孕早期血清維生素E水平與妊娠期高血壓疾病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

孟文穎，黃琬桐，張 杰，焦明遠(yuǎn)，金 蕾，靳 蕾△

(1. 北京市通州區(qū)婦幼保健院產(chǎn)科，北京 101100； 2. 北京大學(xué)生育健康研究所，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)生育健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院流行病與衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)學(xué)系，北京 100191； 3. 北京市通州區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科，北京 101100； 4. 北京市通州區(qū)婦幼保健院婦女保健科，北京 101100)

妊娠期高血壓疾病(hypertensive disorders complicating pregnancy，HDCP)是妊娠與血壓升高并存的一組疾病，包括妊娠期高血壓、子癇前期、子癇、慢性高血壓并發(fā)子癇前期和慢性高血壓合并妊娠[1-2]。該組疾病可引發(fā)一系列不良妊娠結(jié)局及嚴(yán)重并發(fā)癥，如早產(chǎn)、胎盤早剝、產(chǎn)后出血、圍產(chǎn)期死亡、新生兒低出生體重、新生兒窒息、圍產(chǎn)兒死亡，以及溶血、肝酶升高、血小板減少綜合征、心腦血管疾病、肝腎衰竭、彌散性血管內(nèi)凝血等[3-4]，嚴(yán)重威脅著母嬰健康。HDCP的發(fā)病率在國外報(bào)道為7%～12%，中國人群發(fā)病率約5%～12%[1]，在我國，北方人群HDCP的發(fā)病率高于南方[4]。

HDCP的危險(xiǎn)因素主要有高齡妊娠、文化程度較低、超重或肥胖、初次妊娠、多胎妊娠、既往流產(chǎn)史、子癇前期家族史、既往子癇前期病史，以及其他內(nèi)科病史或隱匿疾病(包括高血壓病、腎臟疾病、糖尿病和自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、抗磷脂綜合征等)[2-6]，但HDCP的病因尚不明確。

目前多數(shù)研究者認(rèn)為氧化應(yīng)激是HDCP發(fā)病的重要機(jī)制之一，胎盤形成早期，滋養(yǎng)細(xì)胞浸潤能力下降導(dǎo)致子宮螺旋小動(dòng)脈重鑄不足、胎盤缺血缺氧，胎盤局部細(xì)胞免疫反應(yīng)增強(qiáng)，釋放炎性因子進(jìn)入母體血液循環(huán)并引發(fā)氧化應(yīng)激、脂質(zhì)過氧化和絨毛間隙的白細(xì)胞活化，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，最終引發(fā)HDCP[7-8]。

維生素E(vitamin E，VE)是含苯并二氫吡喃、具有α-生育酚活性的一類物質(zhì)，包含8種化合物，即α-T、β-T、γ-T、δ-T 4種生育酚和α-TT、β-TT、γ-TT、δ-TT 4種生育三烯酚，其中α-生育酚的活性最高，故常以α-生育酚作為VE的代表進(jìn)行研究[9]。作為人體的必需維生素和體內(nèi)重要的抗氧化劑，VE可以直接清除超氧陰離子，保護(hù)細(xì)胞膜及細(xì)胞內(nèi)的核酸免受自由基的攻擊，保持細(xì)胞形態(tài)完整，減少過氧化脂質(zhì)產(chǎn)生，提高細(xì)胞抗脂質(zhì)過氧化能力，改善血管內(nèi)皮功能，而內(nèi)皮細(xì)胞受損是HDCP發(fā)病的核心環(huán)節(jié)[10]，據(jù)此推測，良好的VE營養(yǎng)狀況應(yīng)該有降低HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的效果。

