不同濃度配比的他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病的療效觀察

陳浩 楊海珍 顧軍 溫海 李明 劉曉明 郝飛 婁冬華 孫建方

1中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院，南京210042；2北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科100034；3第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科，上海200072；4第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科200003；5復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科，上海200032；6大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科，大連 116011；7 陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科，重慶400038；8南京醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系211166

劉曉明現(xiàn)在香港大學(xué)深圳醫(yī)院皮膚科518053；郝飛現(xiàn)在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第三醫(yī)院皮膚科401120

他扎羅汀為第三代維A酸類(lèi)藥物，二丙酸倍他米松為中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素，二者均為國(guó)內(nèi)外指南中推薦治療輕中度銀屑病的一線(xiàn)外用藥物［1-3］。臨床研究［4-6］表明，他扎羅汀聯(lián)合中強(qiáng)效糖皮質(zhì)激素治療銀屑病具有療效好、起效迅速、復(fù)發(fā)率低、不良反應(yīng)發(fā)生率較單藥低的特點(diǎn)。因此，他扎羅汀和二丙酸倍他米松復(fù)方制劑治療銀屑病具有優(yōu)勢(shì)。本研究旨在探索不同濃度配比他扎羅汀/倍他米松乳膏外用對(duì)尋常型銀屑病的療效和安全性，篩選人體使用的最佳配比濃度。

對(duì)象與方法

一、病例選擇

2008 年12 月至2009 年4 月，在中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院、北京大學(xué)第一醫(yī)院、上海長(zhǎng)海醫(yī)院、上海長(zhǎng)征醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院、陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院納入尋常型銀屑病患者。

入選標(biāo)準(zhǔn)：臨床確診的尋常型（慢性斑塊型）銀屑病患者；皮損占體表面積小于20%；年齡18 ～65 歲，男女不限；自愿簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：16 周內(nèi)服用維A 酸類(lèi)藥物者，6 周內(nèi)服用抗腫瘤藥物者，4周內(nèi)接受光療或銀屑病外用治療藥物者；對(duì)維A酸類(lèi)藥物及研究藥物中的任何一種組分過(guò)敏者；有明顯的內(nèi)分泌疾病、精神病、血液病、肝腎疾病、心腦血管疾病及免疫功能低下等系統(tǒng)疾病者；孕期、哺乳期及3 個(gè)月內(nèi)準(zhǔn)備受孕的婦女；其他嚴(yán)重類(lèi)型的銀屑病患者；需要合并使用系統(tǒng)治療藥物的銀屑病患者；合并的疾病需要應(yīng)用其他治療，影響本研究觀察者；參加本研究前3 個(gè)月內(nèi)曾參加過(guò)其他臨床研究者；受試者依從性差、不適合外用藥物或試驗(yàn)藥物治療等研究者認(rèn)為不適宜入選參加本研究者。

二、試驗(yàn)藥物與研究方法

1.試驗(yàn)藥物：他扎羅汀/二丙酸倍他米松（按倍他米松計(jì)）乳膏濃度配比分別為0.025%/0.025%、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05% 和0.05%/0.05% ，15 g/支；批號(hào)分別為20081103、20081104、20081106、20081105。乳膏基質(zhì)作為對(duì)照，15 g/支，批號(hào)為20081101。試驗(yàn)藥物和對(duì)照藥物均由重慶華邦制藥有限公司提供。

2.研究方法和過(guò)程：本研究為多中心、隨機(jī)、雙盲、多個(gè)濃度配比對(duì)照臨床研究，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院皮膚科（40 例）、北京大學(xué)第一醫(yī)院皮膚科（20例）、長(zhǎng)海醫(yī)院皮膚科（20例）、上海長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科（30 例）、復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院皮膚科（20 例）、大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院皮膚科（30 例）及陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院皮膚科（20 例）7個(gè)研究中心共納入180例尋常型銀屑病患者。本研究通過(guò)中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院皮膚病醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批件號(hào)：2008臨審第47號(hào)），并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)進(jìn)行臨床研究（批件號(hào)：2007L04104）。所有受試者均簽署知情同意書(shū)。

