子宮內(nèi)膜不典型增生術(shù)中冰凍病理檢查的價(jià)值評(píng)估

邱黎倪 陳秀娟 黃凌娜 連成瑛 倪翊華 繆庚運(yùn)

子宮內(nèi)膜不典型增生（atypical endometrial hyperplasia，AEH）指腺體增生并出現(xiàn)不典型細(xì)胞，是子宮內(nèi)膜增生癥（endometrial hyperplasia，EH）的一種。AEH 作為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，可以發(fā)生于任何年齡女性[1]。近幾年有年輕化趨勢(shì)。經(jīng)診斷性刮宮術(shù)采取內(nèi)膜病理診斷子宮內(nèi)膜不典型增生，不可避免存在漏診子宮內(nèi)膜癌[2-3]。漏診子宮內(nèi)膜癌大部分為早期子宮內(nèi)膜高分化腺癌，少數(shù)為子宮內(nèi)膜腺癌G2、G3及特殊類型子宮內(nèi)膜癌[4]。術(shù)中冰凍病理（frozen section，F(xiàn)S）作為術(shù)中評(píng)估子宮不典型增生患者的子宮內(nèi)膜組織類型、腫瘤分級(jí)、肌層浸潤(rùn)及宮頸累及的主要診斷方式，可以指導(dǎo)手術(shù)方式，但是冰凍病理檢查存在一定的局限性。 本研究回顧性分析 2012 年1 月1 日—2018 年12月31 日期間因子宮內(nèi)膜不典型增生于福建省婦幼保健院行子宮切除手術(shù)的179 例患者的臨床病理資料，以探討術(shù)中快速冰凍病理的指導(dǎo)價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

收集2012 年1 月1 日—2018 年12 月31 日由診斷性刮宮或?qū)m腔鏡下子宮內(nèi)膜采取術(shù)病理診斷為AEH，進(jìn)而在福建省婦幼保健院接受子宮切除術(shù)的179 例患者的臨床病例資料，其中162 例行術(shù)中冰凍病理檢查?；颊呔谖以盒惺中g(shù)治療，術(shù)后石蠟病理（paraffin section pathology，PS）證實(shí)子宮內(nèi)膜癌66 例，子宮內(nèi)膜不典型增生113 例?；颊吣挲g29～70 歲，平均（47.75±6.64）歲； BMI 17.72～36.32 kg/m2，平均（24.35±3.39）kg/m2；異常子宮出血164 例，陰道排液3 例，下腹不適3 例，無(wú)癥狀9 例。

1.2 方法

所有患者均行全子宮切除術(shù)+雙側(cè)輸卵管切除，和/或雙卵巢切除術(shù)。術(shù)中冰凍病理檢查評(píng)估子宮內(nèi)膜病理類型及術(shù)前漏診子宮內(nèi)膜癌的類型、癌分化程度及病變組織浸潤(rùn)肌層深度。子宮內(nèi)膜癌患者，術(shù)中行筋膜外子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)，對(duì)于累及宮頸的患者，實(shí)施廣泛子宮切除術(shù)+雙側(cè)附件切除術(shù)；浸潤(rùn)＞1/2 肌層，腫瘤分級(jí)為G3，病灶范圍＞1/2 宮腔，漿液性腺癌、透明細(xì)胞癌和癌肉瘤者，同時(shí)行盆腔及腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)切除術(shù)。

1.3 觀察方法

所有患者術(shù)中行快速冰凍病理檢查及術(shù)后石蠟病理檢查，均經(jīng)過(guò)2 名病理醫(yī)師核實(shí)，符合1994 年世界衛(wèi)生組織子宮內(nèi)膜增生診斷標(biāo)準(zhǔn)及子宮內(nèi)膜癌2009 年FIGO 分期標(biāo)準(zhǔn)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

統(tǒng)計(jì)分析使用SPSS 23.0，列線圖用R3.6.2 進(jìn)行。計(jì)量資料采用（均值±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，用t 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料采用數(shù)字n 或百分比（%）表示，兩組間率的比較用χ2檢驗(yàn)或 Fisher 確切概率法進(jìn)行分析。術(shù)中冰凍病理結(jié)果與石蠟病理結(jié)果一致性分析為Cohen's kappa（κ）系數(shù)以及其95%可信區(qū)間。P ＜0.05 認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后石蠟病理結(jié)果

