聚丙烯酸樹脂在腸溶明膠空心膠囊應用方面的研究

劉松林，王邵臻，陳 程

(1 安徽黃山膠囊股份有限公司，安徽 宣城 242600；2 皖南醫(yī)學院，安徽 蕪湖 241002)

目前已在2015版《中國藥典》 收載的腸溶包衣材料分聚丙烯酸樹脂Ⅱ和聚丙烯酸樹脂Ⅲ[1]。是根據甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例不同來劃分的。聚丙烯酸樹脂Ⅱ是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例50:50，酸值在300～330，在pH值6.8能溶解。聚丙烯酸樹脂Ⅲ是甲基丙烯酸與甲基丙烯酸甲酯比例35:65，酸值在210～240，在pH值7.8才溶解[2]，并且在腸溶包衣產品中應用很廣泛的是聚丙烯酸樹脂Ⅱ，而聚丙烯酸樹脂Ⅲ是生產結腸溶空心膠囊的腸溶包衣材料。但聚丙烯酸樹脂在腸溶明膠空心膠囊中的應用還是受到質量方面的限制，不能達到預期的質量效果，存在一定的質量缺陷。

選擇應用廣泛的聚丙烯酸樹脂Ⅱ生產腸溶明膠空心膠囊來做研究。我們根據2015版《中國藥典》腸溶明膠空心膠囊標準對該腸溶空心膠囊的脆碎、耐酸力、崩解時限、溶出度以及加速后腸溶包衣的穩(wěn)定性為檢測指標進行分析[1,3]。

1 實 驗

1.1 材料與試劑

根據2015版《中國藥典》收載的四種腸溶包衣材料做對比試驗，處方1聚丙烯酸樹脂Ⅱ(批號Y190101)，安徽山河藥用輔料股份有限公司；處方2纖維醋法酯(CAP)(批號Y181208)，無錫市化工研究院；處方3羥丙甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(HPMCP)(批號F181203)，泰安瑞泰纖維素有限公司；醋酸羥丙甲基纖維素琥珀酸酯(HPMCAS)(批號F181041)，安徽山河藥用輔料股份有限公司；藥用滑石粉(批號20180227)，上海奉賢八字石粉廠。

1.2 主要儀器

XSE204電子天平，梅特勒一托利多(上海儀器有限公司)； UF-260PLUS烘箱，德國美墨爾特有限公司；SHH-250SD藥品穩(wěn)定性試驗箱，重慶市永生試驗儀器廠；ZB-3A全自動崩解儀，天津市天大天發(fā)科技有限公司。

1.3 腸溶明膠空心膠囊制備

聚丙烯酸樹脂Ⅱ材料用有機溶劑溶解，乙醇和丙酮(1:4)，加相同的增塑劑，增塑劑添加量為30%，過濾備用，生產2#腸溶明膠空心膠囊1萬粒，不加色素，其它輔料按規(guī)定要求添加。腸溶明膠空心膠囊生產工藝：首先溶膠按處方添加原輔料，經蘸膠、烘干、包腸溶包衣聚丙烯酸樹脂Ⅱ溶液，包衣厚度控制在0.02～0.03 mm，烘干、脫模、切割、套合，挑選后包裝[4]，另選其它的已在《中國藥典》收載的常用的腸溶包衣材料按同樣的方法生產2#腸溶空心膠囊各1萬粒做比較驗證，具體見表1。

表1 用不同的腸溶包衣材料生產的2#腸溶明膠空心膠囊處方Table 1 Formulation of 2# enteric gelatin hollow capsules with different enteric coating materials

1.4 腸溶明膠空心膠囊檢查

按2015版藥典四部藥用輔料中“腸溶明膠空心膠囊”項下檢查項目要求，對腸溶空心膠囊的脆碎、耐酸力、崩解時限以及加速后腸溶包衣的穩(wěn)定性為檢測指標進行分析。

1.4.1 脆碎度[1]

根據腸溶明膠空心膠囊失水就容易發(fā)脆，把腸溶明膠空心膠囊(水份在14.5%～15.5%)放入烘箱內，溫度調到40 ℃，3 h取出(囊殼干燥失重約8%)，按2015版藥典脆碎度檢測方法，立即使用20 g砝碼檢測膠囊的破碎情況。

1.4.2 耐酸力[1]

取腸溶明膠空心膠囊6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法(通則0921)膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上不加擋板進行檢查，各粒在人工胃液的耐酸時間。

1.4.3 崩解時限[1]

取腸溶明膠空心膠囊6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法(通則0921)膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上加擋板進行檢查，各粒在人工腸液崩解時間。

1.4.4 腸溶明膠空心膠囊穩(wěn)定性檢測[1]

把常用的4個處方樣品，按內層是塑料袋，外層是紙盒進行包裝，放入藥品穩(wěn)定性試驗箱，溫度調至40 ℃±2 ℃、相對濕度75%±5% 的條件下放置 6個月時，按2015版《中國藥典》檢測關鍵的質量指標耐酸力和崩解時限兩個指標。

2 結 果

2.1 不同處方的腸溶明膠空心膠囊脆碎度檢測

四組不同的處方生產的腸溶明膠空心膠囊放入烘箱內，溫度調到40 ℃，3 h取出(囊殼干燥失重約8%)，按2015版《中國藥典》脆碎度檢測方法，立即使用20 g砝碼檢測膠囊的破碎情況。脆碎度檢測結果：處方1脆碎率最高，處方4脆碎率最低，這說明使用聚丙烯酸樹脂Ⅱ包衣的腸溶明膠空心膠囊在與其它三個處方在原輔料、包衣的厚度和增塑劑添加量同樣的情況下，空心膠囊容易發(fā)脆，并且脆碎率很高，達到94.9%。具體結果見表2。

