IVIM-DWI參數(shù)分析宮頸癌的組織學(xué)特征及其臨床診斷價值

葉瑞婷, 鄒玉堅, 鄭曉林, 李建鵬, 袁灼彬, 張坤林

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，發(fā)病率居我國女性惡性腫瘤的第2位[1]。MRI掃描是宮頸癌診斷最佳的影像檢查，擴散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)以形態(tài)和功能成像相結(jié)合，其表觀擴散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)值可定量分析水分子擴散受限，有助于鑒別良、惡性病變并預(yù)測惡性腫瘤的侵襲性，已廣泛應(yīng)用于宮頸癌的術(shù)前診斷、個體化治療方案的選擇及預(yù)后療效評價等方面[2，3]，但DWI單指數(shù)模型參數(shù)ADC值不能準(zhǔn)確地反映水分子的微觀運動信息體現(xiàn)組織生理學(xué)狀態(tài)，毛細(xì)血管內(nèi)血液微循環(huán)無規(guī)律方向灌注所致的“假擴散”也對ADC值有一定的影響。體素內(nèi)不一致運動(introvoxel incoherent motion，IVIM)MRI依據(jù)“雙指數(shù)模型”理論基礎(chǔ)，可定量測量多個解析模型的參數(shù)值，量化體素內(nèi)水分子運動的微循環(huán)灌注成分和擴散運動成分[4]，比DWI更具優(yōu)勢。目前，IVIM在腫瘤疾病中的臨床應(yīng)用已經(jīng)成為研究熱點，但宮頸癌IVIM-DWI定量參數(shù)的研究仍處于臨床起步階段，不同學(xué)者的研究結(jié)果存在一定的差異[5-10]。本研究主要探討IVIM-DWI定量參數(shù)在宮頸癌診斷上特點、各參數(shù)間的差異及臨床應(yīng)用價值。

材料與方法

1.病例資料

搜集2017年3月-2018年6月共40例行盆腔磁共振成像檢查,并經(jīng)活檢取得病理結(jié)果的病例?；颊吣挲g為32～80歲,平均年齡(53.93±7.11)歲,中位年齡為49歲。宮頸鱗癌32例(低分化鱗癌18例、中分化鱗癌14例)，宮頸腺癌8例。根據(jù)國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(International Federation of Gynecology and Obstetrics,FIGO)2009年分期標(biāo)準(zhǔn)，本研究中宮頸癌患者臨床分期為Ⅰb2期-Ⅳa期，其中Ⅰb期5例、Ⅱa期8例、Ⅱb期11例、Ⅲ期12例、Ⅳa期4例，宮頸癌局限于宮頸的(Ⅰb期/Ⅱa期)13例、宮頸癌有宮旁浸潤的(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)27例。所有患者在MRI檢查后1周內(nèi)完成宮頸腫瘤活檢

病例納入標(biāo)準(zhǔn): ①受檢者均行盆腔常規(guī)MRI掃描、Resolve-IVIM DWI掃描及增強掃描。②圖像清晰，沒有偽影。③經(jīng)組織病理學(xué)證實為宮頸癌。④未見任何治療和處理，均為首次檢查。⑤患者被知情告知并同意者，通過倫理委員會。

病例排除標(biāo)準(zhǔn)：①圖像質(zhì)量差，周圍較多偽影。②合并活動性感染。③宮頸病灶較小(最大徑線<10 mm)無法準(zhǔn)確勾畫病灶者。④合并子宮體肌層病變(如子宮肌瘤、子宮腺肌癥)。⑤磁共振掃描禁忌者。

2.MR檢查方法

使用Siemens Skyra 3.0T磁共振掃描儀、腹部相控陣線圈進行檢查。所有病例行盆腔MRI常規(guī)序列掃描、IVIM序列掃描和增強掃描。

MRI常規(guī)掃描序列：橫軸面TSE-T1WI，橫軸面TSE-T2WI，冠狀面TSE-T2WI，矢狀面TSE-T2WI。

Resolve-IVIM序列掃描參數(shù)：Resolve-IVIM DWI序列是分段性讀出平面回波成像(RS-EPI)序列。矢狀面IVIM-DWI，選取9個b值(b=0、50、100、150、200、400、600、800、1000 s/mm2)，b值為0、50、100、150、200、400、600 s/mm2時激勵次數(shù)為1，b值為800、1000 s/mm2時激勵次數(shù)為2；TR 5830 ms，TE 71 ms，視野320 mm×260 mm，層厚3 mm，層間距0.3 mm，層數(shù)24；掃描時間7 min 30 s。根據(jù)宮頸形態(tài)位置(前屈、后屈和直立)，采用垂直于宮頸的角度進行掃描，以獲取正常宮頸和宮頸癌的最大層面。

