大劑量替加環(huán)素治療耐碳青霉烯類肺炎克雷伯菌肺炎(CRKP)的療效和安全性

賈雪冬，喬政維，李玉芳，潘豹，杜書章

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院藥學部，鄭州 450052)

肺炎克雷伯菌屬是腸桿菌屬(CRE)中分離率較高的致病菌之一，可造成多種類型的院內(nèi)感染，隨著碳青霉烯類抗生素臨床應用的增多，既往曾是治療耐藥肺炎克雷伯菌感染的一線藥物，現(xiàn)越來越多產(chǎn)生耐藥[1]。替加環(huán)素是甘氨酰四環(huán)素類抗生素，其對多種革蘭陰性菌感染尤其是耐藥菌感染具有優(yōu)良的抗菌活性，被認為是應對嚴重多耐藥或全耐藥革蘭陰性菌感染治療的最后一道防線[2]，F(xiàn)DA批準的用藥劑量為負荷劑量100mg，維持劑量50mg。然而越來越多研究結果顯示標準劑量的替加環(huán)素在應對復雜感染時治療成功率較低且增加了患者的死亡率[3-6]，有研究結果顯示提高替加環(huán)素劑量[100mg，每12h一次(Q12H)]治療復雜院內(nèi)感染的療效優(yōu)于標準劑量(50mg，Q12H)，除胃腸道不良反應有所增加外，其他不良反應均耐受良好[7-8]。本研究收集我院ICU住院病人使用大劑量替加環(huán)素(100mg，Q12H)治療碳青霉烯類耐藥肺炎克雷伯菌(carbapenem-resistantKlebsiella pneumoniae，CRKP)肺炎的病例，對其治療的有效性和安全性進行進一步的分析匯總，為臨床合理選用替加環(huán)素提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過醫(yī)院HIS系統(tǒng)收集2016—2017年間在我院ICU住院期間使用大劑量替加環(huán)素抗感染治療的患者，符合以下標準的病例納入本研究：(1)使用大劑量替加環(huán)素的目的為治療碳青霉烯類藥物耐藥肺炎克雷伯菌引起的肺部感染；(2) 治療療程≥3d；(3)患者的年齡≥18歲。進一步通過以下標準對病例進行排除：(1)因各種原因中斷治療，缺少相應結局指標而無法對結局進行判斷者；(2)使用替加環(huán)素的時間段與碳青霉烯肺炎克雷伯菌的檢出時間不一致者。

1.2 療效評價標準

根據(jù)《抗菌藥物臨床研究指導原則》(2015版)的要求，按照臨床治愈和臨床無效進行臨床療效評定[9]。

1.3 資料收集

從患者的電子病例數(shù)據(jù)中回顧性地提取相關信息，包括性別，年齡，急性生理學和慢性健康評估II(APACHE II)得分，基礎疾病，感染性休克，伴隨感染，聯(lián)合治療，ICU前住院時間和機械通氣時間。治療前后的白細胞計數(shù)(WBC)、C-反應蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)值和體溫變化。以及用藥后出現(xiàn)的不良反應情況和出院時病人的生存狀況等。

2 結果

通過對病例進行逐一篩選后共有44例受試者納入本研究，分布于我院5個重癥監(jiān)護病房(ICU)，分別為EICU 1例，ICU 6例，呼吸ICU 7例，綜合ICU 18例以及綜合ICU(2)12例。

2.1 患者的基本臨床特征

納入的受試者中以男性患者為主，共有35例，占據(jù)總患者的79.5%?；颊叩钠骄挲g為60.5歲，65歲以上的老年人占據(jù)38.6%。86.4%的患者同時使用了呼吸機輔助通氣。共有20例患者合并了其他類型細菌感染占45.5%，合并細菌感染以合并銅綠假單胞菌(7例)，以及多耐藥鮑曼不動桿菌(7例)為主，詳見表1。

2.2 患者的藥敏結果情況

體外藥敏試驗結果顯示本研究納入的大部分患者CRKP的對碳青霉烯類抗生素的的耐藥性較高，亞胺培南MIC≥16mg/L的有37例占據(jù)84.1%。所檢出CRKP體外藥敏試驗均對替加環(huán)素敏感，其中替加環(huán)素MIC值為2mg/L的患者占據(jù)81.8%，詳見表2。

