游泳運(yùn)動誘導(dǎo)的自噬激活對動脈粥樣硬化形成的影響

李洋 孫大康 鄭園園 程艷麗

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科（山東濱州256603）

動脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）導(dǎo)致的心血管疾病是世界范圍內(nèi)第一大致死因素。脂質(zhì)沉積和動脈壁炎癥失衡是AS主要特征[1]。氧化脂質(zhì)的內(nèi)膜下沉積啟動免疫反應(yīng)，進(jìn)一步介導(dǎo)可溶性細(xì)胞間黏附分子（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、白細(xì)胞介素6（interleukin-6，IL-6）、E-選擇素和腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor ɑ，TNF-ɑ）等炎性因子的釋放[2，3]，加重炎性損傷。此外，巨噬細(xì)胞遷移至內(nèi)皮下，吞噬大量氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein，Ox-LDL）而轉(zhuǎn)化為泡沫細(xì)胞[4]，泡沫細(xì)胞過度分泌基質(zhì)金屬蛋白酶9（matrix metalloprotein，MMP-9）會損害斑塊周圍的纖維帽強(qiáng)度[5]，加劇斑塊的不穩(wěn)定性。隨著疾病的發(fā)展，在慢性炎癥、細(xì)胞遷移和增殖、纖維化和鈣化等諸多因素作用下，脆弱的斑塊破裂和隨后的血栓形成最終導(dǎo)致急性心血管疾病的發(fā)生[6]?？紤]到AS 是一種長期的慢性疾病，因此加強(qiáng)AS 的早期預(yù)防顯得尤為重要。

研究表明，早期體育鍛煉能顯著降低動脈粥樣硬化性心血管疾病的發(fā)病率和死亡率[7]，可能與運(yùn)動改善高脂血癥、2 型糖尿病和高血壓等AS 相關(guān)危險(xiǎn)因素有關(guān)[8]。前期研究發(fā)現(xiàn)，長期游泳運(yùn)動能夠上調(diào)小鼠主動脈血管壁的自噬水平[9]。由于自噬與AS 的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)，有研究顯示銀杏葉提取物可通過上調(diào)自噬活性、減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激來抑制鏈脲佐菌素誘導(dǎo)的糖尿病ApoE-/-小鼠的動脈粥樣硬化[10]。我們推測長期游泳運(yùn)動可能以一種“自然”的方式激活自噬系統(tǒng)，并在機(jī)體對抗AS 發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮保護(hù)作用，故本研究采用ApoE-/-小鼠建立動脈粥樣硬化模型，在此過程中通過長期游泳運(yùn)動進(jìn)行干預(yù)，探討游泳運(yùn)動對動脈粥樣硬化形成的影響及其作用機(jī)制，為AS的防治提供新的分子機(jī)制和理論基礎(chǔ)。

1 材料與方法

1.1 實(shí)驗(yàn)動物

8 周齡SPF 級C57BL 小鼠、ApoE-/-小鼠，購買于北京維通利華動物實(shí)驗(yàn)中心，許可證號：SCXK（京）2016-0006。動物飼養(yǎng)符合濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院動物倫理委員會的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，所有小鼠飼養(yǎng)于濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院實(shí)驗(yàn)動物中心，環(huán)境溫度為21℃。12小時循環(huán)光/暗周期。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