表2 不同處方腸溶明膠空心膠囊檢查脆碎度結果，統計脆碎膠囊(n=3組，每組三個平行樣，每個平行樣50粒)Table 2 Results of different prescription enter-soluble gelatin hollow capsules for inspection of fragility, and statistics of fragility capsules (n=3 groups, 3 parallel samples in each group, 50 samples in each parallel sample)

2.2 不同處方的腸溶明膠空心膠囊耐酸力檢測

2015版《中國藥典》“腸溶明膠空心膠囊”規(guī)定在人過胃液(耐酸力)≥2 h。四組不同包衣的腸溶明膠空心膠囊耐酸力檢測，取腸溶明膠空心膠囊6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法(通則0921)膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上不加擋板進行檢查，各粒在人工胃液的耐酸時間。處方1在人工胃酸里，平均在5.5 h，耐酸力最強，處方2和處方3耐酸力基本一致，處方4耐酸力最差，平均在2.6 h，但都符合《中國藥典》耐酸力標準，從數據分析，說明四個處方中，使用聚丙烯酸樹脂Ⅱ抗酸能力強，耐酸力最好。因此在選擇抗酸最好釋放度小的腸溶包衣材料優(yōu)選聚丙烯酸樹脂Ⅱ，結果具體結果見表3。

表3 不同處方腸溶明膠空心膠囊檢查耐酸力結果，單位：小時(n=3組，每組6粒)Table 3 Acid resistance test results of different prescription enteric gelatin hollow capsules, unit: hour (n=3 groups, each group 6 capsules)

2.3 不同處方的腸溶明膠空心膠囊崩解時限檢測

四組不同的腸溶包衣材料生產的腸溶明膠空心膠囊在人工腸液里做崩解時限檢測，取腸溶明膠空心膠囊6粒，裝滿滑石粉，照崩解時限檢查法(通則0921)膠囊劑項下的方法，在全自動崩解儀上加擋板進行檢查，各粒在人工腸液崩解時間，處方1崩解時間最長，平均值在45分鐘左右，處方2和處方3崩解時間基本一致，處方4比處方3略長一點。這說明不同的腸溶包衣材料生產的腸溶膠囊在人工長腸液崩解時限上存在差異，最長的和最短的相差一倍以上，因此在需檢測溶出率的腸溶膠囊劑就要考慮選擇適應的腸溶包衣材料。從檢測數據就能看出聚丙烯酸樹脂Ⅱ包衣的腸溶膠囊溶出最慢，存在腸溶膠囊劑溶出不合格的風險比較大。具體結果見表4。

表4 不同處方的腸溶明膠空心膠囊檢測崩解時限結果，單位：分鐘(n=3組，每組6粒)Table 4 Disintegration time limit results of different prescriptions of enteric gelatin hollow capsules, in minutes (n=3 groups, each group 6 capsules)

2.4 不同處方的腸溶明膠空心膠囊 加速試驗耐酸力穩(wěn)定性觀察

表5 不同處方腸溶明膠空心膠囊加速檢測耐酸力結果(單位：小時)Table 5 Acid resistance test results of different prescription enteric gelatin hollow capsules (Unit: h)

四個不同的腸溶包衣材料生產的腸溶明膠空心膠囊樣品，按內層是塑料袋，外層是紙盒進行包裝，放入藥品穩(wěn)定性試驗箱，溫度調至(40±2) ℃、相對濕度75%±5%的條件下放置按0月、2月、3月、6月，根據2015版《中國藥典》“腸溶明膠空心膠囊”規(guī)定在人工胃液(耐酸力)≥2 h做檢測。處方1使用聚丙烯酸樹脂Ⅱ材料的腸溶明膠空心膠囊耐酸力最好，并且通過加速，耐酸力一致保持不變，處方2和處方4在加速2個月就不合格，處方3在加速3個月耐酸力不合格，三個處方加速后包衣降解明顯，耐酸力減弱，這說明聚丙烯酸樹脂在高溫高濕的情況下包衣不存在降解，耐酸力不變，這是聚丙烯酸樹脂的優(yōu)點，具體結果見表5。

3 結論及改進

按2015版《中國藥典》藥用輔料中“腸溶明膠空心膠囊”項下檢查項目要求，對四個不同的腸溶包衣材料生產出的腸溶明膠空心膠囊的脆碎度、崩解時限、和加速時的耐酸力穩(wěn)定性考察，聚丙烯酸樹脂Ⅱ最突出的優(yōu)點是抗胃酸的耐酸力強。通過加速耐酸力也不會改變。但是它與其它腸溶包衣相比，存在的缺點是聚丙烯酸樹脂Ⅱ腸溶包衣在明膠空心膠囊上，膠囊的脆碎嚴重，需通過多加增塑劑來改善膠囊的脆碎性，另在人工腸液的崩解時限長，針對某些腸溶膠囊制劑做溶出率存在一定的質量風險。

聚丙烯酸樹脂Ⅱ優(yōu)點是抗胃酸的耐酸力強，缺點包衣是明膠空心膠囊脆碎嚴重，人工腸液的崩解時限長。所以我們要根據聚丙烯酸樹脂Ⅱ的自身特點，首先從合成途徑中探究最佳合成工藝，改良材料本身，其次是對包衣液增塑劑的種類及含量進行調試，通過以上兩個方面來解決其脆碎度較差和崩解時間長的問題[5]。這樣聚丙烯酸樹脂在與其它包衣材料相比就有自身的優(yōu)勢，成本低，耐酸力好，改進后的脆碎和崩解時間與其它包衣材料基本一致，相信聚丙烯酸樹脂在腸溶包衣市場占有率將大幅提升。