顱腦外傷患者免疫水平及感染風險的分析研究

馮蕪若，虞文魁，尤勇，曹科，張北源

隨著社會的發(fā)展，創(chuàng)傷成為目前人類的主要致死致殘原因之一[1]。創(chuàng)傷常導致顱腦外傷，由于顱腦外傷患者易出現(xiàn)腦功能暫時性或永久受損，且極易合并多部位感染、營養(yǎng)不良等[2-3]，給治療帶來困難，不僅延長住院時間，增加住院費用，還會導致致殘率及死亡率的升高。如何降低顱腦外傷患者的病死率，改善其臨床預后，是重癥醫(yī)學科面臨的嚴峻挑戰(zhàn)之一。既往研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性外傷患者常出現(xiàn)免疫抑制及嚴重感染[4]。但目前對單純顱腦外傷患者的免疫功能狀況及感染影響因素的研究報道較少。為此本研究對急性顱腦外傷患者的臨床資料進行分析，檢測患者的免疫炎癥指標；以探討不同程度顱腦外傷患者的免疫炎癥指標及感染對預后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南京大學醫(yī)學院附屬南京鼓樓醫(yī)院重癥醫(yī)學科2016年9月—2019年9月收治的86例急性顱腦損傷患者。其中男56例，女30例，年齡19～87歲，平均(45.32±13.68)歲；交通傷72例，高處墜落傷12例，高處墜落物砸傷2例。按患者入院時的格拉斯哥昏迷量表(Glasgow coma scale，GCS)評分，將其分為輕中型組(GCS評分>8分，24例)和重型組(GCS評分≤8分，62例)。(1)重型組：男38例，女24例，年齡19～87歲，平均(47±13.7)歲；(2)輕中型組：男18例，女6例，年齡35～80歲，平均(43.5±14.6)歲。

納入標準：(1)有明確外傷史，經(jīng)頭顱CT檢查確診顱腦外傷；(2)受傷至入院時間<24 h。排除標準：(1)伴有嚴重心、肝、腎、肺基礎(chǔ)疾??；(2)伴失血性休克；(3)處于急性感染期；(4)患有腫瘤，近期行系統(tǒng)或局部放療或化療；(5)既往有免疫缺陷性疾病或風濕及血液系統(tǒng)疾?。?6)合并胸腹、四肢等部位損傷的患者?；颊叩闹毕导覍倬椴⒑炇鹬橥鈺?。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理學會批準。

1.2 方法

1.2.1 臨床觀察 入院第1 d給患者進行GCS及APACHEⅡ量表評分；密切觀察患者的生命體征、呼吸道癥狀(咳嗽、咳痰、呼吸困難等)、尿路癥狀(尿頻、尿急、尿痛等)及尿液顏色、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染癥狀(發(fā)熱、嘔吐、頭痛)及有無皮膚紅腫、褥瘡及其他感染表現(xiàn)；并記錄住院后第1～3 d(D1-3)、第4～7 d(D4-7)、第7～14 d(D7-14)內(nèi)新增感染的患者例數(shù)和感染發(fā)生部位。根據(jù)入院14 d內(nèi)有無發(fā)生感染，將患者分為感染組和非感染組。

1.2.2 實驗室檢查 入院后第1 d進行血液炎癥學、免疫學指標和白蛋白含量檢查。血液炎癥指標包括白細胞計數(shù)、中心粒細胞比率、淋巴細胞、單核細胞計數(shù)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)、血降鈣素原(procalcitonin，PCT)。免疫學指標包括CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、人類白細胞抗原-DR(human leukocyte antigen-DR,HLA-DR)。病原學檢查包括痰培養(yǎng)、血培養(yǎng)、尿培養(yǎng)、導管頭培養(yǎng)等?；颊呷朐汉缶蓄^顱CT和(或)MRI檢查，必要時復查，觀察記錄創(chuàng)傷類型及部位。

1.2.3 感染診斷標準 (1)肺炎：發(fā)熱、咳嗽咳痰，肺部聽診可聞及啰音，影像學檢查示多個肺葉浸潤，痰培養(yǎng)可分離出有意義的病原微生物。(2)泌尿系統(tǒng)感染：發(fā)熱、尿頻、尿急、尿痛等尿路刺激癥狀，或有下腹觸痛、腎區(qū)絞痛，尿白細胞男性≥5個/高倍視野或女性≥10個/高倍視野，或清潔中段尿、導尿留取尿液培養(yǎng)革蘭陽性球菌菌數(shù)≥10 000/mL、革蘭陰性桿菌菌數(shù)≥100 000/mL。(3)中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染：發(fā)熱、意識障礙、頭痛、嘔吐，腦脊液培養(yǎng)出有意義的病原微生物。(4)導管相關(guān)性感染或菌血癥：發(fā)熱、畏寒，導管尖端培養(yǎng)和/或血液培養(yǎng)分離出有意義的病原微生物。(5)腸道感染：腹脹、腹痛，糞便培養(yǎng)分離出有意義的病原微生物。