選用8 周齡SPF 級雄性C57BL 小鼠20 只、ApoE-/-小鼠40 只。在適應(yīng)性喂養(yǎng)1 周后將其隨機(jī)分為3 組，定期（2周）測量體重。對照組為C57BL小鼠（n=20），給予正常普通飲食、飲水，不干涉其活動。模型組為AopE-/-小鼠（n=20），給予富含脂質(zhì)的西方飲食，加速自發(fā)性動脈粥樣硬化斑塊的形成。自由飲水，不干涉其活動。實(shí)驗(yàn)組為AopE-/-小鼠（n=20），給予富含脂質(zhì)的西方飲食，自由飲水。參考Szostak等人的運(yùn)動方案[11]，實(shí)驗(yàn)組小鼠在31℃～33℃的水中進(jìn)行為期12周的游泳訓(xùn)練（5天/周），訓(xùn)練時間逐步增加，從第1周的30分鐘開始，逐漸過渡到第3 周的50 分鐘。從第4 周至實(shí)驗(yàn)結(jié)束，小鼠每次連續(xù)游泳60分鐘。采用團(tuán)體游泳訓(xùn)練刺激運(yùn)動，兩個水槽各放置10 只小鼠，同時進(jìn)行游泳鍛煉，每次訓(xùn)練結(jié)束后，用毛巾將小鼠擦干。

1.3 取材

1.3.1 血液標(biāo)本留取

于末次運(yùn)動并禁食12 小時后，使用4%水合氯醛0.1 ml/10 g 腹腔注射麻醉小鼠，通過摘眼球收集血液標(biāo)本，離心后取其上清（3000 rpm，15 min）置于－80℃冰箱保存，用于檢測總膽固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、sICAM-1、MMP-9、IL-6 水平。

1.3.2 主動脈標(biāo)本的留取

小鼠麻醉后充分暴露手術(shù)視野，用輸液器針頭從心尖部插入左心室，用PBS勻速灌流，同時剖開右心房排液，待肝臟變?yōu)榛野咨?，游離主動脈弓至腹主動脈整段血管。每組5只小鼠取主動脈血管組織用4%的福爾馬林固定，用于后續(xù)HE染色及IHC；每組5只小鼠取主動脈血管組織制備冰凍切片用于后續(xù)油紅O 染色；每組10 只小鼠取血管組織保存在－80℃冰箱中，用于后續(xù)Western-Blot及Real-Time PCR分析。

1.4 酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)（ELISA法）

小鼠血清中TC、TG、sICAM-1、MMP-9、IL-6 水平的測定，均按照ELISA試劑盒說明書操作。

1.5 HE染色

血管組織常規(guī)脫水、透明、透蠟、包埋，每隔4 μm連續(xù)制備石蠟切片30 張，每隔10 張取一張行HE 染色。依次將切片放入二甲苯Ⅰ20 min、二甲苯Ⅱ20 min、無水乙醇Ⅰ5 min、無水乙醇Ⅱ5 min、75%酒精5 min，自來水洗。切片入蘇木素染液染3 min，自來水洗，分化液分化，自來水洗，返藍(lán)液返藍(lán)，流水沖洗。切片依次入85%、95%的梯度酒精脫水各5 min，入伊紅染液中染色5 min。切片依次放入無水乙醇Ⅰ5 min、無水乙醇Ⅱ5 min、無水乙醇Ⅲ5 min、二甲苯Ⅰ5 min、二甲苯Ⅱ5 min 透明，中性樹膠封片。顯微鏡鏡檢及圖像采集分析。用Image-ProPlus6.0 軟件對每張切片的AS斑塊面積比進(jìn)行分析。

1.6 油紅O染色

血管組織每隔10 μm連續(xù)制備冰凍切片30張，每隔10 張取一張行油紅O 染色。將冰凍切片復(fù)溫干燥，固定液中固定15 min，自來水洗，晾干。切片入油紅染液浸染8～10 min（加蓋避光），蒸餾水洗；75%酒精稍分化，蒸餾水洗。切片入蘇木素染液染3～5 min，自來水洗，分化液分化，自來水洗，返藍(lán)液返藍(lán)，流水沖洗。甘油明膠封片劑封片。顯微鏡鏡檢，圖像采集分析。

