bN+M0(包括不可切除或有手術(shù)禁忌證或拒絕手術(shù))PS=0～1根治性同步放化療(1A類證據(jù))化療+放療(2A類證據(jù))化療(2A類證據(jù))(侵犯氣管、大血管、心臟的T4b,推薦化療) 根治性放療(不能耐受同步放化療)(2A類證據(jù))根治性同步放化療聯(lián)合靶向治療(3類證據(jù))PS=2最佳支持治療/對(duì)癥處理(2A類證據(jù))可通過營養(yǎng)支持、內(nèi)置支架等方法改善營養(yǎng)狀況、緩解出血、梗阻或疼痛等癥狀,待一般狀況好轉(zhuǎn)后考慮綜合治療化療(2B類證據(jù))姑息性放療(2B類證據(jù))

表5 局部區(qū)域復(fù)發(fā)的治療[9]

復(fù)發(fā)情況分層一分層二Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦局部區(qū)域復(fù)發(fā) 可手術(shù)切除不可手術(shù)切除復(fù)發(fā)部位未接受過放療根治性手術(shù)(2A類證據(jù))同步放化療(拒絕手術(shù)或有手術(shù)禁忌,2B類證據(jù))化療+放療(不能耐受同步放化療,2B類證據(jù))化療(2B類證據(jù))放療(不能耐受同步放化療,3類證據(jù))復(fù)發(fā)部位接受過放療挽救性手術(shù)(1類證據(jù))化療(2A類證據(jù))復(fù)發(fā)部位未接受過放療同步放化療(2B類證據(jù))化療+放療(不能耐受同步放化療,2B類證據(jù))化療(2B類證據(jù))放療(不能耐受同步放化療,3類證據(jù))復(fù)發(fā)部位接受過放療化療(2A類證據(jù))

遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管癌患者，2020版《指南》一線治療方案與第一版相同(表6)，若為HER-2陽性腺癌，采用曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑作為一線治療；若為鱗癌或者HER-2陰性腺癌，可用氟尿嘧啶類(5-FU或卡培他濱或替吉奧)+順鉑治療，三藥聯(lián)合方案(mDCF)適用于PS評(píng)分良好、可配合定期行毒副反應(yīng)評(píng)估的腺癌患者(I級(jí)推薦)。身體一般情況較差不能耐受治療的患者可以給予對(duì)癥支持治療(I級(jí)推薦)。

表6 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管癌一線治療[9]

分層Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦HER-2陽性腺癌PS≤2曲妥珠單抗聯(lián)合氟尿嘧啶+順鉑(1A類證據(jù))曲妥珠單抗聯(lián)合其他一線化療方案(2B類證據(jù))鱗癌、HER-2陰性腺癌PS=0～2氟尿嘧啶類(5-FU或卡培他濱或替吉奧)+順鉑(1A類證據(jù))氟尿嘧啶類+奧沙利鉑(推薦腺癌,2A類證據(jù))三藥聯(lián)合方案(mDCF)適用于PS評(píng)分良好、可配合定期行毒副反應(yīng)評(píng)估的患者(對(duì)食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A類證據(jù))氟尿嘧啶類+伊立替康(2A類證據(jù))紫杉類+鉑類:紫杉醇/多西他賽+順鉑/奈達(dá)鉑(推薦鱗癌,2A類證據(jù))長春瑞濱+順鉑/奈達(dá)鉑(推薦鱗癌,2A類證據(jù))PS≥3最佳支持治療/對(duì)癥處理(2A類證據(jù))臨床研究