1.2.4 治療 患者均給予腦保護、呼吸支持、控制原發(fā)病等處理措施?？垢腥局委熛炔捎媒?jīng)驗性治療，后依據(jù)藥敏試驗結(jié)果相應(yīng)調(diào)整抗生素治療。

2 結(jié) 果

2.1 兩組APACHEⅡ評分、住院時間和預后比較 重型組患者的APACHEⅡ評分為(43.9±9.7)分，平均住院時間為(24.5±5.2)d；輕中組患者分別為(19.4±8.6)分和(13.2±3.8)d；兩組間比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)。重型組患者在治療期間有12例患者死亡，死亡原因為重型顱腦損傷合并重癥肺炎、休克、肝腎功能不全等。輕中型組患者隨訪30～60 d均存活，無死亡病例。

2.2 兩組免疫炎癥指標比較 兩組患者入院時的免疫水平均低于正常值，重型組患者的HLA-DR、CD4+、CD8+水平均顯著低于輕中型組(均P<0.01)，而血白細胞計數(shù)、CRP、PCT水平均顯著高于輕中型組(P=0.02～0.01)。見表1。

表1 兩組患者入院時免疫、炎癥指標的比較

2.3 兩組感染率、感染部位比較 輕中型組患者中共發(fā)生感染者19例,感染發(fā)生率為79.2%；而重型組的患者均發(fā)生感染，感染發(fā)生率為100%。兩組感染發(fā)生率之間的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003)。重型組患者入院7 d內(nèi)均出現(xiàn)感染，平均每例患者出現(xiàn)2.5處感染；輕中型組患者D1-3、D4-7內(nèi)分別新增感染者4例、13例，平均每例患者出現(xiàn)1.1處感染；輕中型組均顯著低于重型組。

2.4 影響預后的因素 以入院14 d內(nèi)出現(xiàn)死亡為預后指標，采用多元Logistic回歸分析，建立預后與入院時炎癥、免疫指標及新發(fā)感染時間的回歸模型。結(jié)果顯示，入院時血PCT水平、WBC計數(shù)是影響預后的獨立危險因素，HLA-DR是影響預后的獨立保護因素；住院后第1～3 d出現(xiàn)新發(fā)感染也是影響預后的獨立危險因素，而入院第4 d后出現(xiàn)新發(fā)感染，則對預后無明顯影響。見表2。

表2 免疫炎癥指標及感染時間與預后的分析

3 討 論

近年來創(chuàng)傷導致的死亡人數(shù)僅次于腫瘤和心腦血管疾病[5]，其中顱腦損傷發(fā)生率逐漸上升。盡管醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展使顱腦損傷的死亡率明顯下降，但由于患者神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、繼發(fā)感染及臟器功能不全，常導致患者喪失勞動能力且需要長期護理，給患者及社會帶來巨大負擔[6-7]。因此早期準確預測顱腦損傷患者的預后具有重要意義。研究顯示，多發(fā)傷患者常合并免疫抑制及嚴重感染[8-10]。而有關(guān)單純顱腦外傷患者的免疫、感染狀況的研究報道較少，為此本研究對顱腦外傷患者的早期免疫炎癥指標和感染發(fā)生率，以及影響預后的相關(guān)因素進行分析。

