地塞米松對(duì)風(fēng)濕病患者使用唑來(lái)膦酸鈉不良反應(yīng)及依從性的影響

劉淑毓

（赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科，內(nèi)蒙古 赤峰 024005）

0 引言

骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)的全身性骨骼疾病，以骨量減少、骨微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征。風(fēng)濕病患者骨質(zhì)疏松癥發(fā)生率較高，一方面， 抗風(fēng)濕病藥物（尤其是糖皮質(zhì)激素）長(zhǎng)期應(yīng)用在誘導(dǎo)繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥中起了重要作用。另外，許多風(fēng)濕病患者因疾病導(dǎo)致行動(dòng)不利、減少日曬、保暖等多種原因?qū)е嘛L(fēng)濕病患者戶外活動(dòng)量大幅下降，也增加了骨質(zhì)疏松癥的發(fā)生概率。因骨質(zhì)疏松癥增加風(fēng)濕病患者病情的復(fù)雜性，所以加強(qiáng)骨質(zhì)疏松癥的診治對(duì)于提高風(fēng)濕病患者的長(zhǎng)期生存質(zhì)量非常重要。

療效確切、良好的依從性是實(shí)現(xiàn)有效治療的保障。雙膦酸鹽已被多國(guó)指南推薦為治療骨質(zhì)疏松癥的一線藥物[1]。唑來(lái)膦酸為靜脈用雙膦酸鹽類(lèi)，經(jīng)大樣本多中心臨床驗(yàn)證對(duì)骨質(zhì)疏松癥療效確切。該藥給藥方法為每年單次靜脈滴注5 mg，應(yīng)用簡(jiǎn)便，無(wú)胃腸黏膜刺激的優(yōu)勢(shì)，解決了那些因胃腸疾病而不能口服雙磷酸鹽的問(wèn)題。但唑來(lái)膦酸存在發(fā)熱、關(guān)節(jié)肌肉痛、流感樣癥狀等不良反應(yīng)，部分患者因不良反應(yīng)及心理負(fù)擔(dān)較嚴(yán)重而放棄或拒絕治療，因此有效地降低唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)對(duì)于提高患者使用該藥治療的依從性具有重要的意義。糖皮質(zhì)激素具有顯著的抗炎、免疫抑制作用，是風(fēng)濕病急性期治療常用藥物，地塞米松抗炎作用尤為突出。而有實(shí)驗(yàn)證實(shí)唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生與體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞活化、增生，釋放炎性反應(yīng)因子有關(guān)。因此本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖怯^察地塞米松對(duì)風(fēng)濕病患者使用唑來(lái)膦酸鈉不良反應(yīng)及依從性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料。選取2014 年11 月至2018 年12 月赤峰學(xué)院附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院及門(mén)診風(fēng)濕病并骨質(zhì)疏松的患者76例，其中女64 例，男12 例；年齡35-77 歲，平均年（58.24±9.44）歲，分組情況見(jiàn)表1。入選標(biāo)準(zhǔn)：①符合各風(fēng)濕病分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)；②符合世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）及我國(guó)骨質(zhì)疏松癥診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]中的骨質(zhì)疏松；③血鈣水平在正常范圍內(nèi)；④排除嚴(yán)重肝腎疾病、十二指腸潰瘍、甲狀旁腺功能亢進(jìn)、多發(fā)性骨髓瘤、其他瘤疾病及嚴(yán)重心血管疾?。òㄐ墓δ懿蝗?，各種心律失常），腎功能要求血肌酐正常，或異?；颊呒?0 歲以上患者做肌酐清除率（creatinine clearance rate，Ccr）評(píng)估腎功能Ccr＞35 mL/min；⑤既往無(wú)輸注唑來(lái)膦酸史。

表1 患者分組情況

1.2 用藥方法。所有入選患者入組前均簽署知情同意書(shū)，告知患者所用藥物的療效、可能不良反應(yīng)及需采取的措施，獲得患者同意才給于相應(yīng)治療。地塞米松組于輸注唑來(lái)膦酸鈉前給予地塞米松5 mg 靜脈注射治療，對(duì)照組及地塞米松組均給予靜脈用唑來(lái)膦酸5 mg（Novartis Pharma Schweiz AG，諾華公司，商品名密固達(dá)）靜脈滴注，滴注唑來(lái)膦酸前后均給予250 mL 0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，唑來(lái)膦酸滴注時(shí)間不少于15 min，根據(jù)患者病情，全天總液體入量控制在2000 mL以上。同時(shí)補(bǔ)充鈣劑（碳酸鈣1500-3000 mg/d）和活性維生素D（骨化三醇0.25 μg/d）。觀察用藥后5 天內(nèi)出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況，并統(tǒng)計(jì)繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸治療的意向。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。采用SPSS 16 統(tǒng)計(jì)軟件分析資料，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩樣本的比較應(yīng)用t 檢驗(yàn)；患者人口資料、疾病類(lèi)型分布以及用藥相關(guān)情況用例數(shù)和百分?jǐn)?shù)描述，非參數(shù)檢驗(yàn)采用χ2檢驗(yàn)或Mann-WhitneyU 檢驗(yàn)，多因素分析采用多元Logistic 回歸方法，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不良反應(yīng)情況。所有患者均在風(fēng)濕免疫科病房進(jìn)行輸液治療，過(guò)程順利，所有患者均完成輸液，隨診5 d 無(wú)1 例出現(xiàn)皮疹，無(wú)嚴(yán)重不良事件發(fā)生。76 例患者中有35 例出現(xiàn)不良反應(yīng)，35 例患者共發(fā)生不良反應(yīng)78 例次，包括發(fā)熱30 例，流感樣癥狀23 例，頭痛、頭暈5 例，關(guān)節(jié)、肌肉痛發(fā)生或加重7 例，惡心、嘔吐6 例，干咳3 例，心悸3 例。以上不良反應(yīng)在給予唑來(lái)膦酸后7 d 內(nèi)大多緩解，其中15 例發(fā)熱患者經(jīng)予解熱鎮(zhèn)痛藥后緩解。地塞米松組與對(duì)照組比較急性期不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低，各個(gè)不良反應(yīng)均有減少，具體不良反應(yīng)出現(xiàn)情況見(jiàn)表2。