試驗(yàn)開(kāi)始之前，所有藥物按照隨機(jī)、盲法要求進(jìn)行分裝，每個(gè)編號(hào)對(duì)應(yīng)某一濃度配比的試驗(yàn)藥物或空白乳膏基質(zhì)，試驗(yàn)藥和對(duì)照藥的規(guī)格、包裝完全一致。為保證各組受試者分配的平衡性，本研究采用按中心分層分段進(jìn)行隨機(jī)。用于藥品隨機(jī)編盲的隨機(jī)數(shù)字表由南京醫(yī)科大學(xué)生物統(tǒng)計(jì)學(xué)系提供，利用SAS 統(tǒng)計(jì)軟件產(chǎn)生，隨機(jī)方法及分組情況均對(duì)研究者和受試者保密。受試者按1∶1∶1∶1∶1比例隨機(jī)分入他扎羅汀倍他米松乳膏試驗(yàn)1 組（0.025%/0.025%）、2 組（0.05%/0.025%）、3 組（0.025%/0.05%）、4組（0.05%/0.05%）以及乳膏基質(zhì)對(duì)照組。將藥物均勻涂于皮損區(qū)域，每晚1 次，連續(xù)用藥4周。眼睛和其他黏膜部位避免接觸藥物，避免日曬。治療2周無(wú)效者可中止試驗(yàn)，接受其他治療。

三、療效觀察和評(píng)估

1. 觀察方法：分別于用藥前及用藥后第1、2、4 周隨訪，評(píng)價(jià)患者臨床癥狀和體征，評(píng)估銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)（PASI）。記錄受試者的用藥依從性（用藥依從性=實(shí)際用藥次數(shù)/要求用藥次數(shù)×100%）、合并用藥和不良事件信息。

2.療效評(píng)估：主要療效指標(biāo)為每次隨訪時(shí)改善達(dá)銀屑病皮損面積和嚴(yán)重程度指數(shù)75（PASI75）的患者比例。次要療效指標(biāo)包括每次隨訪時(shí)各組達(dá)PASI90 的患者比例，計(jì)算PASI 評(píng)分下降值、PASI下降率。

3.安全性評(píng)估：記錄臨床試驗(yàn)期間發(fā)生的所有不良事件，包括嚴(yán)重、重要、一般不良事件。重要不良事件指除嚴(yán)重不良事件外發(fā)生的任何導(dǎo)致采取針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)明顯異常的情況。記錄應(yīng)對(duì)不良事件的措施及轉(zhuǎn)歸。評(píng)價(jià)不良事件嚴(yán)重程度與試驗(yàn)藥物的相關(guān)性。研究者根據(jù)不良事件的可耐受性、是否妨礙日常生活等將嚴(yán)重程度分為輕度、中度和重度；采用國(guó)內(nèi)常用的因果關(guān)系分析法，將不良事件和藥物的相關(guān)性分為肯定有關(guān)、很可能有關(guān)、可能有關(guān)、可能無(wú)關(guān)、肯定無(wú)關(guān)，其中前3項(xiàng)屬于藥物的不良反應(yīng)。

4.剔除標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；發(fā)藥后即失去聯(lián)系，無(wú)任何隨訪資料者；受試者撤回知情同意書(shū)；嚴(yán)重違反試驗(yàn)方案者。

5. 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：采用SAS 9.1.3 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。多組前后變化值間的比較用方差分析和LSD-t檢驗(yàn)；多組分類(lèi)指標(biāo)的比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確概率檢驗(yàn)；采用CMH 法分析各組PASI 反應(yīng)率差異；不良事件用Fisher精確概率檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較。采用末次觀測(cè)值結(jié)轉(zhuǎn)法（last observation carried forward，LOCF）估計(jì)主要和次要療效指標(biāo)的缺失值。所有假設(shè)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)。除多重比較外，α 均為0.05；率的多重比較時(shí)，α = 1-（1-0.05）1/4=0.012 7［7］。

