急性冠狀動脈綜合征血運(yùn)重建后微循環(huán)阻力指數(shù)相關(guān)因素分析

李亞然 姜云發(fā) 支偉 汪雁博 郝國貞

急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）是目前全世界范圍內(nèi)高發(fā)病率、高死亡率的臨床心血管危重癥，包括急性ST段抬高型心肌梗死（STsegment elevation myocardial infarction，STEMI）、急性非ST段抬高型心肌梗死（non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI）和不穩(wěn)定型心絞痛（unstable angina，UA）。早期恢復(fù)心外膜冠狀動脈血流可減少ACS患者的缺血面積。然而，心外膜血流的成功恢復(fù)并不意味著心肌組織的最佳再灌注，部分患者在經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）開通心外膜血管后，冠狀動脈微血管功能仍未恢復(fù)，即發(fā)生“無復(fù)流”或“慢血流”現(xiàn)象。因此，完全恢復(fù)梗死相關(guān)動脈通暢和微血管完整性對ACS患者具有重要的預(yù)后意義。

微循環(huán)阻力指數(shù)（index of microcirculatory resistance，IMR）是評價(jià)冠狀動脈微血管功能和完整性的標(biāo)準(zhǔn)方法，是一種定量的、可重復(fù)的指標(biāo)。Ng等［1］發(fā)現(xiàn)擇期PCI術(shù)前IMR值高是圍術(shù)期心肌梗死的獨(dú)立預(yù)測因子，冠狀動脈微循環(huán)狀態(tài)對于預(yù)測擇期PCI圍術(shù)期心肌梗死易感性具有重要作用。Lim等［2］研究結(jié)果顯示，PCI術(shù)后IMR值是一項(xiàng)可靠的衡量存活心肌和左心室功能恢復(fù)情況的指標(biāo)。全球急性冠狀動脈事件注冊（global registry of acute coronary events，GRACE）風(fēng)險(xiǎn)評分是對ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的首選方法，具有方法簡便、時效性強(qiáng)的特點(diǎn)［3］。但是GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分對ACS患者PCI術(shù)后心肌微循環(huán)功能的預(yù)測價(jià)值尚不明確。

本研究使用IMR評估接受直接PCI的ACS患者的微循環(huán)功能，旨在分析ACS患者冠狀動脈血運(yùn)重建后IMR的相關(guān)因素，以利于早期發(fā)現(xiàn)、干預(yù)ACS患者中預(yù)后不良的高危患者。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究回顧性分析河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院2017年8月至2019年2月因ACS行PCI并行IMR測定的患者31例。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合《2015中國急診急性冠狀動脈綜合征臨床實(shí)踐指南（二）——診斷篇》［4］的診斷標(biāo)準(zhǔn)；（2）患者及家屬同意行冠狀動脈造影檢查；（3）患者及家屬同意行IMR測定。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有影響室壁運(yùn)動或心臟收縮、舒張功能的心肌病，如應(yīng)激性心肌病、擴(kuò)張型心肌病、肥厚型心肌病等；（2）既往有心肌梗死病史或冠狀動脈旁路移植術(shù)史患者；（3）心原性休克、Killip心功能分級Ⅳ級患者；（4）房室傳導(dǎo)阻滯患者；（5） 有哮喘病史、腺苷過敏史患者。

1.2 研究分組

依據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［5］行藥物和PCI。根據(jù)PCI術(shù)后罪犯血管的IMR值，分為高IMR組（IMR＞40） 20例（20/31）和低IMR組（IMR≤40）11例（11/31）。

1.3 收集觀察指標(biāo)

收集患者的一般臨床資料，包括性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、既往高血壓病、糖尿病病史等；實(shí)驗(yàn)室檢查資料，包括血液學(xué)檢查（糖化血紅蛋白、血肌酐）、心肌損傷標(biāo)志物峰值［肌酸激酶（creatine kinase，CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzyme，CK-MB）、心肌肌鈣蛋白I（cardiac troponin I，cTnI）］；入院24 h內(nèi)完善超聲心動圖并記錄參數(shù)；GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分。

1.4 超聲心動圖檢查評價(jià)左心室功能

患者行PCI后均需要行超聲心動圖檢查。超聲心動圖檢測結(jié)果為一位不知情的專家測量所得，主要參數(shù)為左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）、左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

1.5 造影及PCI

所有患者均根據(jù)《中國經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南（2016）》［5］要求在規(guī)定時間內(nèi)行冠狀動脈造影和PCI術(shù)。所有患者冠狀動脈造影結(jié)果均由兩位以上經(jīng)驗(yàn)豐富的心內(nèi)科介入醫(yī)師進(jìn)行綜合評價(jià)。由術(shù)者根據(jù)病情、病變情況，酌情應(yīng)用血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班0.15 μg/（kg · min）維持24 h。記錄患者病變血管、病變部位、PCI術(shù)前后心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）血流分級［6］、TIMI心肌灌注分級（TIMI myocardial perfusion grade， TMPG）［7］及術(shù)后IMR值。

