新型冠狀病毒肺炎聚集性疫情中無癥狀感染者與確診患者的流行差異

葉 瑩，范 威，王文華，王海峰，潘靜靜，聶軼飛，尤愛國，黃學(xué)勇

(河南省疾病預(yù)防控制中心傳染病預(yù)防控制所，河南 鄭州 450016)

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019, COVID-19)自暴發(fā)以來，迅速在國內(nèi)蔓延，目前已形成全球大流行趨勢[1]。截至2020年3月9日24時，我國共報告80 924例COVID-19確診患者，其中3 140例患者死亡；海外報告確診病例32 778例，死亡872例[2]。新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)全人群易感，具有很強(qiáng)的傳染性和致病性[3-4]。目前，COVID-19主要臨床表現(xiàn)為上呼吸道癥狀，各級防控均采取測量體溫，篩查發(fā)熱患者的方式對可疑傳染源進(jìn)行排查，此種方式對釋放病毒量較多的、有癥狀的傳染源具有很好的控制效果[5]。但部分患者感染SARS-CoV-2后未發(fā)病，成為無癥狀SARS-CoV-2感染者(無癥狀感染者)。鑒于病毒較強(qiáng)的傳染性和隱蔽性，無癥狀感染者極可能成為傳染源造成聚集性疫情發(fā)生，加大疫情防控的難度[6-7]。若許多感染者無癥狀或有輕微癥狀，則鑒定傳播鏈和隨后的接觸者追蹤要復(fù)雜得多。COVID-19作為一種新型傳染病，其流行特征、傳播能力和致病力尚需進(jìn)一步明確[8-9]，尤其是不同類型感染者在人群中的傳播特征還不清楚。因此，了解無癥狀感染者的流行學(xué)特征，對于進(jìn)一步制定COVID-19疫情防控措施十分重要。為此，截至2020年3月9日對河南省上報的含有無癥狀感染者的聚集性疫情進(jìn)行流行病學(xué)特征調(diào)查，分析無癥狀感染者的流行特征及與COVID-19確診病例之間的差異，對后續(xù)制定防控措施有一定的參考意義。

1 對象與方法

1.1 研究對象 按照《新型冠狀病毒肺炎聚集性疫情流行病學(xué)調(diào)查指南(試行第一版)》(以下簡稱《指南》)要求，篩選河南省符合條件并含有無癥狀感染者的聚集性疫情，分析疫情中的無癥狀感染者和COVID-19確診病例。信息均來自中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)，時間截至2020年3月9日。

1.2 方法

1.2.1 疫情發(fā)現(xiàn) 按照《指南》的要求，收集分析系統(tǒng)中河南省上報的COVID-19患者流行病學(xué)個案調(diào)查表，在中國疾病預(yù)防控制信息系統(tǒng)中查找有關(guān)聯(lián)的COVID-19確診病例和無癥狀感染者。

1.2.2 疫情調(diào)查及檢測 聚集性疫情的流行病學(xué)調(diào)查均按照《指南》的要求開展。標(biāo)本的采集與檢測均按照《新型冠狀病毒肺炎實驗室檢測技術(shù)指南》執(zhí)行。

1.2.3 無癥狀感染者定義 根據(jù)《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第三版)》，無癥狀感染者是指無臨床癥狀，呼吸道等標(biāo)本新型冠狀病毒學(xué)檢測陽性者。多來源于3個方面：(1)COVID-19病例的密切接觸者；(2)在COVID-19病例的傳染源追蹤過程中，對暴露人群進(jìn)行主動檢測時可能發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者；(3)在對有COVID-19病例、持續(xù)傳播地區(qū)的旅行史和居住史的人員主動檢測時，可能會發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者。

1.2.4 信息篩選 將所有聚集性疫情報告及病例個案調(diào)查表匯總整理，篩選含有無癥狀感染者的聚集性疫情的全部病例，收集其流行病學(xué)史、基本情況、臨床癥狀、影像學(xué)檢查和實驗室檢測等資料。

