通竅活血湯合滌痰湯加味方聯(lián)合奧拉西坦治療腦外傷后綜合征60例

林波 鄧紅燕 劉敏

腦外傷后綜合征為頭顱外傷后最為常見的疾病，是腦外傷的常見后遺癥之一，多是顱腦損傷引起，腦水腫、腦血管痙攣、腦水腫及微循環(huán)改變，致使腦部缺氧與缺血、腦組織內(nèi)點(diǎn)狀出血、小軟化灶產(chǎn)生及退行性病變[1]，由此引起患者出現(xiàn)頭痛、頭昏、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙等自主神經(jīng)功能失調(diào)或精神癥狀，且腦損傷3個(gè)月后，上述癥狀仍然存在，但CT、MRI檢查并未發(fā)現(xiàn)異常，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無確切的陽性體征，多病程長(zhǎng)、治愈難，是腦外傷致殘的首要因素，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2]。目前，西醫(yī)臨床多給予精神類藥物、自主神經(jīng)功能調(diào)節(jié)劑、腦代謝激活劑、腦代謝激活劑等藥物治療為主[3]。奧拉西坦是一種新的氨基丁酸衍生物，其能促進(jìn)腦部核酸和蛋白質(zhì)合成，改善腦組織新陳代謝，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞功能恢復(fù)[4]；臨床研究發(fā)現(xiàn)，單純奧拉西坦治療雖可一定程度上暫時(shí)緩解癥狀，但難以徹底根除疾患，不良反應(yīng)明顯，且存在停藥后易復(fù)發(fā)的弊端，療效欠佳。近年來，部分中藥在增加腦部血液灌注，緩解血管痙攣，保護(hù)神經(jīng)元等方面表現(xiàn)出良好的治療效果。鑒于此，本文結(jié)合臨床多見腦外傷后綜合征患者“瘀血阻絡(luò)、痰熱蒙竅”的病機(jī)特點(diǎn)，觀察以通竅活血湯合滌痰湯加味方聯(lián)合奧拉西坦進(jìn)行中西醫(yī)結(jié)合治療的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

選擇2017年1月至2019年1月就診于山東省德州市中醫(yī)院中醫(yī)外科的120例腦外傷后綜合征患者為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，每組60例。對(duì)照組男性39例，女21例；年齡25～60歲，平均年齡(38.06±2.37)歲；病程3～24個(gè)月，平均(11.60±2.50)月；觀察組男性42例，女18例；年齡25～60歲，平均年齡(37.85±2.26)歲；病程3～24個(gè)月，平均(12.04±1.79)月；兩組患者的一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，無顯著差異(P>0.05)，可以進(jìn)行對(duì)比。本研究經(jīng)山東省德州市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷符合《神經(jīng)外科學(xué)》[5]中有關(guān)腦外傷后綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)CT或X線檢查等確診。

中醫(yī)診斷符合《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[6]中痰瘀阻竅證的診斷標(biāo)準(zhǔn)，主癥：(1)頭暈，視物眩暈；(2)頭痛，頭重如裹；(3)易怒；(4)乏力倦怠。次癥：(1)口苦；(2)納差；(3)失眠；(4)耳鳴；(5)舌紅，苔黃膩，脈弦，滑數(shù)。凡具備主癥4項(xiàng)和次癥中任1項(xiàng)，舌脈必備，即可診斷。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

(1)患者生命體征平穩(wěn)，病情穩(wěn)定；(2)符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；(3)明確的外傷史，經(jīng)3個(gè)月治療后頭痛、頭暈等癥狀并未減輕；(4)經(jīng)CT、MRI、腦脊液、腦電圖等檢查無新發(fā)的顱內(nèi)病變；(5)既往無偏頭痛病史或慢性頭痛病史；(6)患者及家屬認(rèn)真閱讀知情同意書，承諾積極配合研究，自愿受試并簽字，經(jīng)過培訓(xùn)參與本研究。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

(1)合并腦積水、顱內(nèi)占位性病變、腦萎縮或嚴(yán)重頸椎病者；(2)合并心肺、肝腎功能不全、凝血功能障礙、高血壓、免疫系統(tǒng)疾患者；(3)有嚴(yán)重認(rèn)知障礙、意識(shí)不清、精神疾患者；(4)腦外傷處于急性期患者；(5)外顱內(nèi)壓增高或低顱內(nèi)壓患者；(6)外傷性癲癇患者；(7)參加其他藥物實(shí)驗(yàn)者。