1.7 免疫組化

取材及石蠟切片制備同1.5 所述。將切片放置在60℃烘箱內(nèi)烘烤45 min，常規(guī)脫蠟、脫水、水化，3%過氧化氫去離子水封閉，室溫下孵育20 min，以去除內(nèi)源性過氧化物酶活性，檸檬酸鹽緩沖液高壓熱修復(fù)，山羊血清封閉，37℃下育孵30 min，一抗（LC3 1︰200、Beclin-1 1∶200）4℃冰箱孵育過夜，二抗37℃下孵育30 min后沖洗，DAB顯色，陽性細(xì)胞胞質(zhì)呈棕黃色；蘇木素復(fù)染；酒精脫水；二甲苯透明；中性樹膠封片。圖像采集后用Image-ProPlus6.0軟件進(jìn)行平均光密度分析。

1.8 Westen-Blot檢測

將小鼠主動脈剪成小碎塊，加入200 μl RIPA 裂解液并用玻璃勻漿器勻漿，充分裂解后離心提取上清，BCA蛋白定量法測定蛋白濃度，按照4︰1加入5×蛋白上樣緩沖液，100℃煮沸10 分鐘，根據(jù)蛋白大小選擇配制合適濃度的SDS- PAGE 分離膠濃度（LC3 15KD12%，Beclin-1 60KD10%），每孔上樣量為20 μg。電泳后300 mA轉(zhuǎn)膜1小時，5%脫脂奶粉封閉1小時，4℃孵育一抗過夜（抗體濃度均為1∶1000），TBS-T洗滌3次，室溫孵育二抗（1∶5000）1小時，TBS-T洗滌3次，ECL發(fā)光試劑盒顯色，圖像拍照保存。ImageJ 軟件分析蛋白條帶。以GADPH 為內(nèi)參照標(biāo)化相關(guān)蛋白表達(dá)量。

1.9 Real-Time PCR分析

將小鼠主動脈剪碎，玻璃勻漿器勻漿，采用RNAisoPlus 試劑提取組織總RNA，按逆轉(zhuǎn)錄試劑盒步驟逆轉(zhuǎn)錄合成cDNA。應(yīng)用CFX96 Real-Time PCR Detection System 的操作方法，反應(yīng)體系為20 μl，將PCR 反應(yīng)液放入儀器中進(jìn)行擴(kuò)增，擴(kuò)增程序?yàn)椋?5℃30 秒，PCR 反應(yīng)，39Cycles，95℃5 秒，60℃30 秒。數(shù)據(jù)采用2-ΔΔCT方法計(jì)算Beclin-1、LC3、GAPDH mRNA 的相對表達(dá)量[12]（表1）。

表1 目的基因的引物序列

1.10 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Graph Pad Prism7 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量資料以±s表示，組間對比采用單因素方差分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 游泳運(yùn)動對小鼠體重的影響

實(shí)驗(yàn)開始時3 組小鼠體重基本相同，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著實(shí)驗(yàn)的進(jìn)行，與對照組相比，高脂喂養(yǎng)的模型組小鼠體重增加迅速，并于第6 周開始出現(xiàn)顯著差異（P＜0.01）。實(shí)驗(yàn)組小鼠經(jīng)游泳運(yùn)動后體重較模型組下降，并于第10 周開始出現(xiàn)顯著性差異（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，模型組小鼠體重凈增長量較對照組顯著增加（P＜0.01），而實(shí)驗(yàn)組小鼠體重凈增長量較模型組減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。如圖1所示。

圖1 各組小鼠體重比較（n=20）

2.2 游泳運(yùn)動對小鼠血脂及相關(guān)炎性因子的影響

模型組ApoE-/-小鼠血清TC、TG 以及炎性因子sICAM-1、MMP-9、IL-6 較對照組顯著增加（P＜0.01），而實(shí)驗(yàn)組小鼠經(jīng)運(yùn)動干預(yù)后，TC、TG、sICAM-1、MMP-9、IL-6 的水平均較模型組顯著降低（P＜0.01）。如表2所示。

