評(píng)價(jià)國(guó)產(chǎn)光學(xué)相干斷層成像系統(tǒng)臨床應(yīng)用的安全性和準(zhǔn)確性

周珊珊 田峰 張 荊晶 王長(zhǎng)謙 嚴(yán)金川 黃進(jìn)宇 陳韻岱

光學(xué)相干斷層成像（optical coherence tomography，OCT）是目前分辨率最高的腔內(nèi)成像技術(shù)，分辨率為10～15 μm，應(yīng)用于冠心病的診斷和指導(dǎo)治療，可準(zhǔn)確識(shí)別斑塊性質(zhì)及易損斑塊，精確地對(duì)血管直徑和管腔面積進(jìn)行測(cè)量，在評(píng)價(jià)介入治療后支架膨脹、支架貼壁以及遠(yuǎn)期內(nèi)膜覆蓋等方面也具有重要價(jià)值［1-2］。目前臨床應(yīng)用的OCT是Light lab C7系統(tǒng)（美國(guó)，雅培公司），完成1例OCT檢查大約花費(fèi)16 000元，由于商業(yè)壟斷和價(jià)格昂貴，限制了該項(xiàng)技術(shù)在臨床上的應(yīng)用。由南京沃福曼醫(yī)療科技有限公司在國(guó)內(nèi)率先研發(fā)了具有獨(dú)立知識(shí)產(chǎn)權(quán)的OCT系統(tǒng)及OCT導(dǎo)管，并取得了國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局檢測(cè)合格報(bào)告。本研究擬評(píng)估國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)用于冠心病患者血管內(nèi)成像的安全性和準(zhǔn)確性，為實(shí)現(xiàn)OCT系統(tǒng)的國(guó)產(chǎn)化以及冠心病的臨床診斷和指導(dǎo)治療提供準(zhǔn)確、可行的評(píng)價(jià)工具。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

本研究采用多中心、前瞻性、自身對(duì)照的研究設(shè)計(jì)。2017年12月至2018年4月在解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院、杭州市第一人民醫(yī)院連續(xù)入選98例冠心病患者行冠狀動(dòng)脈內(nèi)OCT檢查。其中解放軍總醫(yī)院第一醫(yī)學(xué)中心入選48例、江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院入選28例、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院入選12例、杭州市人民第一醫(yī)院入選10例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）穩(wěn)定型或不穩(wěn)定型心絞痛患者；（2）年齡18～80歲；（3）目測(cè)靶血管直徑20～35 mm；（4）目測(cè)靶病變長(zhǎng)度≤24 mm；（5）目測(cè)靶血管直徑狹窄程度70%～90% 。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）1周內(nèi)急性心肌梗死患者；（2）嚴(yán)重充血性心力衰竭或美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（New York Heart Association，NYHA） 心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)；（3）肝腎功能不全；（4）左主干病變、完全閉塞病變、橋血管病變、支架內(nèi)再狹窄病變、嚴(yán)重扭曲或鈣化病變；（5）研究者認(rèn)為不適合行OCT檢查的患者。本研究參與研究的四家單位均獲得醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 兩種OCT系統(tǒng)檢查

本研究使用了兩種OCT系統(tǒng)，一種是目前臨床應(yīng)用的Light lab C7 OCT系統(tǒng)（美國(guó)，雅培公司），另一種為國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)（中國(guó)，南京沃福曼醫(yī)療科技有限公司）。每例患者的靶血管需接受兩種OCT系統(tǒng)檢查，兩種OCT系統(tǒng)使用的先后順序依據(jù)研究隨機(jī)號(hào)碼決定。

1.3 OCT檢查方法及圖像分析

應(yīng)用6 F指引導(dǎo)管，冠狀動(dòng)脈病變段成功置入支架后對(duì)靶血管進(jìn)行OCT檢查。檢查前冠狀動(dòng)脈內(nèi)注射硝酸甘油200 μg，將OCT導(dǎo)管送達(dá)支架遠(yuǎn)端至少5 mm處，成像長(zhǎng)度包含支架兩端至少5 mm，回撤速度為20 mm/s。經(jīng)指引導(dǎo)管注射對(duì)比劑沖洗靶血管，注射對(duì)比劑的速度為4 ml/s，持續(xù)3 s。2次OCT系統(tǒng)檢查的時(shí)間間隙(5±1）min。OCT圖像刻盤并編號(hào)保存，圖像交由獨(dú)立的第三方進(jìn)行分析。清晰成像的判斷標(biāo)準(zhǔn)：支架節(jié)段可以清晰顯示支架金屬小梁，管腔內(nèi)無(wú)血液干擾；無(wú)支架節(jié)段可以清晰顯示血管結(jié)構(gòu)，管腔內(nèi)無(wú)血液干擾。直徑、長(zhǎng)度和管腔面積使用OCT系統(tǒng)的配備軟件進(jìn)行測(cè)量。