2.3 患者的用藥狀況

2.3.1 替加環(huán)素的用法用量和給藥療程

44例使用高劑量替加環(huán)素的患者中有6例(13.6%)為首劑量200mg，維持劑量100mg，Q12H的給藥方案。其余38例(76.4%)均為100mg，Q12H的給藥劑量。替加環(huán)素的平均用藥療程為10.7d，其中用藥14d以上者占據(jù)20.5%，詳見表3，其中用藥療程最長為33d，最短為4d。

表1 納入受試者的基本臨床特點

表2 納入患者感染的體外藥敏試驗結果

表3 替加環(huán)素的用藥療程

2.3.2 替加環(huán)素的合并用藥情況

本次研究中有39例(88.6%)患者合并使用了其他類型的抗生素，治療以藥物聯(lián)合為主，其中合并最多的方案為聯(lián)合碳青霉烯類抗生素的方案有25例(56.8%)，其次為合用頭孢吡肟和合用依替米星的方案分別有5例和4例，詳見表4。

2.4 藥物的治療效果

本研究結果顯示高劑量替加環(huán)素治療CRKP的有效率為38.6%，其中單藥治療的有效率為46.4%，略高于替加環(huán)素聯(lián)合其他抗生素和聯(lián)合碳青霉烯類藥物治療的病例，治療過程中共有7例患者死亡，全因死亡率為15.9%，詳見表5。

2.5 不良反應發(fā)生情況

替加環(huán)素治療過程中共有16例患者出現(xiàn)了可能與使用替加環(huán)素相關的不良反應，不良反應發(fā)生率為36.4%，其中發(fā)生率最高的為胃腸道反應8例(20.1%)，其次為藥物相關的肝功能異常4例(9.1%)，詳見表6。

表4 替加環(huán)素合并用藥情況

表5 替加環(huán)素的臨床有效率

表6 藥品不良反應發(fā)生情況

3 討論

高劑量替加環(huán)素用于多耐藥或泛耐藥菌感染的治療目前已得到多部指南的推薦，但其安全性和有效性數(shù)據(jù)的報道仍存在很大爭議[8,10-11]。2013年開展的一項隨機對照研究表明大劑量給予替加環(huán)素(每次200mg或者每次150mg)能顯著提高醫(yī)院獲得性肺炎的治愈率69.6%～85.0%[7]。研究表明針對CRKP的治療中包括多黏菌素E的聯(lián)合方案治愈率最高，但由于供應問題，多黏菌素E的使用有限。

本研究總結替加環(huán)素治療CRKP的總體有效率為38.6%，低于文獻報道數(shù)據(jù)，分析可能有以下原因：(1)本研究納入的病例基礎疾病普遍較重APACHE II評分平均值為21.4，會影響抗感染治療的臨床結局；(2)本研究中有45.5%的患者存在合并感染，增加了抗感染治療的難度；(3)本研究納入的病例普遍對碳青霉烯類藥物的耐藥性較高，對亞胺培南的MIC值≥16mg/L的患者占81.4%，所以合并使用碳青霉烯類藥物時也未能獲得較好的抗感染治療效果(有效率44.0%)；(4)抗感染的治療療程不足，可能也是重要原因之一。對于多耐藥或泛耐藥菌感染的醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機相關性肺炎的治療推薦的療程為7d以上[12]，而本研究中有18例(40.9%)的患者治療療程在7d以下。

本研究的結果顯示高劑量的替加環(huán)素聯(lián)用其他抗生素治療的有效率(28.6%)低于替加環(huán)素單藥治療(46.4%)，推測與研究的樣本量較小以及兩組患者的基礎病例狀態(tài)差距較大有關。

Chen等[13]的報道數(shù)據(jù)顯示使用大劑量替加環(huán)素的不良反應發(fā)生情況與常規(guī)劑量并無差異。而Ramirez等[7]的報道中使用200mg和150mg替加環(huán)素時不良反應發(fā)生率分別為33.3%和25.7%，顯著高于常規(guī)劑量的替加環(huán)素(2.8%)。本研究發(fā)現(xiàn)使用大劑量替加環(huán)素的不良反應發(fā)生率為36.4%，主要為胃腸道反應的增加，與文獻報道基本一致。

綜上所述，高劑量替加環(huán)素在治療CRKP感染有一定的臨床療效，但同時其不良反應發(fā)生率也相應有所增加。且高劑量替加環(huán)素的有效性問題可能受到多種因素的潛在影響，所以臨床在選用時要把握藥品的用藥指征，使用時要確保給予足夠的治療療程確保藥物藥效的發(fā)揮，本研究的樣本量較小，高劑量替加環(huán)素治療CRKP的有效性和安全還需要更多大樣本的臨床試驗證實。