1.2.5 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Excel匯總整理，應(yīng)用SPSS軟件進(jìn)行統(tǒng)計，COVID-19確診病例和無癥狀感染者使用描述性研究，統(tǒng)計病例的人口學(xué)特征，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分比表示，采用χ2檢驗，以P≤0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 截至2020年3月9日，河南省共報告COVID-19確診病例1 272例，無癥狀感染者113例。共報告257起聚集性疫情，其中41起有無癥狀感染者，包含84例無癥狀感染者，占全省無癥狀感染者的74.34%。

2.2 時間分布 比較確診病例和無癥狀感染者確診時間發(fā)現(xiàn)，2月3、6日COVID-19確診患者例數(shù)達(dá)到高峰，隨后波動下降；無癥狀感染者例數(shù)則在2月11、12日達(dá)到高峰，隨后波動下降。COVID-19病例確診時間早于無癥狀感染者，確診例數(shù)多于無癥狀感染者。見圖1。

圖1 COVID-19確診病例及無癥狀感染者確診時間分布

2.3 地區(qū)分布 涉及無癥狀感染者的聚集性疫情共41起，涉及SARS-CoV-2感染者數(shù)最少為2例，最多為19例，波及11個地市。其中商丘市涉及無癥狀感染者聚集性疫情12起，共涉及SARS-CoV-2感染者57例，含無癥狀感染者29例。商丘無癥狀感染者占SARS-CoV-2感染者的比率達(dá)26.02%，為各地市最高者。見表1。

表1 河南省涉及無癥狀感染者的COVID-19聚集性疫情地區(qū)分布

2.4 規(guī)模情況 包含無癥狀感染者的聚集性疫情中，涉及SARS-CoV-2感染數(shù)為2例者10起(24.39%)，3例者7起(17.07%)，4例者8起(19.51%)，5例者4起，6例者5起，9、11例者各2起，12、14、19例者各1起，16起(39.02%)SARS-CoV-2感染者數(shù)≥5例。1月28日前僅報告1起，1月28日(含)后報告40起(97.56%)。自1月28日國家發(fā)布《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第三版)》明確無癥狀感染者定義及上報要求后，含無癥狀感染者的聚集性疫情報告顯著增多。見圖2。

圖2 含無癥狀感染者的聚集性疫情報告時間及規(guī)模分布

2.5 特征分析 無癥狀感染者男性與女性比為0.95∶1，COVID-19確診病例中男性與女性比為1.21∶1，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.393)。無癥狀感染者中18歲以下組及18～40歲組所占比例，較確診病例明顯升高，兩組年齡構(gòu)成比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。無癥狀感染者和確診病例職業(yè)構(gòu)成比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.001)。是否有武漢市及周邊地區(qū)或其他有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.744，P=0.098)。見表2。

2.6 典型案例 (1)2020年2月11日，某地疾病預(yù)防控制中心報告一起聚集性疫情，傳染源為1名自杭州返回的機(jī)場工作人員。首發(fā)病例返回后，于1月24日在家中與親屬聚餐，引起5人感染SARS-CoV-2。其堂妹夫又于1月26日同其家族親屬聚餐，引起4人感染SARS-CoV-2。見圖4案例1。其堂弟A一直未發(fā)病，但因A工作特殊，對A和A的密切接觸者做核酸檢測，發(fā)現(xiàn)其同事B(無癥狀感染者)檢測陽性，進(jìn)一步核查B家人，發(fā)現(xiàn)B的女兒(無癥狀感染者)核酸也為陽性。但是A三次檢測均為陰性，目前正在對其標(biāo)本做進(jìn)一步檢測。該聚集性疫情涉及12例病例，其中有4例為無癥狀感染者，3例為兒童。(2)2020年1月20日病例A(6歲)與其母親病例B自武漢返鄉(xiāng)回家。到家后A與父親、母親、爺爺、奶奶一同居住生活，其父親、爺爺、奶奶均無其他暴露史。其爺爺于2月1日發(fā)病，經(jīng)檢測后確診。為排查密切接觸人員，查找其傳染源，對其家人進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)A與其父親為無癥狀感染者，奶奶為確診病例。見圖3案例2。