1.4 研究終點(diǎn)

（1）安全性終點(diǎn)：器械成功率及術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生率。（2）主要終點(diǎn)：清晰成像長(zhǎng)度（clear image length，CIL）＞24 mm的比例。（3）次要終點(diǎn)：支架內(nèi)最小管腔直徑（minimal luminal diameter，MLD）；支架內(nèi)最小管腔面積（minimum lumen area，MLA）；冠狀動(dòng)脈內(nèi)微結(jié)構(gòu)的變化，包括邊緣夾層、組織脫垂和貼壁不良等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

假設(shè)兩種OCT系統(tǒng)成像導(dǎo)管CIL＞24 mm的受試者比例均為94%，臨床上認(rèn)可的非劣效界值為10%；當(dāng)統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平取雙側(cè)0.05，把握度80%，脫落10%以內(nèi)，需要入選98例。

如果通過(guò)本臨床試驗(yàn)驗(yàn)證，得到兩種OCT系統(tǒng)測(cè)量CIL＞24 mm受試者率差值的95%置信區(qū)間下限在10%以內(nèi)，即試驗(yàn)器械非劣于對(duì)照器械，則可以認(rèn)為該臨床試驗(yàn)成功驗(yàn)證了試驗(yàn)產(chǎn)品能滿足臨床應(yīng)用的要求。

所有數(shù)據(jù)采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行處理。計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)和構(gòu)成比描述，計(jì)數(shù)資料比較用卡方檢驗(yàn)。計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較采用t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的計(jì)量資料組內(nèi)比較采用Wilcoxon秩和（Wilcoxon Sign Rank）檢驗(yàn)。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者一般資料情況

本研究4家中心共篩選了115例受試者，98例受試者篩選合格入組，并完成研究，其中穩(wěn)定型心絞痛10例（10.2%），不穩(wěn)定型心絞痛患者88例（89.8%），平均年齡（64±8）歲，男性患者61例（62.2%）。合并糖尿病患者26例（26.5%）；合并高血壓病患者57例（58.2%）。98例患者靶血管進(jìn)行了OCT檢查，其中左前降支46例（46.9%）、左回旋支27例（27.6%）、右冠狀動(dòng)脈25例（25.5%）。靶血管平均狹窄程度（84.4±8）%，血管直徑為（3.0±0.4）mm，置入支架長(zhǎng)度為（19.6±3.6）mm（表1）。

2.2 兩種OCT系統(tǒng)安全性比較

98例患者的98支靶血管依據(jù)隨機(jī)號(hào)先后完成了國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)和Light lab C7 OCT系統(tǒng)兩次檢查。50例患者首先進(jìn)行國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)檢查，48例患者首先進(jìn)行Light lab C7 OCT系統(tǒng)檢查，隨機(jī)分配均衡。國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)與Light lab C7 OCT系統(tǒng)首先檢查患者比例［50（51.0%）比48（49.0%）］、器械成功率［98（100.0%）比98（100.0%）］比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.999）。兩種OCT系統(tǒng)檢查的時(shí)間間隔為（5.0±0.5）min。兩種OCT系統(tǒng)的成像導(dǎo)管送入和退出靶血管過(guò)程順利，無(wú)操作故障，檢查過(guò)程中均無(wú)心絞痛、心律失常、夾層及血栓等并發(fā)癥發(fā)生。

2.3 兩種OCT系統(tǒng)OCT圖像分析比較

同一靶血管先后應(yīng)用國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)和Light lab C7 OCT系統(tǒng)檢查，均獲得了清晰的血管影像（圖1）。比較靶血管分別應(yīng)用國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)和Light lab C7OCT系統(tǒng)獲得的圖像，CIL＞24 mm比例［96（98.0%）比96（98.0%），P＞0.999］、CIL［（41.6±8.8）mm比（40.8±9.3）mm，P=0.691］、清晰支架長(zhǎng)度［（20.3±3.8）mm比（20.8±3.6）mm，P=0.477］、MLD［（2.5±0.4）mm比（2.6±0.5）mm，P=0.341］、MLA［（5.8±2.1）mm2比（5.9±1.9）mm2，P=0.859］比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)和Light lab C7 OCT系統(tǒng)冠狀動(dòng)脈內(nèi)微結(jié)構(gòu)變化，即支架邊緣夾層［1（1.0%）比1（1.0%）］、組織脫垂［42（42.9%）比42（42.9%）］和貼壁不良［44（44.9%）比44（44.9%）］比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.999）。