本研究中納入179 例術(shù)前診斷子宮內(nèi)膜不典型增生，全子宮切除術(shù)后病理診斷為子宮內(nèi)膜癌有66 例，占 36.87%。術(shù)后診斷為子宮內(nèi)膜癌的66 例病例的病理特點(diǎn)：發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌僅一例為混合性子宮內(nèi)膜癌（透明細(xì)胞和子宮內(nèi)膜樣腺癌），其他全為子宮內(nèi)膜樣腺癌。子宮內(nèi)膜樣腺癌以分化高者為主，其中高分化者（G1）有 53 例，占 80.30%，中分化者（G2）有12 例，占18.18%，未發(fā)現(xiàn)低分化者（G3）。

2.2 比較FS 和PS 對(duì)子宮內(nèi)膜組織類型結(jié)果的符合情況

179 例入組病例中，162 例行術(shù)中行冰凍病理檢查。FS 對(duì)子宮內(nèi)膜不典型增生漏診子宮內(nèi)膜癌的診斷的靈敏度、特異性、陽(yáng)性預(yù)測(cè)值、陰性預(yù)測(cè)值、漏診率和總的診斷符合率分別為 82.81%、93.88%、89.83%、89.32%、17.19%和 89.51%，其中子宮內(nèi)膜樣腺癌符合率89.66%，子宮內(nèi)膜混合癌（子宮內(nèi)膜樣腺癌+子宮內(nèi)膜透明細(xì)胞癌）符合率100%。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，F(xiàn)S 及PS 對(duì)AEH漏診的子宮內(nèi)膜癌一致性診斷的Cohen's kappa 系數(shù)（k 系數(shù)）為0.777（95%CI 為0.677～0.877），P ＜0.001，具有較強(qiáng)強(qiáng)度一致性。見表1。

2.3 比較FS 和PS 對(duì)AEH 漏診子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞分級(jí)的符合情況

FS 對(duì)AEH 漏診的子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞分級(jí)的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為68.25%（43/63）、93.88%（92/98）和83.85%（135/161）；其中：G1符合率73.21%（41/56），G2符合率100%（2/2）。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，F(xiàn)S 及PS 對(duì)AEH 漏診的子宮內(nèi)膜癌的腫瘤細(xì)胞分級(jí)一致性診斷的Cohen's kappa 系數(shù)為0.676（95%CI 為0.574～0.778），P ＜0.001，具有較強(qiáng)強(qiáng)度一致性。見表2。

2.4 比較FS 和PS 對(duì)AEH 漏診子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的符合情況

FS 及PS 對(duì)AEH 漏診的子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的病理診斷的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為 78.13%（50/64）、93.88%（92/98）和87.65%（142/162），其中淺肌層浸潤(rùn)符合率93.94%（31/33），深肌層浸潤(rùn)符合率33.33%（1/3）；經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，F(xiàn)S 及PS 對(duì)AEH 漏診的子宮內(nèi)膜癌的肌層浸潤(rùn)一致性診斷的Cohen's kappa 系數(shù)為0.647（95%CI 為0.549～0.745），P ＜0.001，具有較強(qiáng)強(qiáng)度一致性。見表3。

2.5 比較FS 與PS 對(duì)漏診子宮內(nèi)膜癌宮頸累及的符合情況

FS 診斷子宮內(nèi)膜癌59 病例中，6 例發(fā)現(xiàn)宮頸累及，其中4 例術(shù)后PS 發(fā)現(xiàn)宮頸累及；PS 中9 例發(fā)現(xiàn)宮頸累及（5 例累及間質(zhì)，4 例累及腺體），其中僅4 例術(shù)中FS 發(fā)現(xiàn)宮頸浸潤(rùn)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，F(xiàn)S 及PS 對(duì)AEH 漏診的子宮內(nèi)膜癌宮頸浸潤(rùn)的病理診斷的靈敏度、特異性和粗診斷符合率分別為 44.44%（4/9）、98.69%（151/153）和96.30%（156/162）；一致性診斷的Cohen's kappa 系數(shù)為0.474（95%CI 為0.145～0.803），P ＜0.001，具有中等強(qiáng)度一致性。

表1 FS 與PS 對(duì)組織類型病理結(jié)果的比較（例）

表2 FS 與PS 對(duì)漏診子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞分級(jí)的比較（例）