1.5 治療方法

1.5.1 對(duì)照組 兩組患者均給予調(diào)節(jié)自主神經(jīng)功能、止痛、鎮(zhèn)靜、抗焦慮等常規(guī)處理；對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用奧拉西坦注射液(批號(hào)：20150806，廣東世信藥業(yè)有限公司生產(chǎn))，靜脈滴注，4 g加入到250 mL 5%葡萄糖注射液中，1次/天，兩周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.5.2 觀察組 觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予通竅活血湯合滌痰湯加味方治之，組方如下：桃仁15 g、紅花10 g、赤芍15 g、川芎15 g、白茯苓30 g、炒黨參15 g、法半夏15 g、膽南星9 g、淡竹茹12 g、枳實(shí)15 g、石菖蒲9 g、遠(yuǎn)志12 g、郁金15 g、瓜蔞8 g、浙貝6 g、夜交藤30 g、天麻12 g、炒山楂30 g、陳皮8 g、甘草6g。隨癥加減，瘀血甚者加入乳香6 g、沒藥3 g、丹參15 g；氣虛甚者加黃芪20 g；頭暈甚者加入土鱉蟲15 g、全蝎6 g；失眠甚者加入生龍牡各30 g、炒棗仁15 g；視物眩暈者加入桑葉12 g、菊花9 g；耳鳴甚者加入炒杜仲15 g、桑寄生9 g；1劑/天，加入紅棗去核7個(gè)、老蔥切碎3根、鮮姜切碎9 g，水煎后去渣取汁，兩周為1個(gè)療程，連續(xù)治療2個(gè)療程。

1.6 觀察指標(biāo)

(1)治療前、治療2周、治療4周采用Rivermead腦震蕩后遺癥問卷(Rivermead post concussion symptoms questionnaire，RPQ)[7]調(diào)查患者判斷腦外傷綜合征的嚴(yán)重程度。主要針對(duì)惡心嘔吐、頭暈、頭痛、對(duì)聲音敏感、心情不好或悲傷、容易生氣、容易疲勞、感覺失落或煩躁、睡眠障礙、注意力不集中、健忘、思考問題較慢、對(duì)光敏感、視物模糊、復(fù)視和不安等16項(xiàng)主觀癥狀進(jìn)行評(píng)分，正常：0～14分；異常：超過14分，分值越高，腦外傷后綜合征越嚴(yán)重；(2)治療前后采用TC2000型超聲經(jīng)顱多普勒血流分析儀(德國(guó)EME公司生產(chǎn))檢查患者雙側(cè)大腦中動(dòng)脈(middle cerebral artery，MCA)、大腦前動(dòng)脈(anterior cerebral artery，ACA)、大腦后動(dòng)脈(posterior cerebral artery，PCA)、基底動(dòng)脈(basilar artery，BA)等腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，探頭頻率2.0 MHz，計(jì)算其平均血流速度；(3)治療前、治療2周、治療4周采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS) 評(píng)價(jià)患者神經(jīng)功能，該量表包含意識(shí)水平、感覺、視野、忽視癥、下肢運(yùn)動(dòng)、上肢運(yùn)動(dòng)、構(gòu)音障礙等11個(gè)項(xiàng)目，采用3級(jí)評(píng)分制，分值越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重；(4)治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)測(cè)定外周血清中一氧化氮(nitric oxide，NO)、內(nèi)皮素-1(endothelin，ET-1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)等血管內(nèi)皮功能指標(biāo)水平。

1.7 療效標(biāo)準(zhǔn)

治愈：癥狀、體征消失，各檢查結(jié)果基本正常，患者恢復(fù)日常生活、工作；顯效：臨床癥狀基本消失，各方面檢查有明顯改善，日常體力勞動(dòng)等基本恢復(fù)，基本上可勝任原來工作；有效：癥狀大部分消失，各方面檢查有好轉(zhuǎn)；無效：各方面未見變化，甚至病情加重[6]。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組腦外傷后綜合征患者臨床有效率對(duì)比

觀察組治療后的臨床有效率為88.33%(53/60)，明顯高于對(duì)照組的68.33%(41/60)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組腦外傷后綜合征患者臨床治療效果比較

注： 與對(duì)照組比較，aP<0.05。

2.2 兩組腦外傷后綜合征患者顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度對(duì)比

兩組患者治療后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)較治療前有明顯升高，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者治療后的腦血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)MCA、ACA、PCA、BA等水平顯著高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組腦外傷后綜合征患者顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度對(duì)比

注： 組內(nèi)比較，aP<0.05；組間比較，bP<0.05。

2.3 兩組腦外傷后綜合征患者RPQ評(píng)分比較

兩組患者治療后的RPQ評(píng)分均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同一時(shí)間點(diǎn)組間對(duì)比，以觀察組患者的RPQ評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組腦外傷后綜合征患者RPQ 評(píng)分比較分)