迄今為止，許多研究都探討過VE與HDCP發(fā)病之間的關(guān)系，但研究結(jié)論尚存爭議[11-14]。一篇2015年的系統(tǒng)綜述[11]表明，孕期補(bǔ)充VE的婦女與服用安慰劑的婦女發(fā)生子癇前期風(fēng)險(xiǎn)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；Zhang等[12]的病例-對照研究指出婦女發(fā)生子癇前期的風(fēng)險(xiǎn)隨血清α-生育酚濃度的升高而升高；兩項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[13-14]指出，孕期補(bǔ)充VC和VE不但沒有降低與HDCP相關(guān)的母嬰不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，而且還增加了妊娠期高血壓的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

本研究以北京市通州區(qū)22 283例分娩婦女的孕期保健和臨床診斷及化驗(yàn)信息進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究，探究孕早期血清VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 資料來源

基于北京市通州區(qū)孕期保健系統(tǒng)和通州區(qū)婦幼保健院的孕期保健和醫(yī)院信息系統(tǒng)，收集2016年1月至2018年12月在北京市通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行產(chǎn)前保健并分娩婦女的一般人口學(xué)特征、婦產(chǎn)科特征及疾病史、妊娠期合并癥臨床診斷信息和孕早期血清VE化驗(yàn)結(jié)果。本研究方案已獲得北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的審查批準(zhǔn)(批準(zhǔn)號：IRB00001052-18010)。

1.2 研究對象

納入標(biāo)準(zhǔn)：在孕早期(根據(jù)人民衛(wèi)生出版社《婦產(chǎn)科學(xué)(第8版)》[1]的定義，孕早期指妊娠14周前的時(shí)期)接受過血清VE水平檢測，且檢測日期和結(jié)果確切可知，單胎妊娠，關(guān)于HDCP的診斷明確，沒有缺失值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：一般人口學(xué)特征、婦產(chǎn)科特征、個(gè)人病史及家族病史、臨床診斷等信息缺失，除VE濃度以外其他數(shù)值型變量存在異常值(小于總?cè)巳篜0.1或大于人群P99.9)。

2016年1月至2018年12月在北京市通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕期保健并分娩的孕婦共有25 451人，根據(jù)納入/排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終將22 283人的信息納入分析，納入率為87.6%，研究對象的納入及排除流程見圖1。

1.3 HDCP的診斷及研究結(jié)局定義

依據(jù)《妊娠期高血壓疾病診治指南(2015)》[2]對妊娠期高血壓、子癇前期和子癇進(jìn)行診斷。本研究的結(jié)局變量包括：(1)妊娠期高血壓；(2)子癇前期(包括輕度子癇前期及重度子癇前期)；(3)子癇。以上3種疾病共同作為本研究的主要結(jié)局變量，次要結(jié)局變量分別為妊娠期高血壓、子癇前期-子癇。

1.4 血清VE濃度測定方法及正常參考值范圍

1.5 其他指標(biāo)

根據(jù)既往關(guān)于HDCP影響因素的研究結(jié)果以及現(xiàn)有數(shù)據(jù)情況，本研究中關(guān)注的其他變量還包括孕婦分娩年份、妊娠年齡、文化程度、孕前體重指數(shù)(body mass index，BMI)、產(chǎn)次、高血壓家族史和糖尿病家族史，其中孕前BMI的分類使用我國成人BMI標(biāo)準(zhǔn)：BMI < 18.5 kg/m2為消瘦，18.5 ～ 23.9 kg/m2為正常，24.0 ～ 27.9 kg/m2為超重，≥ 28.0 kg/m2為肥胖[9]。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。VE濃度不服從正態(tài)分布，因此以中位數(shù)及四分位數(shù)間距表示其平均值和變異程度。首先，對孕婦的基本特征、發(fā)病情況、血清VE濃度水平進(jìn)行描述性分析，并使用Pearsonχ2檢驗(yàn)對血清VE濃度正常、缺乏和過量的孕婦的基本特征進(jìn)行比較；使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Post hoc檢驗(yàn)(使用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn))分析3年間分娩的婦女孕早期血清VE濃度的差異，并將婦女按照VE濃度的五分位點(diǎn)進(jìn)行分組，通過趨勢χ2檢驗(yàn)分析婦女孕早期血清VE水平和HDCP發(fā)病率是否隨年份存在趨勢性變化；然后，以婦女孕期HDCP是否發(fā)病為結(jié)局變量，血清VE濃度水平為自變量進(jìn)行單因素Logistic回歸分析，并計(jì)算比值比(odds ratio,OR)及95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)；以Logistic回歸模型向前法調(diào)整潛在的混雜因素后計(jì)算調(diào)整OR值及95%CI，變量納入標(biāo)準(zhǔn)為P≤ 0.05，剔除標(biāo)準(zhǔn)為P≥ 0.10，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α = 0.05。