MRI增強掃描序列：采用Starvibe序列，軸面掃描，TR 3.72 ms，TE 1.75 ms，反轉(zhuǎn)角 9°，視野380 mm×260 mm，矩陣256×256，層厚1.2 mm，層間距0.3 mm，激勵次數(shù)為1，掃描時間12 s，重建冠狀面及矢狀面。

3.圖像分析及數(shù)據(jù)測量

將IVIM圖像導(dǎo)入第三方軟件(MITK-Diffusion)進行后處理分析。在靶區(qū)內(nèi)手動勾畫感興趣區(qū)(region of interest,ROI)，軟件自動計算生成IVIM-DWI定量參數(shù)：純擴散系數(shù)(D)、偽擴散系數(shù)(D*)和灌注分?jǐn)?shù)(f)，并生成相應(yīng)偽彩圖。在Siemens Workstation工作站上獲得ADC圖并測量相對應(yīng)腫瘤DWI單指數(shù)模型ADC值。

參考b=1000 s/mm2的DWI和T2WI-FS矢狀面觀察病變大小、范圍和邊界，采用相同掃描角度的矢狀面T2WI作為背景參考圖像。宮頸癌組：選擇腫瘤的最大層面，取宮頸癌病變中心實質(zhì)部分手動勾畫橢圓形ROI，避開邊緣部分、肉眼可見的血管及囊變壞死區(qū)，ROI面積≥20 mm2，取多個ROI求平均值。正常子宮肌層組：在宮頸癌ROI同層面，選取(宮底部)未受侵犯肌層進行測量，ROI面積≥20 mm2，取多個ROI求平均值。

統(tǒng)計學(xué)處理:采用SPSS 22統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析，計算結(jié)果以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示。比較宮頸癌組與正常子宮肌層組，宮頸低分化鱗癌組、宮頸中分化鱗癌組與宮頸腺癌組，早期宮頸癌組與晚期宮頸癌組間各參數(shù)(ADC、D、D*、f)值間的差異；各組ADC、f值符合正態(tài)性分布及方差齊,使用單因素方差分析,D、D*方差不齊,采用Kruskal-Walls檢驗。P<0.05表示差別有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1.宮頸癌組與正常子宮肌層組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

宮頸癌病例中矢狀面測量腫瘤最大徑線140 mm×86 mm、最小經(jīng)線20 mm×18 mm。宮頸癌組ADC、f、D、D*值均低于正常子宮肌層組，差別具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05,表1)。

2.宮頸低分化鱗癌組、宮頸中分化鱗癌組與宮頸腺癌組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

宮頸低分化鱗癌、宮頸中分化鱗癌、宮頸腺癌各組數(shù)值兩兩比較，ADC、f、D、D*值在兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表1 宮頸癌組與正常子宮肌層組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

注：兩兩數(shù)值間具有顯著性差異(P<0.05)

表2 3組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

注：兩兩數(shù)值間具有顯著性差異(P<0.05)

3.早期宮頸癌(FIGO Ⅰ/Ⅱa期)組與晚期宮頸癌(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

早期宮頸癌組、晚期宮頸癌組ADC、f、D、D*值、各組數(shù)值兩兩比較，f值有統(tǒng)計學(xué)意義，P值0.014；ADC、D、D*值在兩組間無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，表3)。

表3 早期宮頸癌組與晚期宮頸癌組的IVIM-DWI定量參數(shù)結(jié)果

注：兩兩數(shù)值間具有顯著性差異(P<0.05)

討 論

1.IVIM-DWI參數(shù)與惡性腫瘤

Le等[4]1986年首次提出基于IVIM的DWI，在活體生物組織內(nèi)測得體素內(nèi)不相干運動，其包含了水分子的真性擴散及微循環(huán)灌注形成的假性擴散兩部分，即IVIM雙指數(shù)模型。具體為b值較小時，微循環(huán)灌注的效應(yīng)較單純水分子擴散效應(yīng)明顯。隨著b值不斷增大，真實水分子的擴散效應(yīng)逐漸顯現(xiàn)。該模型依賴足夠多的b值采集到的擴散信號進行雙指數(shù)擬合分析，計算出定量參數(shù)純彌散系數(shù)(D值)、偽彌散系數(shù)(D*)值和灌注分?jǐn)?shù)(f)值。D*值代表灌注相關(guān)的擴散運動，f值代表體素內(nèi)毛細(xì)血管容積占整個體素容積的比率，反映了微循環(huán)灌注狀態(tài)。