2.4 兩組腦外傷后綜合征患者神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分比較

兩組患者治療后的神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分均顯著低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；同一時(shí)間點(diǎn)組間對(duì)比，以觀察組患者的神經(jīng)功能NIHSS評(píng)分明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦外傷后綜合征患者神經(jīng)功能 NIHSS評(píng)分比較分)

2.5 兩組腦外傷后綜合征患者血管內(nèi)皮功能比較

兩組患者治療后的血管內(nèi)皮功能較治療前有明顯改善，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；觀察組患者的NO水平顯著高于對(duì)照組，ET-1、VEGF水平顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 兩組腦外傷后綜合征患者血管內(nèi)皮功能比較

注： 組內(nèi)對(duì)比，aP<0.05；組間對(duì)比，bP<0.05。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦外傷后綜合征屬于“創(chuàng)傷性腦病”“頭部?jī)?nèi)傷”等范疇?；颊叨嘤捎谕鈧麑?dǎo)致瘀血阻滯脈絡(luò)，氣機(jī)不暢；加之肝氣不舒，氣郁化火；氣機(jī)阻滯，痰濁內(nèi)停，蒙蔽清竅而發(fā)[8]。因此，瘀血阻絡(luò)、痰火上擾清竅是其關(guān)鍵病機(jī)特點(diǎn)，治之須以活血化瘀,清熱化痰,安神定志為主要治法。通竅活血湯首載于王清任《醫(yī)林改錯(cuò)》，功可活血通竅，行氣止痛；滌痰湯是《奇效良方》中功可益氣祛痰，化濁開竅的經(jīng)典方劑，善治痰火阻竅之證，二者加味方中桃仁、紅花、赤芍、川芎主入血分，功在活血化瘀，行血通絡(luò)，推陳致新?，F(xiàn)代藥理研究表明，桃仁、紅花、赤芍、川芎等可改善微循環(huán)，促進(jìn)腦血流，從而增加腦供血，預(yù)防腦血管痙攣；還可清除機(jī)體內(nèi)自由基，提高組織能量代謝，改善腦組織供氧，穩(wěn)定線粒體膜，進(jìn)而保護(hù)神經(jīng)元，改善腦缺血、水腫癥狀[9]；白茯苓、炒黨參功在益氣固本、扶正培元；法半夏、膽南星具有燥濕化痰、降逆下氣之功；竹茹清熱化痰；枳實(shí)寬中行氣、破痰利膈，氣順則痰自消；石菖蒲、遠(yuǎn)志開竅醒神，寧心安神?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，石菖蒲中所含揮發(fā)油等有效活性成分能雙向調(diào)節(jié)交感神經(jīng)系統(tǒng)，減輕神經(jīng)細(xì)胞缺氧、缺氧損傷，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠、腦保護(hù)和益智作用[10]。郁金清解郁熱、疏肝行氣；瓜蔞清熱化痰，排膿利尿；浙貝清肺化痰，散結(jié)消腫；夜交藤養(yǎng)心安神，通絡(luò)祛風(fēng)；天麻息風(fēng)止痙；藥理研究證實(shí)，天麻素可恢復(fù)大腦皮質(zhì)興奮與抑制過程間的平衡失調(diào)，具有鎮(zhèn)靜、安眠和鎮(zhèn)痛等中樞抑制作用，并能改善腦血流量、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能和保護(hù)神經(jīng)[11]。炒山楂主酸收，酸甘化陰，濡養(yǎng)胃腑；陳皮主理氣燥濕，健脾祛痰；甘草健脾益氣，調(diào)和諸藥；姜、棗主調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，通利血脈；老蔥主通陽入絡(luò)，諸藥合用，升清調(diào)氣，藥證相應(yīng)，恰到好處，共奏活血通竅、清熱化痰之功，使氣順血自行，瘀血祛而新血生。本次研究結(jié)果顯示，觀察組患者經(jīng)治療后RPQ評(píng)分更低，神經(jīng)功能改善更明顯，這證實(shí)，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯(lián)合治療方案更利于減輕腦外傷后綜合征患者的嚴(yán)重程度，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)，其效果優(yōu)于單純奧拉西坦治療，效果理想。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，通竅活血湯可提升顱腦損傷大鼠海馬區(qū)內(nèi)突觸素1、腦源性神經(jīng)生長(zhǎng)因子的表達(dá)量，改善大鼠神功功能[12]，促進(jìn)受損的神經(jīng)細(xì)胞恢復(fù)，具有腦保護(hù)作用；通竅活血湯還能通過促進(jìn)腦組織神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子表達(dá)，抑制脂質(zhì)過氧化，減輕顱腦損傷繼發(fā)的炎癥反應(yīng)等途徑緩解腦缺血再灌注大鼠神經(jīng)功能缺損程度，發(fā)揮腦神經(jīng)保護(hù)作用[13]。加味滌痰湯可改善腦缺血再灌注損傷大鼠腦組織損傷和自噬，減輕炎癥反應(yīng)，保護(hù)神經(jīng)元[14]。

