促進(jìn)大腸癌血管新生相關(guān)因素研究進(jìn)展

李明月,范恒,胡德勝,華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科 湖北省武漢市 430022

0 引言

血管新生,指在各種誘導(dǎo)和抑制因素的共同作用下,從原有血管萌生出新血管的過(guò)程.其過(guò)程涉及細(xì)胞、可溶性分子以及細(xì)胞外基質(zhì)等[1].具體機(jī)制為[2]：組織微環(huán)境變化激活內(nèi)皮細(xì)胞,引起細(xì)胞間及基底膜結(jié)構(gòu)重塑,周皮細(xì)胞分裂,從而使邊緣化的內(nèi)皮細(xì)胞得以伸出偽足,遷移出細(xì)胞外基質(zhì)；柄細(xì)胞緊隨頂端細(xì)胞,不斷增殖使新生血管得以延長(zhǎng),形成管腔,并募集周皮細(xì)胞穩(wěn)固血管結(jié)構(gòu).

血管新生與腫瘤生長(zhǎng)之間的關(guān)系由Hanahan等[3]于1971年首次提出,當(dāng)腫瘤組織生長(zhǎng)達(dá)到1-3 mm后,其生長(zhǎng)需要充足的血管供應(yīng),因此需要形成新的血管向細(xì)胞提供氧分與營(yíng)養(yǎng),并運(yùn)輸代謝物,以保證腫瘤組織的正常生長(zhǎng).至此以后就形成了靶向血管新生來(lái)治療腫瘤的假說(shuō).在過(guò)去近40年中,大量研究支持了此假說(shuō).但是經(jīng)過(guò)多年對(duì)各種腫瘤的抗血管生成藥物的研究得出結(jié)論：僅僅使用抗腫瘤血管生成藥物無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療腫瘤的效果；在大多數(shù)情況下必須將它們與細(xì)胞毒性藥物或者靶向藥物聯(lián)用才能發(fā)揮積極效果.腫瘤血管新生過(guò)程同樣受正向和負(fù)向調(diào)節(jié)因子的共同作用,處于一種動(dòng)態(tài)平衡中,一旦這種平衡被破壞,機(jī)體將開(kāi)啟活躍的血管新生.正向調(diào)節(jié)因子多為蛋白或者細(xì)胞因子[4],通過(guò)直接或間接作用引起血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)表達(dá)上調(diào),從而促進(jìn)新血管的形成,主要包括生長(zhǎng)因子類和其他調(diào)節(jié)因子；負(fù)向調(diào)節(jié)因子主要包括蛋白質(zhì)片段、可溶性介質(zhì)和抑癌基因等[5].近年來(lái),相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)骨形成蛋白家族(bone morphogenetic proteins,BMPs)、軸突導(dǎo)向分子、miRNAs和內(nèi)皮細(xì)胞代謝也參與腫瘤血管新生的調(diào)節(jié)[6].本文就促進(jìn)大腸癌血管新生的相關(guān)因素作一綜述.

1 生長(zhǎng)因子類

血小板衍生生長(zhǎng)因子D (platelet-derived growth factor-D,PDGF-D)在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮重要作用,研究表明,在結(jié)直腸癌中,PDGF-D表達(dá)上調(diào)并與臨床病例特征呈正相關(guān),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、遷移和血管生成.此外,PDGF-D可通過(guò)Notch1和Twist1信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化[7].VEGF與VEGF受體(VEGF receptor,VEGFR)是血管生成的關(guān)鍵因素,貝伐單抗是一種靶向VEGR的人源化抗體.VEGF中內(nèi)分泌腺源性VEGF是一種克隆血管生成因子,可選擇性的作用于內(nèi)分泌腺細(xì)胞的內(nèi)皮,可導(dǎo)致血管新生,促進(jìn)CRC細(xì)胞增殖和肝轉(zhuǎn)移[8].胰島素樣生長(zhǎng)因子(insulin-like growth factor,IGFs),在CRC組織內(nèi)IGF-I和IGF-II表達(dá)水平明顯升高.IGF-I來(lái)源于肝臟,可促進(jìn)細(xì)胞增殖,抑制腫瘤細(xì)胞凋亡[9,10].Hakam等[11]研究發(fā)現(xiàn),IGF-I可誘導(dǎo)VEGF生成,促進(jìn)CRC血管生成.隨后,Reinmuth等[12]研究證實(shí),阻斷IGF-I受體可抑制CRC生長(zhǎng)和血管生成.