2020版《指南》第一次在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療中將PD-1單抗免疫治療作為I級(jí)推薦(表7)，主要基于以下幾項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)KEYNOTE-028、KEYNOTE-181和KEYNOTE-180。在KEYNOTE-028(IB期)臨床研究中，入組的23例PD-L1陽性食管癌患者經(jīng)帕博利珠單抗單藥治療后客觀緩解率(ORR)為30%，其中食管鱗癌為28% ，無4級(jí)藥物相關(guān)不良事件或死亡[22]。KEYNOTE-180(II期)臨床研究納入了121例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，所有患者的ORR為9.9%(95%CI,5.2%～16.7%)，其中鱗癌患者的ORR為14.3%(95%CI,6.7%～25.4%)，腺癌患者ORR為5.2%(95%CI,1.1%～14.4%)，PD-L1陽性患者ORR為13.8%(95%CI,6.1%～25.4%)，PD-L1陰性患者ORR為6.3%(95%CI,1.8%～15.5%)。對(duì)PD-L1表達(dá)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，PD-L1陽性(CPS≥10)的鱗癌患者中，ORR為20%。有15名患者(12.4%)經(jīng)歷了3～5級(jí)藥物相關(guān)不良事件，5例終止治療，1例死亡。KEYNOTE-181(III期)臨床研究納入了628例局部晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌患者，其中鱗癌401例，PD-L1陽性(CPS≥10)的有222人，隨機(jī)分成免疫治療組和化療組。研究結(jié)果顯示PD-L1陽性(CPS≥10)的食管癌患者中，免疫治療組患者中位OS為10.3個(gè)月，而化療組為6.7個(gè)月，HR為0.64[95%CI(0.46，0.90)]。免疫治療組患者ORR為22%，化療組患者ORR為7%。這些研究結(jié)果證明，帕博麗珠單抗作為PD-L1高表達(dá)的晚期食管癌后續(xù)治療中是有效且可耐受的。但是我們依然不能忽視抗PD-1免疫治療在食管癌治療中有效率較低的問題，如何篩選潛在獲益人群已經(jīng)成為下一步研究的重點(diǎn)。

表7 遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管癌二線及以上治療[9]

分層Ⅰ級(jí)專家推薦Ⅱ級(jí)專家推薦Ⅲ級(jí)專家推薦PS=0～2卡瑞利珠單抗(鱗癌,1A類證據(jù))帕博利珠單抗(鱗癌,PD-L1 CPS≥10,1A類證據(jù))氟尿嘧啶+伊立替康(2A類證據(jù))伊立替康+替吉奧(2A類證據(jù))HER-2陽性腺癌,如果鉑類治療失敗且既往未應(yīng)用過曲妥珠單抗,則建議曲妥珠單抗聯(lián)合紫杉醇(1A/2A類證據(jù))多西他賽單藥(1A類證據(jù))紫杉醇單藥(1A類證據(jù))伊立替康單藥(1A類證據(jù))納武利尤單抗(鱗癌,2A類證據(jù))安羅替尼(鱗癌,2A類證據(jù))阿帕替尼(對(duì)食管腺癌和食管胃交界部腺癌,1A類證據(jù))(對(duì)食管鱗癌,2B類證據(jù))多西他賽+順鉑(2B類證據(jù))PS≥3最佳支持治療/對(duì)癥處理(2A類證據(jù))臨床研究

3 食管癌的隨訪

食管癌治療后的隨訪/監(jiān)測(cè)的主要目的有：1)盡早發(fā)現(xiàn)和治療復(fù)發(fā)的食管腫瘤和新發(fā)腫瘤，提高患者的總生存；2)系統(tǒng)管理和了解治療后患者的營養(yǎng)狀況、心理健康情況等，改善患者的生活質(zhì)量。目前尚沒有高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來支持何為最佳隨訪/監(jiān)測(cè)策略，如果患者身體狀況不允許接受一旦復(fù)發(fā)而需要的抗癌治療，則不主張對(duì)患者進(jìn)行常觀腫瘤隨訪/監(jiān)測(cè)。食管癌治療后的隨訪方案主要取決于初始治療的方式和初始治療時(shí)腫瘤的分期，2020版指南與第一版指南相同。

4 結(jié) 論

食管癌在我國的發(fā)病率和死亡率排在惡性腫瘤的前列，患者就診時(shí)中晚期常見，直接手術(shù)難度較大，有效治療藥物較少，同時(shí)，對(duì)于放射治療作用明顯。因此，只有通過多學(xué)科綜合治療才能獲得最佳治療效果。2020版CSCO《食管癌診療指南》詳細(xì)定義了早期食管鱗癌的內(nèi)鏡切除適應(yīng)證和手術(shù)指征，強(qiáng)調(diào)了術(shù)前誘導(dǎo)治療和術(shù)后輔助治療對(duì)于提高食管癌患者預(yù)后的重要意義，首次在遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性食管鱗癌的二線治療中增加了PD-1單抗治療，開啟了食管癌免疫治療的新篇章。因此，遵循中國臨床腫瘤學(xué)會(huì)制訂的食管癌診療指南，積極做到規(guī)范化診治，是提高我國食管癌患者整體療效的基本策略。