由于按照正常參考值范圍判斷，本研究中VE缺乏與過量的人數(shù)均很少(分別為0.1%和0.3%)，無法滿足后續(xù)分析的要求，故以所有研究對象VE濃度P25和P75對應(yīng)的值8.8 mg/L和11.6 mg/L作為偏低和偏高的切點(diǎn)，將孕婦分為VE濃度偏低、適中和偏高3組，并將VE濃度適中組，即P25～P75組作為參照組，進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析。

為進(jìn)一步探索孕早期血清適宜VE濃度正常參考值范圍，我們以VE濃度值的整十百分位數(shù)對應(yīng)的濃度值為分界點(diǎn)，將所有研究對象分為10組，以VE濃度P40～P60組為參照組，進(jìn)行血清VE濃度水平與HDCP發(fā)病關(guān)系的單因素和多因素Logistic回歸模型分析，計(jì)算不同VE水平下的OR值及其95%可信區(qū)間，詳細(xì)觀察VE水平變化與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)改變的關(guān)系，找到HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)明顯上升的VE濃度值。

既往研究顯示，婦女血清VE濃度與孕前[15]或初次產(chǎn)檢時(shí)[16]的BMI有關(guān)，且在VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的多因素分析中控制了其他混雜因素后，超重和肥胖與HDCP的關(guān)系仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，故使用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)及Post hoc檢驗(yàn)(使用Bonferroni法校正檢驗(yàn)水準(zhǔn))， 比較了孕前BMI不同的婦女孕早期血清VE水平的中位值，同時(shí)，我們使用趨勢χ2檢驗(yàn)分析了婦女孕前BMI是否隨年份呈趨勢性改變。

Logistic回歸模型的結(jié)局變量分別為HDCP或妊娠期高血壓或子癇前期-子癇，取值均為：0=未發(fā)病，1=發(fā)?。蛔宰兞縑E水平按照分類變量置入模型；控制的潛在混雜因素包括研究對象分娩年份(1=2016，2=2017，3=2018)、年齡分組(歲)(1=17～，2=25～，3=30～，4=35～51)、文化程度(1=初中及以下，2=高中或中專，3=大專，4=本科及以上)、產(chǎn)次(0=初產(chǎn)，1=經(jīng)產(chǎn))、孕前BMI(1=正常，2=消瘦，3=超重，4=肥胖)、高血壓家族史(0=無，1=有)、糖尿病家族史(0=無，1=有)。

2 結(jié)果

2.1 研究對象的基本特征

研究對象年齡范圍為17 ～ 51歲，平均年齡(29.34± 3.95)歲，25 ～ 29歲的婦女占比最高(47.1%)。孕前BMI平均值為(22.24± 3.32) kg/m2，中位數(shù)為21.76(19.83 ～ 24.09) kg/m2；63.2%的婦女孕前BMI處于正常范圍，26.3%的婦女超重或肥胖。在VE濃度正常、缺乏和過量的3組婦女中，分娩年份(P<0.001)、年齡分組(P<0.001)和孕前BMI(P<0.001)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他基本特征情況見表1。