1.6 IMR的定義及計(jì)算方法

IMR是指心肌在最大血流通過狀態(tài)的跨微循環(huán)壓力階差［冠狀動脈遠(yuǎn)端壓力（distant pressure，Pd）］與靜脈壓（venous pressure，Pv）的差值］與冠狀動脈血流量（Q）之比，即IMR=（Pd-Pv）/Q［8］。

IMR值的計(jì)算公式：當(dāng)冠狀動脈中度或輕度狹窄，血流儲備分?jǐn)?shù)（fractional flow reserve，F(xiàn)FR）＞0.75時，IMR計(jì)算為充血時Pd乘以充血時指示劑平均通過時間（the mean transit time，Tmn），即IMR=Pd×hTmn［9］；當(dāng)冠狀動脈重度狹窄、FFR≤0.75時，IMR=Pa×hTmn［（Pd－Pw）/（ Pa－Pw）］，Pw代表冠狀動脈楔壓，即冠狀動脈完全閉塞或球囊嵌頓后，該病變遠(yuǎn)端的平均壓力［10］。給藥前和給藥中一定要將壓力傳感器保持在同一個位置不變，否則會導(dǎo)致測得的結(jié)果不準(zhǔn)確，需重新測量。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行分析。正態(tài)分布計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用成組設(shè)計(jì)的t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布計(jì)量資料以中位數(shù)（最小值，最大值）表示，組間比較采用Whitney U檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用例（比）表示，組間比較采用Fisher確切概率法。符合正態(tài)分布計(jì)量資料通過Pearson相關(guān)分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料通過Spearman相關(guān)分析，利用相關(guān)系數(shù)評估變量之間的單變量相關(guān)性。并根據(jù)線性回歸分析評估IMR與臨床資料、血管造影和解剖因素之間的關(guān)系。分析ACS患者冠狀動脈血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分的相關(guān)性。應(yīng)用受試者工作曲線（ROC曲線）判斷GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分預(yù)測IMR增高的閾值（截點(diǎn)值）。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床資料比較

兩組患者性別、收縮壓、舒張壓、心率、高血壓病、糖尿病、吸煙史、超敏C反應(yīng)蛋白、糖化血紅蛋白、血肌酐、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、LEVF、LVEDD比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高IMR組的平均年齡、CK峰值、CK-MB峰值、cTnI峰值及GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分均顯著高于低IMR組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表1）。

2.2 兩組患者IMR與血管造影結(jié)果

兩組患者罪犯血管分布、最終TIMI血流分級分布、TMPG分布比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。高IMR組患者病變部位分布、初始TIMI血流分級分布比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05，表2）。

2.3 IMR相關(guān)因素分析

線性回歸分析發(fā)現(xiàn)，IMR值升高與年齡（r=0.333，P=0.047，圖1 A）、CK峰值（r=0.534， P=0.002，圖1 B）、CK-MB峰值（r=0.439， P=0.014，圖1 C）、cTnI峰值（r=0.534，P=0.002，圖1 D）顯著相關(guān)。

2.4 IMR值與GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析顯示，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分與IMR呈正相關(guān)（r=0.532，P=0.002，圖2）。應(yīng)用ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大的一點(diǎn)找到截?cái)嘀禐?54.5，ROC曲線下面積為0.768（OR 1.029，95%CI 1.003～1.055，P=0.028），取最佳截點(diǎn)值為154.5時，預(yù)測冠狀動脈血運(yùn)重建后IMR＞40的可能性大（敏感度為65%，特異度為91%），約登指數(shù)為0.56（圖3）。

表1 兩組患者臨床特征比較

3 討論

ACS患者在PCI術(shù)后由于冠狀動脈微血管損傷和功能障礙，多達(dá)三分之一的患者不能實(shí)現(xiàn)心肌微血管再灌注［11-12］。微血管功能障礙是導(dǎo)致無復(fù)流的原因，諸多研究表明，微循環(huán)結(jié)構(gòu)受損和功能障礙可作為ACS患者行PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因子［13-15］。因此在臨床環(huán)境中評估冠狀動脈微血管系統(tǒng)是一個關(guān)鍵問題。Fearon等［16］確定IMR＞40與全因死亡率和心力衰竭獨(dú)立相關(guān)。Carrick等［9］的研究包括連續(xù)心臟磁共振成像的信息，且已經(jīng)證明，IMR＞40與梗死病理學(xué)、左心室功能和體積的變化以及全因死亡或心力衰竭獨(dú)立相關(guān)。IMR是反映微循環(huán)的特異性指標(biāo)，在評價(jià)冠狀動脈微循環(huán)功能方面有重要的作用，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分是對ACS患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估的首選方法，具有方法簡便、時效性強(qiáng)的特點(diǎn)［3］。本研究通過分析ACS患者血運(yùn)重建后IMR的相關(guān)因素，早期發(fā)現(xiàn)微循環(huán)功能障礙高發(fā)人群，優(yōu)化治療策略。