結(jié) 果

一、一般資料

1.試驗(yàn)完成情況：全分析集（FAS）和安全性分析集（SAS）均為180 例，每組36 例。符合方案集（PPS）167 例，剔除5 例（2.78%）；脫落的14 例（7.78%），其中6 例完成2 周隨訪，但未完成4 周隨訪，按方案規(guī)定納入合格病例，試驗(yàn)1、2、3、4 組分別為33、35、35、32例，對(duì)照組32例。

2.基線(xiàn)特征：各組間年齡、性別、病程、身高、體重、BMI、治療史、伴隨其他疾病等差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。各組各部位皮損面積、紅斑和鱗屑的嚴(yán)重程度比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），但組間下肢斑塊肥厚嚴(yán)重程度差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2= 10.87，P ＜0.05）。試驗(yàn)1、2、3、4 組及對(duì)照組PASI 評(píng)分分別為7.57 ± 4.90、6.16 ± 3.71、8.04±5.50、6.16±3.57、5.92±3.77，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=1.76，P=0.14）。各組的基線(xiàn)資料均衡，具有可比性。

3.依從性和合并用藥：各組用藥依從性總體差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.15，P ＞0.05）。完成病例中6例的用藥依從性未達(dá)80%～120%，但不影響對(duì)藥物療效和安全性的評(píng)價(jià)。治療期間，各組合并用藥比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。除1 例受試者因合并使用系統(tǒng)治療藥物被剔除外，無(wú)其他違背方案的合并用藥。

二、療效評(píng)估

1.各組PASI75比較：FAS集中，治療1、2周時(shí)，各組間達(dá)PASI75 的患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。用藥4 周后，各組間達(dá)PASI75 的患者比例差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），且各試驗(yàn)組均顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.012 7），見(jiàn)表1。

2.各組PASI90比較：FAS集中，治療1、2周時(shí)，各組間達(dá)PASI90 的患者比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）；用藥4周后，各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＜0.01），試驗(yàn)1、2、4 組顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.012 7），見(jiàn)表1。

3.各組PASI 評(píng)分下降率比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時(shí)，各組PASI評(píng)分下降率差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.47、6.46、10.97，均P ＜0.01）。兩兩多重比較顯示，各次隨訪中試驗(yàn)組下降率均顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.012 7）；用藥4周后，各試驗(yàn)組顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.001），見(jiàn)表1。

4.各組PASI 評(píng)分下降值比較：FAS 集中，用藥1、2、4周時(shí)，各組間PASI評(píng)分下降值差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=4.71、6.48、8.57，均P ＜0.01）。用藥1周時(shí)，試驗(yàn)1、2、4組PASI評(píng)分下降值均顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.012 7）；用藥2、4周時(shí)，各試驗(yàn)組均顯著高于對(duì)照組（均P ＜0.012 7），見(jiàn)表1。

PPS集分析結(jié)果與FAS集相似。

三、安全性評(píng)價(jià)

試驗(yàn)1、2、3、4 組分別有12 例（33.33%）、9 例（25.00%）、5 例（13.89%）和5 例（13.89%），對(duì)照組3例（8.33%）發(fā)生不良事件。其中，試驗(yàn)1、2、3、4組分別有11例（30.56%）、8例（22.22%）、2例（5.56%）和4 例（11.11%）和對(duì)照組2例（5.56%）發(fā)生不良反應(yīng)。試驗(yàn)1 組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于對(duì)照組（P=0.012），其他試驗(yàn)組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P ＞0.05）。不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為用藥部位出現(xiàn)輕中度瘙癢、紅斑、疼痛、脫屑、干燥等皮膚局部刺激癥狀，不影響繼續(xù)用藥，無(wú)需特殊處理或適當(dāng)處理后（減少劑量、暫停用藥或永久停藥）均可緩解。