2.2 婦女孕早期VE營養(yǎng)狀況

研究對象孕早期血清VE濃度的變化情況如表2所示。婦女孕早期血清VE濃度均值為(10.36± 2.31) mg/L，中位數(shù)為10.1(8.8 ～ 11.6) mg/L，最低為3.9 mg/L，最高為28.7 mg/L。3年間血清VE濃度中位數(shù)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)， 且呈逐年上升趨勢(P<0.001)。

2.3 HDCP發(fā)病率

研究對象HDCP發(fā)病情況見表3。妊娠期高血壓、子癇前期及子癇的總發(fā)病率為5.4%，其中子癇前期-子癇的發(fā)病率為3.3%。3年間HDCP總發(fā)病率(P=0.005)及重度子癇前期和子癇發(fā)病率(P=0.020)都有逐年上升的趨勢，未見妊娠期高血壓、輕度子癇前期的發(fā)病率有趨勢性變化。

2.4 婦女孕早期VE營養(yǎng)狀況與HDCP發(fā)病率的關(guān)系

在22 283名婦女中，孕早期VE缺乏和過量的人數(shù)分別為13人和64人，相應(yīng)比例分別為0.1%和0.3%。VE營養(yǎng)狀況不同的婦女HDCP的發(fā)病情況如表4所示。血清VE濃度過高組HDCP的發(fā)病率最高，為10.9%。

表1 不同VE營養(yǎng)狀況研究對象的基本特征

a, high performance liquid chromatography was used to determine serum vitamin E concentrations, the normal reference range is 5-20 mg/L; b, Fisher’s exact test. VE, vitamin E; BMI, body mass index.

表2 2016年1月至2018年12月研究對象孕早期血清VE水平的變化趨勢

a, Differences of serum vitamin E concentrations in first trimester of pregnancy from 2016 to 2018 were tested using Kruskal-Wallis test, and pairwise comparisons were then conducted with significance level adjusted by Bonferroni correction as 0.017 (0.05/3); b, Chi-square test was used to investigate the linear-by-linear association between quintiles of serum concentrations and years of delivery.

表3 2016年1月至2018年12月HDCP發(fā)病情況[n(%)]

a, women with preeclampsia and eclampsia were excluded while referring to gestational hypertension, similar process were conducted while referring to other subtypes of HDCP; b, women with severe preeclampsia or eclampsia were considered as one group in Chi-square test. HDCP, hypertensive disorders complicating pregnancy.

表4 VE營養(yǎng)狀況不同的孕婦HDCP發(fā)病情況[n(%)]

a, high performance liquid chromatography was used to determine serum vitamin E concentrations, the normal reference range of which is 5-20 mg/L. VE, vitamin E; HDCP, hypertensive disorders complicating pregnancy.

2.5 婦女血清VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

血清VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的單因素和多因素Logistic回歸分析結(jié)果見表5。

單因素Logistic回歸分析的結(jié)果顯示，與血清VE濃度在P25～P75范圍內(nèi)的孕婦相比，血清VE濃度>P75的孕婦發(fā)生HDCP的風(fēng)險(xiǎn)更高(OR=1.45，P<0.001)；該組孕婦發(fā)生妊娠期高血壓(OR=1.48，P<0.001)或子癇前期-子癇(OR=1.43，P<0.001)的風(fēng)險(xiǎn)也更高。調(diào)整混雜因素后，與血清VE濃度在P25～P75范圍內(nèi)的孕婦相比，血清VE濃度高于P75的孕婦HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)仍然較高，OR值為1.34(P<0.001)，該組孕婦發(fā)生妊娠期高血壓、子癇前期-子癇的OR值分別為1.39(P=0.002)、1.34(P=0.001)。

在單因素及多因素Logistic回歸分析中，與參照組相比，均未見血清VE濃度低于P25組的OR值有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表5 孕早期血清VE濃度與HDCP發(fā)病率的關(guān)系

a, odds ratios were adjusted for year of delivery, maternal age, education level, parity, pre-pregnant BMI, family history of hypertension and family history of diabetes with multivariable Logistic regression model. VE, vitamin E; HDCP, hypertensive disorders complicating pregnancy.