研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷后恢復(fù)期的血流大部分呈減慢狀態(tài)，和腦外傷后出現(xiàn)的頭暈、頭痛等臨床癥狀可能相關(guān)[15]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，腦供血減少，腦灌注壓下降，顱內(nèi)壓下降，腦組織、腦血管在顱腔內(nèi)受到牽拉，患者出現(xiàn)低顱壓性頭痛；腦供血減少，血液瘀滯，局部腦組織的供氧下降，直接影響腦細(xì)胞功能的修復(fù)[16]。因而，臨床上多通過顱內(nèi)動(dòng)脈血流變化來反映顱腦損傷嚴(yán)重程度、病情進(jìn)展及患者的預(yù)后。結(jié)合本文研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療前，患者顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度MCA、ACA、PCA、BA異常降低，這證實(shí)，腦外傷后綜合征患者仍存在一定程度的顱內(nèi)供血障礙，與徐明禮等[17]報(bào)道結(jié)果一致。另外，隨著用藥后臨床癥狀的減輕、神經(jīng)功能的改善，兩組患者顱內(nèi)動(dòng)脈平均血流速度MCA、ACA、PCA、BA水平均有所上升，且以觀察組水平顯著高于對(duì)照組(P<0.05)，這說明，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯(lián)合治療方案在提高動(dòng)脈血流速度方面的效果優(yōu)于單純奧拉西坦治療。同時(shí)，治療前，血清中血管內(nèi)皮功能指標(biāo)NO呈低表達(dá)，而ET-1、VEGF水平呈高表達(dá)，這更加證實(shí)，腦血管痙攣、狹窄甚或閉塞是顱內(nèi)動(dòng)脈供血障礙的主要原因，與康健等[18]報(bào)道一致?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，NO、ET-1是調(diào)節(jié)腦血管收縮的一對(duì)重要因子，ET-1是由血管內(nèi)皮產(chǎn)生的一種內(nèi)源性血管活性多肽，能加強(qiáng)腦血管平滑肌收縮，導(dǎo)致血管痙攣，造成供血不足，產(chǎn)生頭暈等癥狀；NO可抑制ET-1等的活血，從而抑制血管收縮；VEGF主要作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞, 促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞存活和增殖,增加血管通透性，可通過促進(jìn)缺血區(qū)血管再生以改善缺血腦組織的血液供應(yīng)[19]。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷后患者外周血及腦組織內(nèi)存在ET-1、VEGF的過量表達(dá)，并且參與調(diào)控微血管變化及腦水腫的發(fā)生[20]。本文深入分析研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，觀察組患者的NO水平顯著高于對(duì)照組，ET-1、VEGF水平則顯著降低(P<0.05)，這說明，加用通竅活血湯合滌痰湯加味方聯(lián)合治療更利于通過干預(yù)血清中NO、ET-1、VEGF的表達(dá)而調(diào)控微血管變化，從而緩解擴(kuò)張血管，減輕腦血管痙攣、狹窄甚或閉塞，增加顱內(nèi)局部血液灌注，提高動(dòng)脈血流速度，改善顱內(nèi)動(dòng)脈供血，還可促進(jìn)腦外傷后血管新生及內(nèi)源性神經(jīng)再生，從而恢復(fù)患者的神經(jīng)功能，推斷這可能是觀察組藥物起效的主要途徑之一。

綜上所述，通竅活血湯合滌痰湯加味方謹(jǐn)守腦外傷后綜合征患者“瘀血阻絡(luò)、痰火上擾清竅”的病機(jī)特點(diǎn)，其聯(lián)合奧拉西坦在提高動(dòng)脈血流速度，改善神經(jīng)功能方面收獲理想的效果，且可通過干預(yù)血清中NO、ET-1、VEGF的表達(dá)而調(diào)控微血管變化，減輕腦血管痙攣，促進(jìn)血管再生，保護(hù)神經(jīng)功能，有良好的應(yīng)用前景，但本文樣本量有限，具體藥物的作用機(jī)制尚需后期大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。