血管健康指標(biāo)對新發(fā)心腦血管事件的預(yù)測價值：北京血管健康分級標(biāo)準(zhǔn)的初步驗證

劉 歡，何映東，劉金波，黃 薇，趙 娜，趙紅薇，周曉華，王宏宇△

(1. 北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)科，北京 100144； 2. 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部血管健康研究中心，北京 100191； 3. 北京大學(xué)生物統(tǒng)計系，北京國際數(shù)學(xué)研究中心，北京 100871)

目前血管結(jié)構(gòu)病變(如管腔狹窄或閉塞)被常規(guī)用于心血管疾病的風(fēng)險評估，盡管以往研究已發(fā)現(xiàn)動脈功能障礙與心血管疾病的關(guān)系，但尚未引起臨床重視。一些無創(chuàng)指標(biāo)已被用來量化評估血管健康，包括踝臂指數(shù)(ankle brachial index，ABI)、頸-股動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-femoral artery pulse wave velocity，CF-PWV)、頸-橈動脈脈搏波傳導(dǎo)速度(carotid-radial artery pulse wave velocity，CR-PWV)、心踝血管指數(shù)(cardio-ankle vascular index，CAVI)。ABI是踝部動脈與肱動脈收縮壓之比，常作為下肢動脈粥樣硬化閉塞的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[1]，還是其他血管床發(fā)生動脈粥樣硬化的提示指標(biāo)，低的ABI還被認(rèn)為是西方和亞洲人群心血管疾病的獨立預(yù)測因子[2-3]。CF-PWV作為動脈硬化評估指標(biāo)的研究較多，其增高是患病人群和一般人群的心血管疾病危險因子[4-5]，目前尚未發(fā)現(xiàn)CR-PWV與心血管疾病有關(guān)[6-8]。CAVI也是動脈硬化的指標(biāo)之一，但其在檢測時不受即刻血壓的影響[9]，有研究發(fā)現(xiàn)CAVI與心血管疾病的危險因素有關(guān)[10-13]。

關(guān)于上述指標(biāo)的研究尚存在以下不足：(1)ABI和CF-PWV的相關(guān)研究眾多，但是關(guān)于CR-PWV和CAVI的研究以及多種指標(biāo)聯(lián)合評估的研究較少；(2)大多數(shù)研究的是西方人群，關(guān)于亞洲人群的研究多是日本人群，關(guān)于中國人群的隊列研究尚缺乏。一些血管健康指標(biāo)已被證實為心血管疾病的獨立危險因素，用于心血管事件的預(yù)測，且血管健康指標(biāo)聯(lián)合傳統(tǒng)的危險因素能夠提高心血管事件的預(yù)測能力[14-16]。本研究團(tuán)隊在總結(jié)了多年的臨床及科研經(jīng)驗后，提出了血管健康綜合評估系統(tǒng)的概念，并提出了以血管為評估靶點的北京血管健康分級標(biāo)準(zhǔn)(Beijing vascular health stratification, BVHS)[17-18]，然而此分級系統(tǒng)尚未被驗證其應(yīng)用價值。

因此，本研究基于醫(yī)院內(nèi)數(shù)據(jù)設(shè)計回顧性隊列研究，目的在于在中國人群中，探索不同血管健康指標(biāo)對兩種主要心血管疾病——冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(簡稱冠心病)和腦梗塞(cerebral infarction，CI)預(yù)測的聯(lián)合效應(yīng)以及相對權(quán)重，初步評估BVHS的預(yù)測價值。

1 資料與方法

1.1 研究人群

本研究設(shè)計為基于醫(yī)院內(nèi)數(shù)據(jù)的回顧性隊列研究，使用北京血管疾病人群評估研究(Beijing Vascular Disease Patients Evaluation Study，BEST Study)的部分?jǐn)?shù)據(jù)。BEST研究(Clinical Trials.gov Identifier: NCT02569268)是一項自2010年在北京大學(xué)首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)中心開展的前瞻性隊列研究[19]。

收集2010—2017年在首鋼醫(yī)院血管醫(yī)學(xué)科住院就診人群(涵蓋各種血管相關(guān)疾病，主要包括高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗塞和外周動脈疾病等)的醫(yī)療數(shù)據(jù)。