2.6 婦女孕前BMI及其與HDCP發(fā)病率和孕早期血清VE水平的關(guān)系

不同年份分娩婦女的孕前超重與肥胖率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2檢驗(yàn)，P值均>0.05)，也未見婦女孕前超重、肥胖或低體重率隨分娩年份呈現(xiàn)趨勢性變化(趨勢χ2檢驗(yàn),P>0.05，表6)。

如表7所示，孕前BMI正常、消瘦、超重與肥胖婦女HDCP的發(fā)病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性意義,且孕前BMI越大HDCP的發(fā)病率越高(P<0.01)。孕前BMI不同的婦女孕早期血清VE濃度水平的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)。與孕前BMI正常婦女比較，消瘦組婦女孕早期血清VE較低(P<0.001), 而超重與肥胖組血清VE濃度中位數(shù)均較高(P值均<0.001)，但超重與肥胖組之間孕早期血清VE水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表6 婦女孕前體重指數(shù)隨分娩年份的變化[n(%)]

a, Chi-square test was used to investigate the linear-by-linear association between pre-pregnant BMI and the years of delivery.

表7 孕前BMI不同的婦女HDCP發(fā)病率及孕早期血清VE濃度水平

a, a linear-by-linear association was observed between pre-pregnant BMI groups and the incidences of HDCP (P<0.001); b, odds ratios were adjusted for year of delivery, maternal age, educational level, parity, family history of hypertension, family history of diabetes and serum vitamin E concentration levels with multivariable Logistic regression model; c, Kruskal-Wallis test was used to compare serum vitamin E concentration medians in first trimester of pregnancy among participants in the pre-pregnant BMI groups; d, Post hoc tests were used to compare serum VE concentration median in normal BMI group with other groups respectively. Significance level adjusted by Bonferroni correction for multiple tests; e, Post hoc test was used to compare serum VE concentration median in overweight group with obesity group. Significance level adjusted by Bonferroni correction for multiple tests. BMI, body mass index; HDCP, hypertensive disorders complicating pregnancy; AOR, adjusted odds ratio; VE, vitamin E

2.7 血清VE濃度正常參考值上限

為探索血清VE濃度正常參考值上限，將研究對象按照孕早期血清VE濃度的整十百分位點(diǎn)劃分為10組，以包含P40到P60對應(yīng)濃度值的9.1～10.5 mg/L組為參照，進(jìn)行單因素和多因素Logistic回歸分析，并對HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)隨血清VE濃度的變化情況作圖，結(jié)果見圖2及圖3，無論是否調(diào)整其他因素，當(dāng)血清VE濃度達(dá)到11.2 mg/L時(shí)，與參照組相比，孕婦HDCP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)均顯著升高，且隨著血清VE濃度的升高，OR值也繼續(xù)升高(P均<0.05)。

3 討論

2016年1月至2018年12月，研究人群HDCP總發(fā)病率為5.4%，其中妊娠期高血壓的發(fā)病率為2.1%，子癇前期-子癇的發(fā)病率為3.3%，HDCP總發(fā)病率有逐年上升趨勢。本研究中孕婦的妊娠期高血壓、子癇前期-子癇發(fā)病率均低于張翠等[17]于2016年報(bào)告的河北省發(fā)病情況，子癇前期-子癇的發(fā)病率高于牛影等[18]報(bào)告的安徽省馬鞍山市發(fā)病率(1.77%)， 與Ye等[4]報(bào)告的中國北方地區(qū)HDCP發(fā)病率基本一致。