表2 無癥狀感染者及確診病例的基本特征[例(%)]

Table 2 Basic characteristics of asymptomatic infected persons and confirmed cases(No. of cases[%])

項目無癥狀感染者(n=84)確診病例(n=124)χ2P性別0.730.393 男性41(48.81)68(54.84) 女性43(51.19)56(45.16)年齡(歲)34.221<0.001 <1824(28.57)6(4.84) 18～25(29.76)21(16.94) 41～30(35.72)78(62.90) >655(5.95)19(15.32)職業(yè)28.315<0.001 干部職員5(5.95)7(5.65) 工人10(11.91)24(19.35) 家務(wù)及待業(yè)10(11.91)16(12.90) 離退人員1(1.19)13(10.48) 農(nóng)民23(27.38)37(29.84) 商業(yè)服務(wù)11(13.09)21(16.94) 學(xué)生20(23.81)5(4.03) 兒童4(4.76)1(0.81)武漢市及周邊地區(qū)或其他有病例報告社區(qū)的旅行史或居住史2.7440.098 是23(27.38)22(17.74) 否61(72.62)102(82.26)

圖3 典型案例傳染鏈?zhǔn)疽鈭D

3 討論

無癥狀感染者沒有臨床癥狀，但是呼吸道等標(biāo)本病原學(xué)或血清特異性IgM抗體檢測陽性，是疫情控制的關(guān)鍵點(diǎn)[10]。因其沒有臨床表現(xiàn)，故較難發(fā)現(xiàn)。目前，無癥狀感染者主要通過密切接觸者篩查、聚集性疫情調(diào)查和傳染源追蹤調(diào)查等途徑發(fā)現(xiàn)。河南省共報告113例無癥狀感染者，其中，聚集性疫情中包含84例無癥狀感染者，占74.34%，可見無癥狀感染者的發(fā)現(xiàn)還是以聚集性疫情調(diào)查為主。從時間分布來看，無癥狀感染者確診時間晚于確診病例，符合無癥狀感染者的發(fā)現(xiàn)特點(diǎn)。1月28日第三版防控方案即指出無癥狀感染者的防控要點(diǎn)，因此，含有無癥狀感染者的聚集性疫情多發(fā)現(xiàn)于28日后。及時對無癥狀感染者進(jìn)行管理和調(diào)查，可以有效控制其作為傳染源傳播病毒，對后續(xù)的疫情防控起到了積極意義。

涉及無癥狀感染者的41起聚集性疫情，分布在11個地市，發(fā)現(xiàn)最多的地市報告12起，且報告起數(shù)和無癥狀感染者發(fā)現(xiàn)人數(shù)與該地區(qū)累計COVID-19確診病例數(shù)沒有直接關(guān)系。日本的一項研究估計無癥狀感染者在SARS-CoV-2感染者中占比為37.5%～50%(95%CI: 12.5%～87.5%)[11]。河南省商丘市對COVID-19確診病例的全部密接進(jìn)行篩查發(fā)現(xiàn)，無癥狀感染者占SARS-CoV-2感染者的26.02%(32/123)，接近日本的研究結(jié)果。表明如若將防控關(guān)口提前，對密切接觸者均進(jìn)行實驗室篩查，可能發(fā)現(xiàn)的無癥狀感染者數(shù)量更多。從另一角度看，對全部密切接觸者進(jìn)行有效的隔離管理是正確有效的防控措施，可能在防控早期相當(dāng)一部分無癥狀感染者未檢測出，但是隔離有效的切斷了其傳播途徑，杜絕了疫情的進(jìn)一步擴(kuò)散。從疫情規(guī)模上分析，41起疫情共涉及208例SARS-CoV-2感染者，平均每起波及5.07人，較全省聚集性疫情平均涉及SARS-CoV-2感染者數(shù)3.10例(797/257)更高，提示涉及無癥狀感染者的聚集性疫情規(guī)模相較于全部為COVID-19確診病例的聚集性疫情更大。無癥狀感染者不易被發(fā)現(xiàn)的特點(diǎn)造成疫情的持續(xù)傳播[12]。