建立兩個隊列，隊列1(冠心病隊列)，隊列2(腦梗塞隊列)，兩個隊列的入選標(biāo)準(zhǔn)為：(1)年齡、性別不限；(2)至少有一次住院記錄(作為基線數(shù)據(jù)資料)，且在其當(dāng)次住院后至少有一次住院記錄(作為隨訪記錄數(shù)據(jù))。

隊列1和隊列2的排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)基線時血管健康指標(biāo)數(shù)據(jù)缺失；(2)基線時患有冠心病者(隊列1)、患有腦梗塞者(隊列2)。

隊列1入選467例無冠心病受試者，隊列2入選658例無腦梗塞受試者，入選流程圖見圖1。

BEST研究方案符合1975年《赫爾辛基宣言》，且通過北京大學(xué)首鋼醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(批件號IRBK-2017-017-01)，入選受試者均簽署書面知情同意書。

1.2 血管健康指標(biāo)檢查

血管健康指標(biāo)測量前囑受檢者休息、保持安靜并平臥位5～10 min，如運動后需靜息20 min，受檢者去枕仰臥體位，雙手手心向上置于身體兩側(cè)。

CF-PWV和CR-PWV使用自動血管功能檢查設(shè)備(Artech Medical, Pantin, 法國)檢測，其原理為脈搏波在動脈系統(tǒng)的兩個既定點之間的傳播速度通過測量兩點之間的傳導(dǎo)時間(t)和距離(L)求得，計算公式為PWV(m/s)=L/t。

CAVI和ABI使用血管篩查系統(tǒng)(VS-1000，F(xiàn)ukuda Denshi，日本)檢測，將四肢血壓袖帶縛于被檢測者上臂及下肢踝部，將2個心電電極分別置于雙腕部以采集心電信號，將心音傳感器放置在胸骨上第二肋間的位置，儀器自動檢測雙側(cè)CAVI和ABI。本研究中，ABI取平均值(因ABI數(shù)值反映動脈狹窄閉塞的病變程度，本研究中取雙側(cè)平均值用于評估下肢動脈的病變負(fù)荷)，CAVI取兩側(cè)中較大值。

1.3 心血管危險因素的臨床評估和定義

收集記錄基線時吸煙、飲酒數(shù)據(jù)，高血壓、糖尿病和高脂血癥的診斷數(shù)據(jù)來自于首次住院時醫(yī)療文件記錄，身高、體質(zhì)量、心率、收縮壓和舒張壓由CAVI設(shè)備同時獲得，體重指數(shù)(body mass index，BMI)=體質(zhì)量/身高2，平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)=2/3舒張壓+1/3收縮壓。

1.4 簡化的BVHS

BVHS是一種基于血管結(jié)構(gòu)和功能(如動脈內(nèi)皮功能、動脈僵硬度和動脈狹窄)進(jìn)行綜合評估的新的血管健康評估系統(tǒng)。本研究中，僅用動脈僵硬度和動脈狹窄指標(biāo)，將BVHS簡化為七級評分系統(tǒng)，定義及賦值為： 1： 動脈硬化，右側(cè)CF-PWV>9 m/s或任意一側(cè)CAVI>9； 0： 無動脈硬化，右側(cè)CF-PWV<9 m/s且雙側(cè)CAVI<9。

動脈狹窄程度的評估基于影像學(xué)檢查，包括顱腦磁共振成像血管造影、外周動脈和冠狀動脈的X線血管造影、計算機斷層掃描血管造影(computed tomography angiography，CTA)或血管超聲(頸動脈、鎖骨下動脈、下肢動脈、腹主動脈)。如無影像學(xué)診斷報告，則被認(rèn)定為動脈狹窄程度為1，即無血管管腔狹窄，賦值如下：1：無血管管腔狹窄；2：血管管腔狹窄<50%；3：血管管腔狹窄50%～75%；4：血管管腔狹窄>75%。最終簡化的BVHS詳見表1。

表1 簡化的北京血管健康分級賦值

Artery stenosis including peripheral artery and coronary artery detected by vascular ultrasound or computed tomography angiography or angiography. 1, 2, 3, 4, correspond to no vascular lumen stenosis, vascular lumen stenosis<50%, vascular lumen stenosis 50%-75%, vascular lumen stenosis>75%. Arterial stiffness=1, corresponds to CF-PWV>9 m/s or CAVI>9 in either side, and otherwise=0. BVHS, Beijing vascular health stratification.