表2 各組小鼠TC、TG、sICAM-1、MMP-9和IL-6水平比較（n=20）

2.3 游泳運(yùn)動對小鼠AS形成的影響

通過HE染色（圖2）和對斑塊面積的測量（圖3）以及油紅O染色（圖4）可知：對照組小鼠的主動脈中幾乎沒有肉眼可見的病變，血管結(jié)構(gòu)、形態(tài)正常，內(nèi)膜連續(xù)性完整。與對照組相比，高脂飲食喂養(yǎng)的ApoE-/-小鼠則出現(xiàn)明顯的粥樣斑塊（P＜0.01），在內(nèi)膜下可清楚地觀察到泡沫細(xì)胞聚集和膽固醇晶體沉積。相比之下，實(shí)驗(yàn)組小鼠主動脈內(nèi)粥樣斑塊病變程度明顯減輕（P＜0.01）。12 周的游泳干預(yù)可以部分逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)組小鼠主動脈病變。

圖2 各組小鼠主動脈橫斷面HE染色（×100）

圖3 各組小鼠主動脈橫斷面斑塊面積比較（n=15）

圖4 各組小鼠主動脈橫斷面油紅O染色（×200）

2.4 游泳運(yùn)動對小鼠血管自噬活性的影響

圖5 各組小鼠主動脈自噬標(biāo)記物（Beclin-1、LC3）免疫組化染色（×200）及平均光密度比較（n=15）

在免疫組織化學(xué)檢測中，Beclin-1和LC3主要在細(xì)胞漿內(nèi)以棕黃色顆粒陽性表達(dá)。本研究結(jié)果顯示，模型組中的棕黃色陽性顆粒較對照組減少（P＜0.01）。而與模型組相比，實(shí)驗(yàn)組中的棕黃色陽性顆粒表達(dá)顯著增多（P＜0.01），這提示運(yùn)動訓(xùn)練增強(qiáng)了小鼠主動脈的自噬活性（圖5）。

此外，我們通過實(shí)時RT-PCR和Western-Blot技術(shù)進(jìn)一步驗(yàn)證了我們的假設(shè)。實(shí)驗(yàn)組小鼠主動脈組織中Beclin-1和LC3的mRNA和蛋白水平均顯著升高，與模型組存在顯著性差異（P＜0.01）（圖6、7）。

圖6 各組小鼠主動脈自噬標(biāo)記物（Beclin-1、LC3）mRNA表達(dá)比較（n=5）

圖7 各組小鼠動脈組織自噬標(biāo)記物（Beclin-1、LC3）蛋白表達(dá)比較（n=5）

3 討論

3.1 運(yùn)動對主動脈自噬水平的影響

自噬是一種復(fù)雜的降解途徑，通過溶酶體融合和水解酶的作用來轉(zhuǎn)運(yùn)、降解受損的蛋白質(zhì)或功能障礙的細(xì)胞器，在饑餓、肥胖、體力活動增加等能量應(yīng)激條件下，自噬通常會被激活，分解受損的蛋白質(zhì)和細(xì)胞器，并重新合成新的細(xì)胞器和三磷酸腺苷（adenosinetriphosphate，ATP），在維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)和影響細(xì)胞存活等方面發(fā)揮著重要作用[13]。近些年來，人們發(fā)現(xiàn)運(yùn)動能夠引起適應(yīng)性自噬活性增強(qiáng)，并對AS等多種慢性疾病的防治有積極作用。但運(yùn)動過程中自噬相關(guān)的調(diào)控機(jī)制尚不明確。Beclin-1 是在自噬途徑中影響自噬小體形成與成熟的關(guān)鍵物質(zhì)，其水平的上調(diào)通常意味著自噬活性的增強(qiáng)。LC3被ATG4裂解，產(chǎn)生胞質(zhì)定位的LC3-Ⅰ，該蛋白被泛素樣系統(tǒng)修飾并與磷脂酰乙醇胺（phosphatidyl ethanolamine，PE）共價結(jié)合形成LC3-Ⅱ，并定位在自噬體膜上。LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ比值的大小可以衡量自噬水平，其比值的增加說明自噬增強(qiáng)[14]。