單核細胞是重要的抗原呈遞細胞，其表面HLA-DR的表達抑制與單核細胞功能失活密切相關(guān)。單核細胞表面HLA-DR的表達率，在免疫炎癥反應(yīng)紊亂的膿毒癥患者預后判斷中有重要臨床價值；表達率低于30%則表示單核細胞處于免疫抑制狀態(tài)，患者易繼發(fā)感染、多器官功能障礙，甚至死亡[11-13]。T細胞主要由CD4和CD8組成,二者在體內(nèi)維持一定比例，共同參與免疫應(yīng)答，T細胞亞群水平可反映免疫狀況，判斷預后。多項研究證實，嚴重多發(fā)傷患者病程中伴隨HLA-DR降低，且這些改變與感染發(fā)生及預后呈正相關(guān)[14]。本研究發(fā)現(xiàn)，顱腦損傷患者入院時的HLA-DR、CD4和CD8已低于正常值，且重型組患者的免疫指標水平均顯著低于輕中型組。結(jié)果表明顱腦損傷患者病程初期即存在免疫功能不全，且程度與病情嚴重性有關(guān)；即腦損傷越嚴重者的免疫抑制越嚴重。其原因可能與顱腦損傷后波及下丘腦-垂體-腎上腺軸有關(guān)。有研究顯示，創(chuàng)傷后外周血中的白細胞介素-1(Interleukin-1，IL-1)、白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)刺激下丘腦釋放促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素，從而提高促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenocor ticotropic hormore，ACTH)水平，ACTH水平升高后導致腎上腺分泌皮質(zhì)醇，創(chuàng)傷后皮質(zhì)醇對ACTH負反饋調(diào)節(jié)作用減弱，造成ACTH及皮質(zhì)醇水平持續(xù)增高。皮質(zhì)醇激素進一步觸發(fā)免疫抑制因子受體拮抗劑和可溶性TNF受體的釋放，下丘腦-垂體-腎上腺軸與免疫系統(tǒng)相互作用后最終導致創(chuàng)傷后免疫，使機體免疫功能表達下降[15]。另一方面，本研究對患者感染狀況進行監(jiān)測，CRP是反映機體炎癥反應(yīng)最敏感的蛋白類炎性標志物，PCT是一種新型生物標志物[16]。既往有研究發(fā)現(xiàn)，腦卒中患者血CRP升高程度與發(fā)病時的美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(National Institute of Health stroke scale)評分呈正相關(guān)，這些炎性標志物反映了腦組織損傷程度。本研究結(jié)果顯示，重型組患者病程初期WBC、PCT、CRP等炎癥指標已顯著高于輕中型組，病程中重型組患者的感染率及感染部位數(shù)均與輕中型組有顯著差異。重型組患者的新發(fā)感染多發(fā)生于入院3 d內(nèi)，7 d內(nèi)的感染率達100%，平均感染部位多達2.5處；而輕中型組患者的感染率為79.2%，無明顯發(fā)病高峰段，平均感染部位僅為1.1處。結(jié)果表明重型組免疫抑制后機體免疫力低下，結(jié)合患者的神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙明顯，更易合并肺炎、褥瘡、尿路感染等多部位復雜感染，影響了預后及住院時間。有研究發(fā)現(xiàn)，早期使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑能減輕腦組織再灌注損傷，促進神經(jīng)功能修復，可更好地抑制針對腦組織特異性抗原的細胞免疫和體液免疫[17-18]，將來也有可能用于顱腦外傷患者的治療。但以上研究結(jié)果尚不成熟，大部分仍停留在動物實驗階段，還需要進一步的研究證實。

對本研究患者的資料進行多因素logistic回歸分析，以患者入院14 d內(nèi)死亡為預后指標，結(jié)果顯示入院第1 d的血WBC、PCT、入院后第1～3 d內(nèi)新發(fā)感染為影響預后的危險因素，入院第1 d的HLA-DR水平為影響預后保護因素；表明入院14 d內(nèi)預后差的患者早期即合并嚴重感染及免疫功能不全，但病程第4 d后出現(xiàn)的感染與預后無明顯關(guān)系。既往研究顯示監(jiān)測膿毒癥患者HLA-DR病程發(fā)展的動態(tài)變化值，可能對于評估病情預后有一定意義；膿毒癥患者病程第1～4 d內(nèi)HLA-DR水平偏低，預示著患者的預后不良；但如1周內(nèi)HLA-DR水平逐漸恢復，提示患者預后有良好轉(zhuǎn)歸[19-21]。這與本研究的結(jié)果相符合。因此臨床上應(yīng)重視顱腦外傷患者早期免疫功能及炎癥指標。總之，神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙與免疫抑制和感染密切相關(guān)，對于早期出現(xiàn)的免疫功能不全和新發(fā)感染應(yīng)積極對癥治療，提高免疫力、控制感染以改善患者的預后。但本研究也存在一定局限性：(1)樣本量偏小，對患者隨訪時間偏短；(2)未對患者免疫水平進行動態(tài)觀察。因此對本研究的發(fā)現(xiàn)還需要進一步開展大樣本、前瞻性的研究來驗證。