1.5 結(jié)局

隊列1中主要的結(jié)局變量是冠心病，隊列2中主要的結(jié)局變量是腦梗塞。對于隨訪的醫(yī)療記錄，再次核實冠心病及腦梗塞的診斷。冠心病定義為有心肌梗死、明確的心絞痛、復(fù)蘇的心臟驟停、冠狀動脈旁路移植術(shù)或血管成形術(shù)的病史。腦梗塞的診斷來自于顱腦磁共振檢查結(jié)果。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析

隊列1和隊列2中應(yīng)用同樣的統(tǒng)計分析方法，所有受試者按照年齡被分為6組：年齡<40歲、40～49歲、50～59歲、60～69歲、70～79歲和≥80歲。以性別和年齡組特定的中位數(shù)作為界定值來定義高或低的血管健康指標(biāo)，包括CF-PWV、CR-PWV、ABI和CAVI。采用兩獨立樣本t檢驗和卡方檢驗比較兩組之間的差異，以Cox比例風(fēng)險模型檢驗4種血管健康指標(biāo)以及BVHS綜合評估系統(tǒng)與冠心病或腦梗塞之間的關(guān)系。本研究以單一血管健康指標(biāo)或4個血管健康指標(biāo)同時作為自變量，冠心病或腦梗塞為因變量，調(diào)整其他混雜因素，建立如下模型：(1)單一血管健康指標(biāo)作為二分類變量(高或低)建立多變量調(diào)整模型；(2)單一血管健康指標(biāo)作為連續(xù)變量建立多變量調(diào)整模型；(3)4個血管健康指標(biāo)同時作為連續(xù)變量建立多變量調(diào)整模型；(4)以BVHS建立模型。本研究為將年齡、性別、吸煙、飲酒、BMI、心率、平均動脈壓、高血壓、糖尿病、高脂血癥、基線時腦梗塞(隊列1)或基線時冠心病(隊列2)進(jìn)行調(diào)整的多變量分析，雙側(cè)P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義，所有分析均使用R軟件(版本3.5.1，奧地利，維也納，R統(tǒng)計計算基金會)進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 隊列1和隊列2的一般臨床特點

隊列1和隊列2的中位隨訪時間分別為1.9年和2.1年，隨訪期間，隊列1中有164例首發(fā)冠心病事件發(fā)生，隊列2中有117例首發(fā)腦梗塞事件發(fā)生(表2)。

表2 隊列1人群和隊列2人群的基線特點

2.2 4種血管健康指標(biāo)對于冠心病和腦梗塞事件的預(yù)測

由表3～6可見，隊列1中，將4種血管健康指標(biāo)分別作為二分類變量進(jìn)行多變量調(diào)整的Cox分析發(fā)現(xiàn)，CF-PWV、CR-PWV和CAVI有統(tǒng)計學(xué)意義，而ABI并無統(tǒng)計學(xué)意義。將4種血管健康指標(biāo)分別作為連續(xù)變量進(jìn)行多變量調(diào)整的Cox分析發(fā)現(xiàn)，CF-PWV、CR-PWV和ABI均具有統(tǒng)計學(xué)意義，而CAVI無統(tǒng)計學(xué)意義。將4種血管健康指標(biāo)同時作為連續(xù)變量進(jìn)行多變量調(diào)整分析，4種指標(biāo)均具有統(tǒng)計學(xué)意義。

隊列2中，將4種血管健康指標(biāo)分別作為二分類變量和連續(xù)變量進(jìn)行多變量調(diào)整的Cox分析發(fā)現(xiàn)，只有CF-PWV和CAVI有統(tǒng)計學(xué)意義。將4種血管指標(biāo)同時作為連續(xù)變量進(jìn)行多變量調(diào)整分析，只有CAVI具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 簡化的BVHS對于冠心病和腦梗塞的預(yù)測價值