本研究中，我們選擇被廣泛應(yīng)用于AS 模型的ApoE-/-小鼠。在實(shí)驗(yàn)結(jié)束時，動脈粥樣硬化模型組小鼠主動脈中的LC3 和Beclin-1 較對照組小鼠在mRNA和蛋白水平均降低，LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ比值減少，這與Ding等[12]的研究一致。Cao等[15]也通過透射電鏡觀察到AS 小鼠主動脈斑塊中自噬小體顯著減少，LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值降低，這表明自噬活性在AS 期間受到抑制。這可能與細(xì)胞內(nèi)大量脂質(zhì)沉積阻礙了自噬體與溶酶體的融合有關(guān)。本研究中，經(jīng)12 周的游泳運(yùn)動干預(yù)，與模型組小鼠相比，實(shí)驗(yàn)組小鼠LC3和Beclin-1在mRNA和蛋白質(zhì)水平均有所升高，LC3-Ⅱ與LC3-Ⅰ比值增加，說明運(yùn)動可以通過提高自噬相關(guān)蛋白水平而增加主動脈自噬活性。其原因可能是長期運(yùn)動產(chǎn)生的機(jī)械壓力、能量應(yīng)激導(dǎo)致多種蛋白質(zhì)及細(xì)胞器受損，自噬適當(dāng)激活，將受損的胞質(zhì)內(nèi)容物清除，抑制氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)等介質(zhì)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡[16]，提高了細(xì)胞對病變部位應(yīng)激環(huán)境的抵抗力。Green等[17]研究認(rèn)為，運(yùn)動引起的間歇性血流動力學(xué)刺激能夠增強(qiáng)血管壁的結(jié)構(gòu)和功能，有助于抑制AS 形成。最近研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的體育鍛煉促進(jìn)動脈血管內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）磷酸化及一氧化氮（nitric oxide，NO）生成，同時伴隨著自噬標(biāo)志物，包括Beclin1、LC3、ATG3、溶酶體相關(guān)膜蛋白2A（lysosomal-associated membrane protein 2，LAMP2）的升高以及p62水平的降低[18]。綜上可知，長期游泳運(yùn)動可以提高ApoE-/-小鼠主動脈的自噬水平。但也有研究表明，訓(xùn)練嚙齒類動物5 天至3 個月后，自噬相關(guān)蛋白如ATG5/12 或LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ比值未見明顯變化[19]。研究發(fā)現(xiàn)，不同年齡段的小鼠運(yùn)動后自噬相關(guān)蛋白Beclin-1 和AGT7 的表達(dá)也存在差異[20]，這提示運(yùn)動對自噬的影響是多變的，可能受到運(yùn)動強(qiáng)度、機(jī)體狀態(tài)、營養(yǎng)程度、組織類型等多種因素的影響。

3.2 運(yùn)動激活的主動脈自噬通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝抑制AS的形成

炎癥反應(yīng)及脂質(zhì)代謝異常是AS 發(fā)生發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素。正常情況下，細(xì)胞內(nèi)膽固醇的流入與流出存在微妙的平衡關(guān)系，這種平衡的破壞導(dǎo)致脂質(zhì)集聚于內(nèi)皮下并形成脂質(zhì)條紋，成為AS早期階段的顯著特征，包括TNF-ɑ、IL-6，IL-1、人單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、MMP-9、sICAM-1在內(nèi)的多種炎性因子都參與了動脈粥樣硬化的發(fā)病過程[21，22]。

本研究中，我們對ApoE-/-小鼠進(jìn)行12 周高脂飲食喂養(yǎng)。模型組表現(xiàn)出典型的動脈粥樣硬化表現(xiàn)。在相同的飲食條件下，實(shí)驗(yàn)組進(jìn)行了早期預(yù)防性運(yùn)動，結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組小鼠主動脈斑塊負(fù)荷明顯減少，膽固醇結(jié)晶及泡沫細(xì)胞數(shù)量顯著減少，說明12周規(guī)律游泳運(yùn)動對AS的預(yù)防有積極作用。