表1 98 例患者一般資料情況

圖 1 Light lab C7 OCT系統(tǒng)圖像（A）與國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)圖像（B）

3 討論

本研究為多中心、隨機(jī)、自身對(duì)照臨床試驗(yàn)。南京沃福曼醫(yī)療科技有限公司研發(fā)生產(chǎn)的OCT系統(tǒng)和OCT導(dǎo)管，其臨床應(yīng)用中CIL＞24 mm受試者比例、CIL、清晰支架長(zhǎng)度、MLD和MLA、冠狀動(dòng)脈內(nèi)微結(jié)構(gòu)變化等成像準(zhǔn)確性方面與目前臨床應(yīng)用的Light lab C7 OCT系統(tǒng)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，安全性評(píng)價(jià)方面兩種OCT系統(tǒng)相當(dāng)。

本研究中使用CIL作為研究終點(diǎn)，是采用了Light lab C7 OCT系統(tǒng)上市前驗(yàn)證的研究方案，因此該研究終點(diǎn)的設(shè)定是符合研究要求的。國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)使用了與Light lab C7 OCT系統(tǒng)同樣的光源，對(duì)組織特征的成像原理是一致的。國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)在成像清晰度、最大成像長(zhǎng)度等技術(shù)指標(biāo)上與Light lab C7 OCT系統(tǒng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)MLD和MLA測(cè)量以及支架置入后的血管壁結(jié)構(gòu)變化等方面比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。表明國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)的性能和測(cè)量指標(biāo)能夠滿足臨床應(yīng)用的需求。本研究中使用置入支架后的血管段作為目標(biāo)成像血管，是因?yàn)橹萌氲闹Ъ荛L(zhǎng)度和血管位置是固定的，應(yīng)用兩種OCT系統(tǒng)對(duì)同一段血管成像后進(jìn)行比較的靶血管節(jié)段是非常明確的，減少了應(yīng)用血管分支或者特定解剖標(biāo)志進(jìn)行測(cè)量定位的誤差。首先使用哪一種OCT系統(tǒng)是由研究的隨機(jī)數(shù)字決定的，圖像由獨(dú)立的第三方進(jìn)行分析，保證了研究結(jié)果的可靠性和準(zhǔn)確性。同一血管先后接受了國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)和Light lab C7 OCT系統(tǒng)檢查，兩種OCT系統(tǒng)檢查中均獲得了清晰圖像并且無(wú)并發(fā)癥發(fā)生，兩種OCT系統(tǒng)器械成功率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明國(guó)產(chǎn)OCT系統(tǒng)的使用安全性和操作成功率與Light lab C7 OCT系統(tǒng)相當(dāng)。

OCT是目前分辨率最高的冠狀動(dòng)脈內(nèi)成像影像工具，可以清晰顯示冠狀動(dòng)脈斑塊特征、管腔面積測(cè)量以及支架置入術(shù)后的效果評(píng)價(jià)，在冠心病的診斷和治療中具有重要價(jià)值［3-5］。我國(guó)OCT臨床應(yīng)用專家共識(shí)以及歐洲冠狀動(dòng)脈病變血運(yùn)重建治療指南對(duì)OCT的應(yīng)用推薦為Ⅱb類推薦（證據(jù)水平為B）［1-2］。鑒于OCT的使用費(fèi)用昂貴，目前行冠心病介入治療患者的使用率不及1%。南京沃福曼醫(yī)療科技有限公司研發(fā)生產(chǎn)的OCT系統(tǒng)和OCT導(dǎo)管，經(jīng)臨床驗(yàn)證其成像效果及安全性與Light lab C7 OCT系統(tǒng)相當(dāng)。OCT的國(guó)產(chǎn)化將使該項(xiàng)檢查費(fèi)用大幅下降，推動(dòng)OCT在冠心病診療中規(guī)范應(yīng)用，優(yōu)化和指導(dǎo)冠心病行介入治療，使更多的冠心病患者獲益。