未調(diào)整的Cox分析發(fā)現(xiàn)，簡化的BVHS對于冠心病和腦梗塞的預(yù)測均有統(tǒng)計學(xué)意義，而在多變量調(diào)整的Cox分析中，簡化的BVHS僅對冠心病的預(yù)測有統(tǒng)計學(xué)意義，而對腦梗塞的預(yù)測沒有統(tǒng)計學(xué)意義(表7)。

表3 隊列1中4種血管健康指標(biāo)分別對于冠心病風(fēng)險的預(yù)測

Multivariable-adjusted model is adjusted for age, gender, smoking, alcohol use, body mass index, heart rate, mean arterial pressure, hypertension, diabetes mellitus, cerebral infarction at baseline and hyperlipoidemia. CF-PWV, carotid-femoral artery pulse wave velocity; CR-PWV, carotid-radial artery pulse wave velocity; ABI, ankle brachial index; CAVI, cardio-ankle vascular index;SD, standard deviation;CI, confidence interval;HR, hazard ratio.

表4 隊列2中4種血管健康指標(biāo)分別對于腦梗塞風(fēng)險的預(yù)測

Multivariable-adjusted model is adjusted for age, gender, smoking, alcohol use, body mass index, heart rate, mean arterial pressure, hypertension, diabetes mellitus, coronary heart disease at baseline and hyperlipoidemia. Abbreviations as in Table 3.

表5 隊列1中4種血管健康指標(biāo)同時對于冠心病風(fēng)險的預(yù)測

Abbreviations and footnotes as in Table 3.

表6 隊列2中4種血管健康指標(biāo)同時對于腦梗塞風(fēng)險的預(yù)測

Abbreviations as in Table 3. Footnotes as in Table 4.

表7 簡化的BVHS對于冠心病和腦梗塞的預(yù)測價值

Coronary heart disease cohort: multivariable-adjusted model is adjusted for age, gender, smoking, alcohol use, body mass index, heart rate, mean arterial pressure, hypertension, diabetes mellitus, cerebral infarction at baseline and hyperlipoidemia. Cerebral infarction cohort: multivariable-adjusted model is adjusted for age, gender, smoking, alcohol use, body mass index, heart rate, mean arterial pressure, hypertension, diabetes mellitus, coronary heart disease at baseline and hyperlipoidemia. BVHS, Beijing vascular health stratification;CI, confidence interval;HR, hazard ratio.

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)4種血管健康指標(biāo)CF-PWV、CR-PWV、ABI和CAVI同時是冠心病的獨立相關(guān)因素，且相互之間獨立，而只有CAVI升高是腦梗塞的獨立危險因素，且不受其他3種指標(biāo)的影響。這些結(jié)果提示，不同的血管健康指標(biāo)對于冠心病和腦梗塞的預(yù)測價值不同，而且CAVI可能是冠心病和腦梗塞比較穩(wěn)定的預(yù)測指標(biāo)。此外，本研究分析了BVHS的價值，發(fā)現(xiàn)其對于冠心病具有預(yù)測價值，而對于腦梗塞的預(yù)測價值還需要進(jìn)一步的研究。