D值和ADC值與惡性腫瘤關(guān)系：DWI對惡性腫瘤的檢出和診斷有重要價值，在分化較差的腫瘤中，腫瘤細(xì)胞密度、膜結(jié)構(gòu)增加等因素可能使水分子擴散受限更為明顯，理論上D值不受微循環(huán)血流的影響，能準(zhǔn)確反映組織內(nèi)水分子擴散受限，即腫瘤惡性程度越高，相應(yīng)D值和ADC值越低。

圖1 女，46歲，宮頸低分化腺癌，F(xiàn)IGO臨床分期Ⅲc期。a)矢狀面T2WI-FS示宮頸高信號腫塊并侵犯肌層(箭)；b)DWI(b=1000s/mm2)腫塊上呈高信號(箭)；c)ADC圖上腫塊呈低信號(箭)；d)IVIM序列D偽彩圖示腫塊呈淺綠信號(箭)；e)IVIM序列D*偽彩圖示腫塊呈深藍信號(箭)；f)IVIM序列f偽彩圖示腫塊呈混雜藍信號(箭)。圖d～f紅色代表參數(shù)值較高，藍色代表參數(shù)值較低。

圖2 a)IVIM-DWI模型擬合曲線圖:各b值擴散信號強度圖顯示宮頸腫塊擴散信號強度隨b值增加逐漸衰減; b)DWI(b=1000s/mm2)上ROI宮頸高信號腫塊(箭)。 圖3 宮頸癌并宮旁浸潤(箭)。

D*值、f值與惡性腫瘤關(guān)系：D*值、f值與組織血供有關(guān)，理論上腫瘤惡性程度越高血供越豐富，f值和(D*)值越高。D*值代表了體素內(nèi)微循環(huán)的不相干運動，對微循環(huán)內(nèi)快血流更敏感，更多的是反映血流速度信息；f值與毛細(xì)血管的通透性、細(xì)胞內(nèi)外間隙的容積、毛細(xì)血管的數(shù)量和液體壓力的因素相關(guān)，主要反映組織血流容量的信息。

2.本研究宮頸癌IVIM-DWI上的特點

宮頸癌與正常肌層的比較：本研究結(jié)果顯示宮頸癌及正常子宮肌層ADC值和D值分別為(0.76±0.13)×10-3、(0.88±0.35)×10-3，(1.13±0.19)×10-3、(1.01±0.26)×10-3mm2，宮頸癌組低于正常子宮肌層組(P<0.05)，與程楠等[5]、Lee等[6]學(xué)者研究結(jié)果一致，符合惡性腫瘤的表現(xiàn)，IVIM成像中D值理論上去除了血流微循環(huán)影響，更準(zhǔn)確地反映組織內(nèi)水分子擴散受限情況。癌組織因其生長代謝需要，往往分泌大量促使血管因子誘導(dǎo)其內(nèi)部血管生成來增加血流灌注，IVIM-DWI定量參數(shù)D*、f值均反映組織的血流灌注信息。多數(shù)學(xué)者[5，7，8]研究認(rèn)為宮頸癌D*值高于正常宮頸組織或認(rèn)為D*值在宮頸癌組與正常宮頸組間無統(tǒng)計學(xué)意義。但也有學(xué)者[9]認(rèn)為宮頸癌組的D*明顯低于正常宮頸組，本組研究表現(xiàn)出類似結(jié)果。本研究測得宮頸癌D*(16.31±15.39)×10-3mm2低于正常子宮肌層(19.49±9.35)×10-3mm2(P<0.05)。針對本研究導(dǎo)致D*值研究結(jié)果出現(xiàn)偏差的原因可能是：①本研究局部晚期宮頸癌例數(shù)較多，其內(nèi)壞死區(qū)域比例較高，導(dǎo)致血流灌注減低；②各研究組間MRI設(shè)備和所選取b值不同，導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生影響。③各研究組間病理組成(病理類型、分化程度等)的差異也會對研究結(jié)果產(chǎn)生差異，因此關(guān)于D*值的診斷價值仍需進一步研究。