基本特征分析發(fā)現(xiàn)，無癥狀感染者與COVID-19確診病例在性別分布上差異無統(tǒng)計學(xué)意義。無癥狀感染者在65歲以下年齡組的分布較為均衡，與COVID-19確診病例主要集中于41～65歲年齡組存在差異。無癥狀感染者青少年占比較高，老年人占比較低，與相關(guān)研究[12-13]結(jié)果一致。職業(yè)分布存在差異可能與年齡分布相關(guān)，學(xué)生和兒童的數(shù)量占比較高，離退休人員占比較低。目前多數(shù)研究認(rèn)為，人群普遍易感[14]，此是否意味著雖然確診病例以中老年為主，但是青少年可能也已感染，只是發(fā)生臨床癥狀的比例較少。本研究典型案例證實，無癥狀感染者雖然沒有臨床表現(xiàn)，但仍可以作為傳染源傳播病毒。因此，進(jìn)一步提前防控關(guān)口，對密切接觸者進(jìn)行篩查，對疫情防控有重要意義。另外，標(biāo)本SARS-CoV-2核酸檢測陰性但有明確暴露史者，篩查COVID-19特異性IgM、IgG抗體可能效果更好[15]。因此，隔離患者，追蹤和隔離密切接觸者，有條件的情況下擴(kuò)大檢測范圍等對控制疫情仍然十分重要[13, 16]。

雖然《新型冠狀病毒肺炎防控方案(第六版)》已明確無癥狀感染者的定義，且無癥狀感染者可能成為傳染源。但無癥狀感染者的判定標(biāo)準(zhǔn)存在一定主觀因素偏移，如乏力、精神萎靡等僅憑主觀判定的癥狀可能會被忽略，從而造成誤判。下一階段，在開展流行病學(xué)調(diào)查時應(yīng)細(xì)化可能出現(xiàn)的癥狀，盡量做到準(zhǔn)確。研究表明胸部CT檢查可以較早的發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者的肺部異常[17]，可以采用多種方式結(jié)合盡早發(fā)現(xiàn)無癥狀感染者?？傊?，在復(fù)工復(fù)產(chǎn)人群持續(xù)流動的情形下，無癥狀感染者因沒有臨床表征，較難發(fā)現(xiàn)，使疫情防控難度進(jìn)一步提升。因此，掌握無癥狀感染者的流行特征及與COVID-19確診病例的特征差異十分必要，能夠為制定合理有效地動態(tài)防控措施提供一定參考。

本文存在一些不足之處，首先本文中無癥狀感染者和確診病例主要從河南省聚集性疫情中選取，結(jié)果可能不具有廣泛代表性，僅為進(jìn)一步研究提供流行病學(xué)研究基礎(chǔ)；其次，因為疫情早期對無癥狀感染者不夠了解，也未對全部可疑人群(密切接觸者，有疫區(qū)旅居史的人)進(jìn)行篩查，所以實際的無癥狀感染者數(shù)量可能與已有數(shù)據(jù)存在偏差。這也使無法更全面地掌握無癥狀感染者的具體流行特征、致病力，及與COVID-19確診病例之間的差別。下一步的研究方向應(yīng)該傾向于COVID-19輕癥和無癥狀感染者傳播鏈以及隨后的接觸者追蹤。