本研究對游泳激活自噬抑制動脈粥樣硬化斑塊形成的作用機(jī)制做了初步探討。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，游泳運(yùn)動能改善小鼠體內(nèi)的脂質(zhì)代謝異常。模型組除表現(xiàn)出典型的動脈粥樣硬化表現(xiàn)外，其體重及循環(huán)TC、TG 水平更高，這與前人的研究結(jié)果一致[11]。而實(shí)驗(yàn)組小鼠經(jīng)游泳運(yùn)動，其循環(huán)TC、TG 較模型組顯著降低，說明12 周規(guī)律的游泳運(yùn)動對脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)有積極作用。Wu 等[23]研究觀點(diǎn)相近，但Cesar 等[24]認(rèn)為運(yùn)動引起食物攝入量增加，會削弱運(yùn)動的抗AS 作用。在Pellegrin[25]的研究中，循環(huán)中TC、TG的濃度不受運(yùn)動因素的干擾，這與我們的實(shí)驗(yàn)結(jié)果不一致。這種差異的主要原因可能與兩個實(shí)驗(yàn)的運(yùn)動方式和飲食配方不同有關(guān)。

值得注意的是，我們發(fā)現(xiàn)在動脈粥樣硬化動物模型中，通過游泳運(yùn)動能顯著抑制炎癥反應(yīng)。模型組小鼠的斑塊不僅具有較豐富的脂質(zhì)核心，同時其循環(huán)中的sICAM-1、MMP-9和IL-6水平顯著高于對照組。而運(yùn)動組炎性因子的表達(dá)水平顯著低于模型組，可能由于游泳運(yùn)動激活的自噬活動負(fù)向調(diào)控動脈粥樣硬化模型中的炎癥反應(yīng)，進(jìn)而抑制AS的病理進(jìn)程。大量文獻(xiàn)表明，細(xì)胞自噬激活能有效抑制炎癥反應(yīng)。Jones 等[26]認(rèn)為，自噬通過調(diào)節(jié)炎性因子的分泌而影響微環(huán)境中的免疫應(yīng)答，一般來說，細(xì)胞自噬及其相關(guān)蛋白往往對于炎癥反應(yīng)具有明顯的負(fù)調(diào)控作用。當(dāng)自噬調(diào)控基因ATG7 被敲除時，脂多糖依賴的炎性小體被激活，并伴隨著IL-1β、IL-18 等多種炎性因子的釋放[27]。但目前為止，細(xì)胞自噬抑制炎癥反應(yīng)的機(jī)制尚不明確。一種解釋是，細(xì)胞自噬會下調(diào)ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制炎癥小體；另一解釋為，自噬會加快凋亡細(xì)胞的清除而弱化炎癥反應(yīng)[28]。Zhou等[29]發(fā)現(xiàn)，桑黃素能夠抑制ApoE-/-小鼠動脈粥樣斑塊的形成，并降低其炎性細(xì)胞因子（TNFα、sICAM-1、COX-2）水平，其抗炎作用可能與cAMPPRKA-AMPK-SIRT1信號通路誘導(dǎo)自噬激活有關(guān)。蛋白酶活性的增加是不穩(wěn)定斑塊的特征之一。運(yùn)動降低小鼠體內(nèi)循環(huán)MMP-9 水平，可能有益于斑塊的穩(wěn)定性。Shon等[30]的研究也出現(xiàn)了類似的結(jié)果。我們推測游泳運(yùn)動激活的自噬活動通過負(fù)向調(diào)控動脈粥樣硬化模型中的炎癥反應(yīng)，以及調(diào)節(jié)機(jī)體的脂質(zhì)代謝，抑制AS的病理進(jìn)程。

4 結(jié)論

游泳運(yùn)動能夠上調(diào)小鼠主動脈血管壁自噬活性，改善ApoE-/-小鼠體內(nèi)脂質(zhì)代謝失衡和降低相關(guān)炎性因子的水平，有效抑制動脈粥樣硬化斑塊的形成。