2 細(xì)胞因子

炎癥介質(zhì)白介素(interleukin,IL) 8屬于CXC家族成員,其有特定的氨基酸序列ELR (Glu-Leu-Arg).對(duì)HCT116和Caco2大腸癌細(xì)胞系研究發(fā)現(xiàn),過(guò)表達(dá)IL-8可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、轉(zhuǎn)移以及血管新生,并降低對(duì)奧沙利鉑的敏感性[13].對(duì)表達(dá)人IL-8基因的小鼠模型研究發(fā)現(xiàn),IL-8可動(dòng)員髓樣細(xì)胞,通過(guò)與其受體CXCR1、CXCE2作用加劇炎癥反應(yīng),促進(jìn)IL-8轉(zhuǎn)基因小鼠CRC的發(fā)生發(fā)展[14].同時(shí)Wang等[15]研究證實(shí),由骨髓來(lái)源的間充質(zhì)干細(xì)胞分泌產(chǎn)生的IL-8可誘導(dǎo)人臍靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移形成血管,并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng).Kuniyasu等[16]研究發(fā)現(xiàn)由大腸癌細(xì)胞分泌的IL-15可能通過(guò)抑制p21Waf1、Bax,上調(diào)細(xì)胞周期素E、細(xì)胞核抗原和VEGF的表達(dá),促進(jìn)AKT的磷酸化從而引起癌旁粘膜的增生、血管新生并最終導(dǎo)致腫瘤轉(zhuǎn)移.同時(shí),前列腺素(prostanoid,PG) E2結(jié)合其受體可刺激腫瘤細(xì)胞遷移、增殖和血管新生從而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)[17].Dufour等[18]研究發(fā)現(xiàn),PGE2可通過(guò)mTORC1介導(dǎo)CRC細(xì)胞生長(zhǎng)以及VEGF表達(dá),促進(jìn)腫瘤血管新生.

缺氧是腫瘤血管生成的主要驅(qū)動(dòng)因素,缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia-inducible factors,HIFs)家族在這一過(guò)程中發(fā)揮重要作用.Yoshimura等[19]通過(guò)檢測(cè)臨床直腸癌樣本中HIF1和HIF2的表達(dá)量、病理分期、微血管密度、環(huán)氧化酶-2 (cyclooxygenase-2,COX-2)并隨訪患者預(yù)后,發(fā)現(xiàn)HIF2在腫瘤血管生成中發(fā)揮重要作用,而且HIF1和HIF2的組合性表達(dá)與直腸癌的進(jìn)展與預(yù)后密切相關(guān).同時(shí),腫瘤細(xì)胞在缺氧情況下Notch信號(hào)通路激活,Orai1表達(dá)升高,通過(guò)SOCE/NFATc3介導(dǎo)腫瘤轉(zhuǎn)移和血管生成[20].

3 蛋白質(zhì)類

與其他腫瘤類似,CRC癌組織的生長(zhǎng)及血管新生主要通過(guò)兩種途徑完成：COX誘導(dǎo)PG生成途徑以及NO誘導(dǎo)途徑[21].COX是PGE合成的限速酶.COX分為COX-1、COX-2兩類,COX-1在多種細(xì)胞中組成型表達(dá),維持細(xì)胞功能；COX-2可由生長(zhǎng)因子、炎癥因子以及腫瘤啟動(dòng)子誘導(dǎo)產(chǎn)生.在乳腺癌與CRC中COX-2可通過(guò)上調(diào)PGE引起血管新生,并促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移[22].已有研究證實(shí)[23],在人CRC中基質(zhì)金屬蛋白(matrix metalloproteinase,MMP)1,MMP-2,MMP-3,MMP-7,MMP-9,MMP-13表達(dá)升高.MMPs屬于鋅內(nèi)肽酶家族,目前已發(fā)現(xiàn)約16種結(jié)構(gòu)域類似的MMP[5].大多數(shù)MMP為無(wú)活性的酶原,在細(xì)胞外被激活后可降解細(xì)胞外基質(zhì),破壞基底膜,從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵入.隨著基底膜的破壞,腫瘤內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞可侵入鄰近組織的基質(zhì)并形成新的毛細(xì)血管.與其他MMP不同,MMP-12的表達(dá)與CRC患者存活率正相關(guān),可能與其對(duì)血管生成的抑制作用相關(guān)[24].目前研發(fā)的口服低分子量MMP抑制劑雖對(duì)動(dòng)物模型有效,但是在Ⅲ期臨床試驗(yàn)中未能延長(zhǎng)晚期癌癥患者的存活期[25].

血管生成素(angiopoietin,Ang)是血管內(nèi)皮細(xì)胞重要的調(diào)節(jié)劑.Ang-1和Ang-2可通過(guò)與內(nèi)皮細(xì)胞特異性受體Tie-2結(jié)合而介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞穩(wěn)定性的改變.研究證實(shí),將HT29癌細(xì)胞注射進(jìn)入裸鼠后,Ang-1和Ang-2表達(dá)上調(diào)；但是Ang-2在新生血管的形成中發(fā)揮更為重要的作用[26].Ang-1可通過(guò)增加血管周圍組織粘附力而提高內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性,抑制血管生成.相反,Ang-2可破壞內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定性,作為血管生成的起始因子,引發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞的有絲分裂,從而促進(jìn)腫瘤血管新生[27].