本研究中孕婦VE營養(yǎng)狀況整體較好，僅0.1%的孕婦VE缺乏，0.3%的孕婦VE過量，缺乏率和過量率均略低于申南等[19]2015—2017年在北京市的研究結(jié)果(缺乏率和過量率分別為0.2%和0.5%)，其原因可能是因?yàn)樵撗芯康氖茉囌咧饕獊碜员本┦兄行某菂^(qū)，中心城區(qū)的流動(dòng)人口比例較大，流動(dòng)人口服用營養(yǎng)補(bǔ)充劑的比例和依從性均較本市戶籍人口低[19]，因此，VE缺乏的比例較高。同時(shí)，中心城區(qū)婦女經(jīng)濟(jì)條件好，孕期服用復(fù)方微量營養(yǎng)素制劑的比例較高[20]，而目前市售的孕婦微量營養(yǎng)素補(bǔ)充劑配方中絕大多數(shù)含VE，因此該研究的VE過量比例較高。

根據(jù)多因素Logistic回歸分析的結(jié)果，與血清VE濃度處于P25～P75范圍內(nèi)的孕婦相比，血清VE濃度高于P75的孕婦發(fā)生HDCP的風(fēng)險(xiǎn)更高，且發(fā)生妊娠期高血壓、子癇前期-子癇的風(fēng)險(xiǎn)均較高；當(dāng)血清VE濃度達(dá)到11.2 mg/L時(shí)，HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且隨著VE濃度值升高，發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也升高。趨勢χ2檢驗(yàn)的結(jié)果表明，3年間研究對象的孕早期血清VE濃度與HDCP發(fā)病率均有逐年上升的趨勢，進(jìn)一步提示血清VE濃度升高與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的升高有關(guān)。本研究的結(jié)果與既往部分研究的結(jié)果相一致[12,21]，對此，Zhang等[12]提出可能是由于患病孕婦胎盤內(nèi)滋養(yǎng)層基底膜增厚、胎盤梗塞、細(xì)胞滋養(yǎng)層增殖和胎盤后血腫等病理改變導(dǎo)致VE等營養(yǎng)素向胎兒的轉(zhuǎn)運(yùn)減少，因此患病孕婦血液循環(huán)中的VE濃度與健康孕婦相比有所升高；Schiff等[21]的研究提出HDCP患病孕婦血清中VE濃度的升高可能是機(jī)體對于HDCP發(fā)生時(shí)的氧化應(yīng)激狀態(tài)的代償性反應(yīng)，在該研究中子癇前期病情更嚴(yán)重的婦女血清中VE濃度更高也可以證明這一觀點(diǎn)，因此，HDCP患病孕婦血清中VE濃度的升高可能是患病的結(jié)果而并非導(dǎo)致疾病的原因。

另外，本研究中孕前超重和肥胖的婦女HDCP發(fā)病率明顯高于孕前BMI正常和消瘦的婦女，且在血清VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系的多因素分析中調(diào)整了其他混雜因素后，該變量仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。為了明確孕前BMI在VE濃度和HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)關(guān)系中的作用，我們分析了孕前BMI與血清VE水平的相關(guān)性，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩者呈正相關(guān)，這與以往的研究中孕14+0～ 22+6周的婦女血漿VE濃度與超重和肥胖呈正相關(guān)[15]的結(jié)果一致。鑒于孕前肥胖是子癇前期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[22]，我們又分析了三年間孕前超重和肥胖率的變化，結(jié)果并未發(fā)現(xiàn)有趨勢性改變(P>0.05)。由此來看，血清VE濃度高與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)上升相關(guān)并非孕前BMI的干擾。

此外，既往關(guān)于VE與HDCP發(fā)病關(guān)系的研究結(jié)論一直存在爭議[11-14, 23]，且多項(xiàng)研究[11, 13-14]表明孕期補(bǔ)充VE不僅不能降低HDCP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)增加足月胎膜早破、胎兒宮內(nèi)窘迫、低出生體重等不良結(jié)局的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，故有研究者認(rèn)為目前不推薦婦女通過孕期服用VE補(bǔ)充劑來預(yù)防HDCP的發(fā)生[11]。