表2 各種不良反應(yīng)發(fā)生情況（n，%）

2.2 依從性的影響。對(duì)照組75%患者同意下次繼續(xù)輸注唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松，而地塞米松組88.9%患者同意繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸鈉，地塞米松組繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸鈉的意向明顯強(qiáng)于對(duì)照組，具體見(jiàn)表3。

表3 兩組患者依從性影響的對(duì)比（n，%）

3 討論

風(fēng)濕病患者由于疾病本身的免疫異常，以及活動(dòng)量減少和糖皮質(zhì)激素的治療，相比于正常人群更加容易發(fā)生骨代謝異常，包括骨量低下和骨質(zhì)疏松[2]。風(fēng)濕病患者并發(fā)骨代謝異常，可導(dǎo)致病情更加復(fù)雜化，給患者帶來(lái)更沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和更差的預(yù)后。故在有效治療風(fēng)濕病的同時(shí)應(yīng)注意防治患者的骨代謝異常。

唑來(lái)膦酸是靜脈用雙膦酸鹽，被多種指南寫(xiě)進(jìn)推薦用藥[3]，它相比于口服雙膦酸鹽，具有療效高、方便及避免上消化道刺激癥狀等優(yōu)勢(shì)，在骨質(zhì)疏松癥治療中受到充分的肯定。但唑來(lái)膦酸在輸注后一部分患者會(huì)出現(xiàn)發(fā)熱、流感樣癥狀等急性期不良反應(yīng)[4-5]，致使患者用藥時(shí)有所顧慮。因此，醫(yī)生一直在尋求降低不良反應(yīng)的藥物或方法，而了解雙磷酸鹽出現(xiàn)不良反應(yīng)的可能機(jī)制是前提。有研究認(rèn)為唑來(lái)膦酸輸注后出現(xiàn)急性期反應(yīng)是由于其抑制了法尼基焦磷酸合成酶，導(dǎo)致上游產(chǎn)品香葉基焦磷酸和二甲基丙烯焦磷酸酯過(guò)度堆積，這兩種中間產(chǎn)物可刺激患者體內(nèi)T 淋巴細(xì)胞活化、增生，釋放炎性反應(yīng)因子腫瘤壞死因子（TNF-α）及白細(xì)胞介素-6（IL-6）導(dǎo)致發(fā)熱。

能夠在短時(shí)間內(nèi)對(duì)上述致炎因子實(shí)現(xiàn)有效降低，同時(shí)能夠治療風(fēng)濕病的藥物是理想藥物選擇。而糖皮質(zhì)激素抗炎作用強(qiáng)，且同時(shí)是治療風(fēng)濕病的常用藥物，而且有研究[6-7]報(bào)道糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用可能減少唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)發(fā)生率。但陳燕等[8]的研究提示糖皮質(zhì)激素使用史與唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)關(guān)。因此，糖皮質(zhì)激素在唑來(lái)膦酸所致急性不良反應(yīng)中的作用尚須進(jìn)一步研究。而本實(shí)驗(yàn)是基于對(duì)糖皮質(zhì)激素是否能夠減少唑來(lái)膦酸鈉所致急性不良反應(yīng)的發(fā)生率而設(shè)計(jì)的。地塞米松是人工合成的糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強(qiáng)，本實(shí)驗(yàn)所得到的結(jié)果為地塞米松可減少唑來(lái)膦酸急性不良反應(yīng)的發(fā)生率，這與鄧偉明等人[9]的研究結(jié)果一致。但是地塞米松的副作用也讓部分患者聞而生畏，比如高血壓、糖尿病，甚至是骨質(zhì)疏松癥，這也使其在預(yù)防唑來(lái)膦酸鈉不良反應(yīng)的使用上受到了一定的限制，但對(duì)于風(fēng)濕病患者來(lái)說(shuō)，他們較非風(fēng)濕病患者群更容易接受糖皮質(zhì)激素的治療。因此當(dāng)風(fēng)濕病患者輸注唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松時(shí)，地塞米松單次給藥5 mg 是可行且容易被患者接受的預(yù)防唑來(lái)膦酸急性不良反應(yīng)的方法。而且在首次使用雙磷酸鹽后，本研究還統(tǒng)計(jì)了繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸治療骨質(zhì)疏松的意向，結(jié)果顯示對(duì)照組75%患者表示繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸，而地塞米松組88.9%的患者表示繼續(xù)使用唑來(lái)膦酸，比較差別有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示了地塞米松能有降低了唑來(lái)膦酸不良反應(yīng)發(fā)生率，顯著地改善了依從性，而對(duì)于長(zhǎng)時(shí)間使用糖皮質(zhì)激素治療的患者來(lái)說(shuō)，單次應(yīng)用地塞米松5 mg 并不能增加糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)，更容易為風(fēng)濕病患者所接受。因此我們認(rèn)為使用地塞米松預(yù)防風(fēng)濕病患者使用唑來(lái)膦酸的急性不良反應(yīng)是有效可行的。