關(guān)于血管健康指標(biāo)的研究較多，但大多數(shù)研究僅圍繞某一指標(biāo)進(jìn)行單獨研究，很少研究多種血管健康指標(biāo)在同一隊列中的價值。目前為止，較高的CF-PWV一直被認(rèn)為是心血管事件的危險因素。一項包括19項研究的薈萃分析估計CF-PWV的風(fēng)險比(hazard risk,HR)為1.25(每增加1個標(biāo)準(zhǔn)差，95%CI為1.19～1.31)，且這些研究均提示較高的CF-PWV是顯著的危險因子[5]。然而，本研究中較高的CF-PWV在一些研究分析中并不是危險因素，而表現(xiàn)為冠心病或腦梗塞的保護(hù)因子。究其原因，可能是本研究在基線時具有較高CF-PWV的人群被給予了更多的系統(tǒng)性治療和管理，延緩了CF-PWV的進(jìn)展，甚至使CF-PWV水平降低，從而導(dǎo)致基線時較高的CF-PWV成為了冠心病或腦梗塞事件的保護(hù)因素。由此可見，基線時即使具有較高的CF-PWV水平，但是通過系統(tǒng)管理和治療，較高的CF-PWV可延緩年齡相關(guān)的動脈硬化進(jìn)展，甚或是逆轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致這部分人群的心腦血管事件發(fā)生率較低，也初步說明，僅一次血管健康狀況評估并不能反映未來心血管事件的風(fēng)險，而是要終身評估和維護(hù)血管健康，從而降低心腦血管事件的發(fā)生。此外，CF-PWV指標(biāo)在檢測時容易受到檢測時即刻血壓變化的影響，本研究結(jié)果也初步證實CAVI是一種更加穩(wěn)定的指標(biāo)，本研究中對ABI和CAVI的研究結(jié)果與既往其他研究結(jié)果一致，通常情況下，截點值0.9被用來評估ABI的高低。Ohkuma等[2]通過分析個體數(shù)據(jù)的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)，與ABI為1.10～1.19相比，ABI≤0.9對于心血管事件的HR為1.60，Hong等[20]的薈萃分析中發(fā)現(xiàn)了更大的HR為2.22。本研究中，血管健康指標(biāo)用年齡和性別校正的中位數(shù)來作為截點值，而不是用特定的截點數(shù)值，這樣不同的指標(biāo)分析結(jié)果都以類似的方式展示。不論是作為二分類變量還是連續(xù)變量，較低的ABI都是冠心病的顯著危險因子，而其對于腦梗塞并無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中CAVI對于冠心病和腦梗塞的HR估測值與Satoh-Asahara等[13](HR=1.44，每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，95%CI：1.02～2.02)和Sato等[12](HR=1.126，每增加一個標(biāo)準(zhǔn)差，95%CI：1.006～1.259)的研究結(jié)果類似。

本研究團(tuán)隊在2015年提出了新的血管健康分級——BVHS標(biāo)準(zhǔn)[18]，本研究中簡化了BVHS，初步分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其對于冠心病的預(yù)測是一個有效的風(fēng)險評估系統(tǒng)，而對于腦梗塞的預(yù)測價值還需要進(jìn)一步研究確定。

本研究發(fā)現(xiàn)，4種血管健康指標(biāo)同時是冠心病和腦梗塞的預(yù)測因子，且相互之間獨立，承擔(dān)不同的權(quán)重，其中CAVI是一種更為穩(wěn)定的指標(biāo)，此外，通過有效的血管健康管理和干預(yù)，即使基線時較高的CF-PWV水平也并不一定是心腦血管事件的危險因素。BVHS在中國人群中對于冠心病具有預(yù)測價值，而對于腦梗塞的預(yù)測價值尚需研究。今后將進(jìn)行進(jìn)一步的前瞻性隊列研究，以驗證本研究結(jié)果，并不斷完善BVHS分級系統(tǒng)。

本研究有以下局限性：首先，數(shù)據(jù)收集并未按照標(biāo)準(zhǔn)的隊列研究設(shè)計標(biāo)準(zhǔn)收集，而是利用醫(yī)院現(xiàn)有數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，本研究的事件發(fā)生率較高，原因主要是由回顧性構(gòu)建隊列所造成，與隊列構(gòu)建方法和入組標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。本研究入組標(biāo)準(zhǔn)主要是患者需要有至少2次住院記錄，第一次作為基線，第二次作為隨訪，這樣就導(dǎo)致了隊列人群事件發(fā)生率過高的問題，因為那些不發(fā)病的患者未回來住院，也就不在隊列里，這是本研究的一個重要不足。其次，隨訪并未經(jīng)過嚴(yán)格的研究設(shè)計，基線后，將每位受試者的每次住院就診記錄作為隨訪數(shù)據(jù)，因此有可能此人的心血管事件在患者此次來醫(yī)院前就已經(jīng)發(fā)生，或者選擇了其他醫(yī)院就診。第三，本研究僅入選心血管疾病高危人群(主動就診患者)，因此研究結(jié)果可能并不適用于一般人群。

盡管本研究并未經(jīng)嚴(yán)格的方案設(shè)計和實施，但對于無創(chuàng)血管健康評估指標(biāo)建立的綜合評估系統(tǒng)和分級標(biāo)準(zhǔn)的臨床應(yīng)用價值進(jìn)行了初步探索，并得到了較好的結(jié)果，因此，本結(jié)果對于后續(xù)進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)方案設(shè)計的研究開展，提供了研究價值。