綜上所述，根據(jù)本研究的結(jié)果尚不能排除孕早期血清VE水平高增加HDCP的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的可能性，鑒于目前市場上銷售的孕婦用復(fù)方微量營養(yǎng)素增補(bǔ)劑配方中多數(shù)含有一定量的VE，而近年來隨著經(jīng)濟(jì)條件的改善，我國孕婦服用復(fù)方微量營養(yǎng)素的比例很高，為防止由于補(bǔ)充含VE的營養(yǎng)補(bǔ)充劑而增加HDCP的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，急需進(jìn)一步開展更為深入細(xì)致的前瞻性研究，以明確孕早期血清VE水平與HDCP發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系。目前國內(nèi)臨床上使用的血清VE濃度正常參考范圍并非以中國人群為基礎(chǔ)確定[24]，是否適合中國人群，尤其是孕婦，還值得研究。本研究關(guān)于VE血清正常參考值上限的分析結(jié)果顯示，出現(xiàn)HDCP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的血清VE濃度的臨界值為11.2 mg/L，提示我國婦女孕早期血清VE正常參考值的上限似應(yīng)以11.2 mg/L為宜。

本研究是北京地區(qū)開展的大樣本研究，可以代表北京市及同類城市的人群。本研究采用了回顧性隊(duì)列研究設(shè)計(jì)，研究孕早期婦女的血清VE濃度與HDCP發(fā)病的關(guān)系，暴露與結(jié)局的時(shí)序關(guān)系明確，證據(jù)性強(qiáng)。目前我國尚無測定血清VE的標(biāo)準(zhǔn)方法，HPLC因其具有高分離效能、靈敏快速、可自動(dòng)化等優(yōu)點(diǎn)，是最常用的VE測定方法[25]。本研究委托北京和合醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)所有限公司采用HPLC法進(jìn)行血清VE濃度測定，該公司參與美國CAP 的實(shí)驗(yàn)室間血清VE測定質(zhì)量認(rèn)證。本研究實(shí)施期間，該公司除了2017年因故未能收到質(zhì)評血清樣品而沒有獲得檢測質(zhì)量認(rèn)證報(bào)告外，2016年和2018年的質(zhì)控血清VE測定結(jié)果均為合格。同時(shí)，其日常檢測流程中也采取了較為嚴(yán)格的質(zhì)量控制措施，保證測定結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。

本研究也存在以下局限性：(1)研究對象來自大城市，整體營養(yǎng)狀況較好，血清VE濃度水平為缺乏或過量的人所占比例均很小，而HDCP的發(fā)病率存在城鄉(xiāng)差異[26]，因此本研究的結(jié)果不宜外推至農(nóng)村地區(qū)人群；(2)既往部分研究在進(jìn)行血清VE濃度與HDCP發(fā)病率的關(guān)系分析中，還調(diào)整了血漿膽固醇水平等因素[12,15]，但本研究未對這些因素進(jìn)行調(diào)整；(3)HDCP的發(fā)生還與遺傳、營養(yǎng)素?cái)z入情況[27]、孕期吸煙與被動(dòng)吸煙[28]、痛經(jīng)史[28]等因素有關(guān)，但本研究未采集上述信息，無法排除這些因素對研究結(jié)果的影響。

總之，妊娠婦女孕早期VE營養(yǎng)狀況良好，2016年1月至2018年12月間通州區(qū)孕婦HDCP發(fā)病率呈逐年上升趨勢。孕早期血清VE濃度高與婦女HDCP發(fā)病率相關(guān)，可以預(yù)示HDCP發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)升高的孕早期血清維生素E濃度的臨界值可能是11.2 mg/L，提示妊娠婦女應(yīng)慎重服用含有VE的營養(yǎng)補(bǔ)充劑。