一氧化氮(nitric oxide,NO)可由三種不同的一氧化氮合成酶(nitric oxide synthase,NOS)產(chǎn)生,其中機(jī)體組成性表達(dá)神經(jīng)和內(nèi)皮NOS,合成瞬時(shí)水平NO；而炎癥可誘導(dǎo)誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(induciblenitric oxide synthase,iNOS)表達(dá),產(chǎn)生持續(xù)高濃度NO[28].相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),CRC組織中iNOS蛋白和基因表達(dá)上調(diào),與VEGF表達(dá)以及微血管密度(microvessel density,MVD)正相關(guān)[29].

過(guò)氧化物酶(peroxiredoxin 1,Prdx1)屬于PrdxS家族成員,參與調(diào)節(jié)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和細(xì)胞分化.研究證實(shí),Prdx1可促進(jìn)MMP-2、MMP-9以及VEGFA的表達(dá),增加HT29癌細(xì)胞遷移侵襲能力,促進(jìn)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞血管新生[30].殼多糖酶3樣蛋白1 (chitinase 3-like 1,CHI3L1)屬于殼多糖家族,既往研究認(rèn)為,血清CHI3L1水平升高是晚期腫瘤患者預(yù)后不良的重要標(biāo)志.在CRC研究中,CHI3L1可促進(jìn)癌細(xì)胞增殖、巨噬細(xì)胞募集和血管新生[31].解旋酶DHX32屬于DEAH家族,可與β-連環(huán)蛋白相互作用,使VEGFA在轉(zhuǎn)錄水平表達(dá)上調(diào),促進(jìn)CRC微血管的形成,其表達(dá)水平與人CRC中的微血管密度和患者的不良預(yù)后正相關(guān)[32].組織蛋白酶S是一種半胱氨酸蛋白酶,可促進(jìn)腫瘤內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和腫瘤侵襲.在HCT116異種移植小鼠模型中,組織蛋白酶S拮抗劑Fsn0503可顯著性抑制腫瘤侵襲和內(nèi)皮細(xì)胞毛細(xì)血管的形成[33].細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2α是COX介導(dǎo)PG產(chǎn)生的限制性底物,可促進(jìn)花生四烯酸產(chǎn)生,CRC細(xì)胞質(zhì)中細(xì)胞質(zhì)磷脂酶A2α表達(dá)量與微血管密度和VEGF表達(dá)正相關(guān)[34].p38/MAPKAP激酶2激酶通過(guò)促進(jìn)M2巨噬細(xì)胞極化和腫瘤血管生成促進(jìn)腫瘤進(jìn)展[35].

腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)蛋白8通過(guò)上調(diào)PDK1表達(dá)和磷酸化,促進(jìn)VEGFR2介導(dǎo)的血管生成[36]；核糖體蛋白S24 (ribosomal protein S24,RPS24)通過(guò)RPS24c/MVIH/PGK1途徑促進(jìn)CRC血管生成[37].前動(dòng)力蛋白2 (prokineticin 2,PROK2)是維持機(jī)體組織穩(wěn)態(tài)不可或缺的部分,Kurebayashi等[38]通過(guò)檢測(cè)6種CRC細(xì)胞系中PROK2表達(dá)水平,并將PROK2基因轉(zhuǎn)染至低表達(dá)細(xì)胞系中,siRNA轉(zhuǎn)染至高表達(dá)細(xì)胞系中.相對(duì)于低表達(dá)PROK2細(xì)胞系,PROK2基因轉(zhuǎn)染組血管新生及腫瘤生長(zhǎng)顯著性增加；siRNA干擾后腫瘤生長(zhǎng)和血管生成被抑制.同源異型蛋白Six1在多種腫瘤中高表達(dá),與腫瘤的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移相關(guān).Xu等[39]研究顯示,Six1通過(guò)MAPK信號(hào)途徑,上調(diào)VEGF,刺激巨噬細(xì)胞特異性集落刺激因子、趨化因子,募集腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞,從而促進(jìn)腫瘤的生長(zhǎng)與轉(zhuǎn)移.Gabs家族蛋白是一類高度保守的支架蛋白.在CRC中,Gab2通過(guò)上調(diào)MEK/ERK/c-Myc途徑介導(dǎo)VEGR表達(dá),促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)及血管生成[40].人CD24是一種重要的糖基磷脂酰肌醇錨定膜蛋白,Wang等[41]通過(guò)分析CRC中CD24的表達(dá)量與MVD的相關(guān)性,并通過(guò)使用CD24沉默技術(shù),發(fā)現(xiàn)CD24以Hsp90依賴性方式誘導(dǎo)CRC血管新生,并可激活STAT3信號(hào)通路介導(dǎo)VEGF轉(zhuǎn)錄表達(dá).妊娠特異性糖蛋白9屬于妊娠特異性糖蛋白(pregnancy-specific glycoprotein,PSG)家族.Yang等[42]通過(guò)檢測(cè)CRC患者及健康對(duì)照組血清PSG9水平,分析PSG9水平與MVD相關(guān)性,并通過(guò)使用免疫共沉淀技術(shù),發(fā)現(xiàn)患者血清學(xué)PSG9升高與不良預(yù)后及MVD正相關(guān),同時(shí)PSG9 與SMAD4形成復(fù)合物,促進(jìn)多種血管生成相關(guān)基因的表達(dá).人UTP14a在CRC細(xì)胞中上調(diào)PDGFA的轉(zhuǎn)錄和分泌[43].Dickkopf相關(guān)蛋白2在轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中高表達(dá)的分泌蛋白,可以通過(guò)經(jīng)典的VEGF/VEGFR途徑刺激血管生成,此外也可通過(guò)加速癌細(xì)胞需氧糖酵解以及自分泌或自噬等方式刺激CRC血管生成[44].G蛋白中GNA13通過(guò)增加核因子κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)依賴的趨化因子CXCL1,CXCL2和CXCL4表達(dá)水平促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成[45].