試驗(yàn)1、2、3、4 組分別有1 例（2.78%）、2 例（5.56%）、1例（2.78%）和2例（5.56%）和對(duì)照組1例（2.78%）發(fā)生重要不良事件，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05）。各組治療前后血、尿常規(guī)及血生化的檢查，共8 例異常報(bào)告有臨床意義，但患者均無(wú)相應(yīng)的臨床癥狀或體征，其中2例與試驗(yàn)藥物可能有關(guān)，包括試驗(yàn)1組中1例甘油三酯升高，試驗(yàn)2組中1例丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶升高。

討 論

銀屑病為常見(jiàn)的炎癥性、增生性皮膚疾病，約80%患者為輕中度，需要高效安全的外用制劑治療。臨床研究［4］表明，他扎羅汀與不同糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用的療效比單藥更好，表明復(fù)方制劑可成為銀屑病的治療藥物。

他扎羅汀倍他米松乳膏Ⅰ期人體耐受性試驗(yàn)［8］表明，3倍臨床濃度即0.15%/0.15%連續(xù)多次給藥是安全的。臨床研究［9］表明，0.05%和0.1%他扎羅汀乳膏治療銀屑病的療效相當(dāng)，但0.1%他扎羅汀乳膏局部刺激性較大，患者不能耐受。綜合考慮獲益/風(fēng)險(xiǎn)比，本研究采用他扎羅汀和二丙酸倍他米松的臨床常用濃度0.05%和1/2臨床濃度及其組合進(jìn)行濃度配比的探索研究，結(jié)果顯示，采用濃度配 比 分 別 為0.025%/0.025% 、0.05%/0.025% 、0.025%/0.05%、0.05%/0.05%的他扎羅汀倍他米松復(fù)方乳膏制劑治療尋常型銀屑病4 周后，改善達(dá)PASI75 和PASI90 的患者比例、PASI 評(píng)分下降值及下降率均高于乳膏基質(zhì)對(duì)照組。其中，試驗(yàn)4組的綜合療效表現(xiàn)更突出。此外，用藥1周后各試驗(yàn)組PASI 評(píng)分下降值及下降率均高于對(duì)照組，提示他扎羅汀倍他米松復(fù)方制劑在1 周內(nèi)即可起效。在安全性方面，不同配比濃度他扎羅汀倍他米松乳膏的耐受性表現(xiàn)均良好。

表1 尋常型銀屑病治療4周后改善達(dá)PASI75或PASI90的患者比例及PASI評(píng)分下降率、下降值的比較（FAS數(shù)據(jù)集）

綜合療效和安全性分析，他扎羅汀倍他米松乳膏治療尋常型銀屑病療效明確，安全性高，其中0.05%/0.05%他扎羅汀二丙酸倍他米松乳膏的療效在多個(gè)指標(biāo)上有優(yōu)于其他試驗(yàn)組的趨勢(shì)，安全性與其他濃度組相當(dāng)，可作為后續(xù)臨床試驗(yàn)的推薦用藥。

利益沖突 他扎羅汀倍他米松乳膏為化學(xué)藥品注冊(cè)分類(lèi)1.5 類(lèi)的新藥，本試驗(yàn)為他扎羅汀倍他米松乳膏上市前臨床試驗(yàn)的一部分，屬于Ⅱa 期臨床研究，試驗(yàn)數(shù)據(jù)已上報(bào)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局，并作為他扎羅汀倍他米松乳膏批準(zhǔn)上市的支持證據(jù)之一。重慶華邦制藥有限公司作為申辦方，提供本次試驗(yàn)使用的試驗(yàn)藥物，向研究中心的臨床研究機(jī)構(gòu)支付了本次試驗(yàn)所需的經(jīng)費(fèi)，并按照《藥品臨床試驗(yàn)管理規(guī)范》（GCP）中的要求對(duì)本次試驗(yàn)的實(shí)施過(guò)程進(jìn)行了監(jiān)督。除此之外，重慶華邦制藥有限公司與本文作者之間無(wú)其他資助或服務(wù)關(guān)系