表3 FS 與PS 對(duì)漏診子宮內(nèi)膜癌肌層浸潤(rùn)的比較（例）

表4 FS 與PS 對(duì)漏診子宮內(nèi)膜癌宮頸累及的比較（例）

3 討論

子宮內(nèi)膜癌在我國(guó)的發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)[5]，目前其發(fā)生率僅次于宮頸癌，為第二大婦科惡性腫瘤。子宮內(nèi)膜不典型增生作為子宮內(nèi)膜癌的癌前病變，存在一定的子宮內(nèi)膜癌漏診。各個(gè)文獻(xiàn)報(bào)道漏診率不一致，我們研究的子宮內(nèi)膜癌漏診率為36.87%，而黃文陽(yáng)等[6]研究提示漏診率為44. 58%。

AEH 患者若無(wú)生育要求，建議行手術(shù)治療，其主要手術(shù)方式為全子宮切除和雙側(cè)輸卵管切除；結(jié)合患者年齡及絕經(jīng)狀態(tài)，伴有或不伴有卵巢切除術(shù)。而常規(guī)的盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)對(duì)這些患者來(lái)說(shuō)是不必要的[7]。但是，子宮內(nèi)膜癌患者的主要手術(shù)方式為筋膜外全子宮切除+雙附件切除。若出現(xiàn)高危病變，需行盆腔淋巴結(jié)清掃。雖然術(shù)中冰凍結(jié)果不能作為患者診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但可以判斷子宮內(nèi)膜不典型增生是否漏診子宮內(nèi)膜癌以及子宮內(nèi)膜癌患者發(fā)生子宮外轉(zhuǎn)移的高危因素，術(shù)中短時(shí)間內(nèi)協(xié)助術(shù)者制定適合的手術(shù)方案，評(píng)估全面的手術(shù)分期的必要性。

AEH 患者術(shù)中行冰凍檢查的價(jià)值存在一定的爭(zhēng)議，有文獻(xiàn)報(bào)道FS 與PS 符合高達(dá)94.6%[8]，但是趙曉桐[9]研究可見AEH 行冰凍病理檢查漏診子宮內(nèi)膜癌的漏診率卻達(dá)到35.85%。我們的研究結(jié)果提示符合率為89.51%。冰凍病理檢查隨著子宮內(nèi)膜癌病變癌癥分期越高、癌變部位浸潤(rùn)越深以及腫瘤細(xì)胞分化越低，患者檢查中的符合率越高[10-11]。Baki Erdem 等[12]對(duì)248 例子宮內(nèi)膜不典型增生患者進(jìn)行FS 與PS 的一致性研究，發(fā)現(xiàn)在組織分型及子宮內(nèi)膜癌腫瘤細(xì)胞分析方面具有中等一致性，但在肌層浸潤(rùn)方面具有較強(qiáng)的一致性。我們也發(fā)現(xiàn)FS 與PS 在AEH 漏診子宮內(nèi)膜癌的組織分型、腫瘤細(xì)胞分級(jí)及肌層浸潤(rùn)方面具有較強(qiáng)的一致性，但在漏診子宮內(nèi)膜癌的宮頸累及僅有中等的一致性。王利麗等[13]在術(shù)中病理檢查診斷子宮內(nèi)膜癌宮頸累及的研究方面也發(fā)現(xiàn)敏感性差，僅為20.0%，但特異性高達(dá)100%。累及宮頸的子宮內(nèi)膜癌患者，可能術(shù)中冷凍切片病理檢查的診斷敏感度低而被漏診，手術(shù)不夠徹底，預(yù)后差。可見實(shí)際臨床工作中，術(shù)中冷凍切片與術(shù)后石蠟病理檢查結(jié)果存在一定的差異。這受諸多因素影響，主要與切除組織標(biāo)本量的多少、冷凍切片的質(zhì)量、冰凍切片本身技術(shù)的局限、審片時(shí)間有限、異常子宮出血的時(shí)間、術(shù)者和病理科醫(yī)師的經(jīng)驗(yàn)等因素有關(guān)。

總之，冰凍病理檢查對(duì)于AEH 患者漏診子宮內(nèi)膜癌的組織類型及分期診斷具有一定的價(jià)值，可作為AEH 患者手術(shù)治療的常規(guī)診斷方式。但是，冰凍病理檢查診斷為不典型增生，仍有一部分患者術(shù)后石蠟病理檢查發(fā)現(xiàn)子宮內(nèi)膜癌。這就需要我們尋找更有效的診斷方式來(lái)協(xié)助評(píng)估子宮內(nèi)膜癌，最大限度保障患者的健康。