本研究結(jié)果顯示宮頸癌f值(10.78±4.42)%低于正常子宮肌層(26.03±8.85)%(P<0.05)，與過往多數(shù)學(xué)者研究一致[5，7，9]。f值是反映灌注因素在所有擴散因素中所占比值。腫瘤內(nèi)血流灌注受許多因素綜合影響，一方面腫瘤內(nèi)新生毛細(xì)血管形成、腫瘤內(nèi)純水分子的擴散運動、腫瘤內(nèi)囊變及壞死灶、毛細(xì)血管間隙內(nèi)的水分子擴散運動等因素導(dǎo)致宮頸癌組織內(nèi)的血流灌注絕對值增加[4]的同時；另一方面宮頸腺體的分泌及導(dǎo)管內(nèi)液體的流動增加整個病灶的擴散效應(yīng)[10]、微血管形態(tài)不規(guī)則及纖維組織的存在、腫瘤細(xì)胞排列致密結(jié)構(gòu)導(dǎo)致間質(zhì)壓力增高等的因素導(dǎo)致灌注減小。由于f值能夠反映病變組織的灌注信息，且不需要注射對比劑，因此IVIM-DWI參數(shù)分析有助于無創(chuàng)性的反映宮頸癌的血供及生物學(xué)情況。

按子宮頸癌組織學(xué)及臨床分期進行分組比較:本研究利用IVIM-DWI定量參數(shù)(D、D*、f值)和ADC值分別對各病理類別宮頸癌及早、晚期宮頸癌進行定量分析，結(jié)果一：宮頸低分化鱗癌組、宮頸中分化鱗癌組及腺癌組間各參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，基于本研究腺癌病例較少，故腺癌沒有做病理分級比較)，結(jié)果與部分學(xué)者[11-13]不同。原因可能是：①不同級別的宮頸癌組織結(jié)構(gòu)差別較小，D值和ADC值雖然與腫瘤惡性程度相關(guān)，但不足以鑒別腫瘤的病理級別；②定量參數(shù)D*、f值主要是反映組織中微循環(huán)灌注情況，是水分子運動、血流速度及脈壓等因素影響的一個綜合結(jié)果，變異大；本研究晚期宮頸癌比例較多，部分腫瘤合并組織壞死影響測量數(shù)值是其中一個重要原因；另D*值受信噪比影響大，且測量數(shù)值差異有一定的人為操作依賴性。因此，如何更好地利用D*值和f值進行宮頸癌的病理分級的判斷尚需進一步研究。結(jié)果二：宮頸癌患者的治療及預(yù)后與其病理類型、臨床分期密切相關(guān)，無宮旁浸潤宮頸癌(即FIGOⅠ/Ⅱa期)多采取手術(shù)治療，而有宮旁浸潤宮頸癌(即FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳ期)則推薦以放化療為主的綜合治療[1]。本研究中根據(jù)宮頸癌的臨床分期及治療方法不同將宮頸癌分為兩組，即早期宮頸癌組(FIGO Ⅰ/Ⅱa期)和晚期宮頸癌組(FIGO Ⅱb/Ⅲ/Ⅳa期)。IVIM-DWI定量參數(shù)f值在早期宮頸癌組和晚期宮頸癌組間有統(tǒng)計學(xué)意義，f值分別為(7.82±4.73)%，(12.21±5.22)%，P值為0.014?？赡苁菍m頸癌存在宮旁浸潤的腫瘤內(nèi)新生毛細(xì)血管形成或腫瘤內(nèi)囊變及壞死灶、毛細(xì)血管間隙內(nèi)的水分子擴散運動更明顯一些。而IVIM-DWI定量參數(shù)D、D*值及ADC值在兩組間沒有統(tǒng)計學(xué)意義，分析原因可能是宮頸癌臨床分期主要與腫瘤大小及浸潤程度密切關(guān)系，而定量參數(shù)主要反映的是組織細(xì)胞的密度及微灌注情況，其主要與宮頸癌的病理類型和分化程度密切相關(guān)[9]。

3.本研究的局限性和結(jié)論

本研究存在不足及一定局限性:①本研究中宮頸癌的病例較少,而且沒有納入高分化鱗癌的病例,研究結(jié)果可能存在偏差,需要大樣本進一步相關(guān)研究;②IVIM-DWI b值的選擇、分布及間隔沒有固定標(biāo)準(zhǔn)③IVIM-DWI定量參數(shù)(D、D*、f)在宮頸癌病理分級和臨床分期上差異較大，應(yīng)用仍待進一步研究

研究結(jié)論為多b值的IVIM-DWI能有效的鑒別宮頸癌組織與正常宮頸組織,可定量測量多個解析模型的參數(shù)值,用于量化體素內(nèi)水分子運動的微循環(huán)灌注成分和擴散運動成分。IVIM-DWI在子宮頸癌的組織類型見各參數(shù)無差異；在臨床分期中晚期子宮頸癌的灌注分?jǐn)?shù)(f值)高于早期癌，f值能夠反映早晚期宮頸期的灌注情況。綜上所述，IVIM-DWI在子宮頸癌的MRI診斷中具有一定臨床價值，但需要在今后的應(yīng)用中進一步分析、研究。