表2 兩組患者的介入相關(guān)參數(shù)比較［例（比）］

圖 1 臨床特征與IMR的關(guān)系 A.年齡與IMR呈正相關(guān)（r=0.333， P=0.047）；B.CK峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.534， P=0.002）；C.CK-MB峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.439， P=0.014）；D.cTn I峰值與IMR呈正相關(guān)（r=0.534， P=0.002）

圖 2 GRACE 風(fēng)險(xiǎn)評分與IMR的相關(guān)性（r=0.532，P=0.002）

圖 3 應(yīng)用ROC曲線，根據(jù)約登指數(shù)最大的一點(diǎn)找到截?cái)嘀禐?54.5

本研究中高IMR組年齡較大，提示年齡與高IMR具有相關(guān)性。據(jù)報(bào)道，動脈衰老不僅與大血管阻力有關(guān)，而且與毛細(xì)血管床減少引起的微循環(huán)受損有關(guān)［17-18］。微循環(huán)中結(jié)構(gòu)改變的存在可能是缺血性心臟病的重要因素。大多數(shù)關(guān)于IMR的研究沒有很好地描述年齡和IMR的關(guān)系，本研究表明微循環(huán)阻力受損可能與衰老有關(guān)。

高IMR組更常見于近端位置的罪犯病變，但本研究樣本量較小，數(shù)據(jù)并未顯示ACS患者中不同罪犯血管IMR的差異。然而，ACS患者中罪犯血管病變部位為近端位置與更大的心肌損傷相關(guān)。有研究顯示，患有近端病變的患者比非近端病變患者更可能具有較差的臨床結(jié)果和預(yù)后［19］。本研究中，近端病變患者的平均IMR明顯高于非近端病變患者，表明罪犯血管病變部位為近端位置時可能使ACS患者微血管功能障礙的發(fā)生率更高，這可能與更多的微循環(huán)血管受累有關(guān)。

糖尿病患者中的冠狀微血管功能障礙目前存在多種機(jī)制，包括胰島素抵抗、高血糖、血管舒張受損、植物神經(jīng)功能紊亂和炎癥［20-21］。本研究未顯示兩組患者糖尿病比例存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。這可能是本研究樣本量較小、缺乏對藥物、患者特征和主要危險(xiǎn)因素（包括高血壓病、血脂異常和吸煙）等混雜因素的調(diào)整。此外，由于在直接PCI術(shù)后即刻測量IMR，血管造影和手術(shù)相關(guān)因素對IMR的影響可能比臨床心血管危險(xiǎn)因素更加明顯。

本研究證明了ACS患者血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分存在正相關(guān)性，因此，GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分越高，提示患者存在微循環(huán)功能障礙的可能性越大。高IMR組微血管病變導(dǎo)致微循環(huán)阻力增加，微血管對誘發(fā)充血物質(zhì)反應(yīng)能力下降，微血管擴(kuò)張能力減弱，從而提示患者預(yù)后不良，遠(yuǎn)期發(fā)生不良心臟事件的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究表明，當(dāng)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分＞154.5分時，IMR值＞40的可能性較大，則患者全因死亡率和心力衰竭發(fā)生率會增加，因此臨床上可以在患者入院后根據(jù)GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分，評估高IMR值人群，從而可以提前應(yīng)用藥物或手術(shù)干預(yù)，以改善患者微循環(huán)功能，緩解癥狀并減少死亡率與心力衰竭發(fā)生率等。

本研究為單中心、回顧性研究，僅包括相對較少的接受直接PCI的ACS患者，還需要更多的數(shù)據(jù)和隨機(jī)對照研究，以更好地了解ACS患者微血管功能障礙相關(guān)的因素。此外，在ACS患者中，心肌梗死急性期患者短暫性血管痙攣和遠(yuǎn)端微栓塞可增加微血管阻力，但并不一定導(dǎo)致心肌不可逆壞死。最后，侵入性冠狀動脈生理評估是在一個單一的時間點(diǎn)進(jìn)行的，且未進(jìn)行臨床隨訪，因此，本研究無法確定其后續(xù)變化對患者遠(yuǎn)期預(yù)后的影響。

總之，本研究證實(shí)，年齡、心肌損傷標(biāo)志物水平、GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分與PCI術(shù)后IMR水平升高具有相關(guān)性。ACS患者血運(yùn)重建后IMR和GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分存在正相關(guān)性，以GRACE風(fēng)險(xiǎn)評分154.5為截點(diǎn)，預(yù)測患者存在微血管損傷或和功能障礙的可能性的敏感度和特異度較高。