T細(xì)胞內(nèi)抗原含有3個(gè)識(shí)別RNA的結(jié)構(gòu)域(RPM1,RPM2,RPM3).CRC的血管生成能力及其對(duì)抗血管生成藥物的敏感性由VEGF同型表達(dá)決定.T細(xì)胞內(nèi)抗原的可變剪接可以調(diào)節(jié)VEGF的同型特異性表達(dá),改變CRC的血管生成特性及其對(duì)抗血管生成藥物的抵抗性[46].G蛋白偶聯(lián)受體120可通過(guò)誘導(dǎo)促血管生成介質(zhì)如VEGF,IL-8和COX-2衍生的PGE2的表達(dá)和分泌.激活PI3K/Akt-NF-κB信號(hào)通路,活化增強(qiáng)CRC細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性并誘導(dǎo)上皮細(xì)胞向間質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化；G蛋白偶聯(lián)受體120與CRC組織中E-鈣粘蛋白表達(dá)呈負(fù)相關(guān)[47].同源性核糖體合成調(diào)節(jié)蛋白是核糖體合成的必需因子.CRC組織中同源性核糖體合成調(diào)節(jié)蛋白表達(dá)明顯升高,同源性核糖體合成調(diào)節(jié)蛋白高表達(dá)與CRC患者存活率負(fù)相關(guān),敲除同源性核糖體合成調(diào)節(jié)蛋白后G2/M細(xì)胞周期停滯、凋亡并抑制CRC細(xì)胞增殖,血管生成減少[48].T細(xì)胞免疫球蛋白結(jié)構(gòu)域和粘蛋白結(jié)構(gòu)域4通過(guò)激活血管生成并通過(guò)PI3K/AKT/mTOR信號(hào)通路募集與腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞來(lái)促進(jìn)結(jié)直腸癌的生長(zhǎng)[49].

4 基因

p53和K-ras p53是一種抑癌基因,大腸癌中p53突變最常見(jiàn)于第5-8外顯子；K-ras基因是最常見(jiàn)的癌基因,作為大腸癌轉(zhuǎn)化基因,以12位密碼子突變最常見(jiàn).鐘等人發(fā)現(xiàn)大腸癌組織中p53和K-ras基因突變率及VEGF和MVD表達(dá)水平正相關(guān),說(shuō)明p53和K-ras基因在調(diào)控CRC血管形成方面發(fā)揮重要作用[50].Michael等人將攜帶正常p53基因的腺病毒轉(zhuǎn)染CRC細(xì)胞,研究發(fā)現(xiàn)VEGF表達(dá)下調(diào),從而抑制腫瘤血管生成[51].Cai等[52]發(fā)現(xiàn),果蠅眼睛同源缺失體(drosophila eyes absent homologue 1,EYA1)在CRC細(xì)胞中過(guò)表達(dá),可通過(guò)PI3K信號(hào)途徑誘導(dǎo)HIF-1α和VEGF-A,促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和血管生成.染色質(zhì)重構(gòu)復(fù)合物核心催化亞基(brahma-related gene 1,BRG1)是高度保守的SWI/SNF染色體重塑復(fù)合物的成員之一,具有抑癌基因的特征.研究發(fā)現(xiàn),BRG1與VEGF-A在CRC中過(guò)表達(dá)成正相關(guān),促進(jìn)結(jié)直腸癌血管生成,BRG1可作為抗結(jié)直腸癌的藥物的新靶點(diǎn)[53].轉(zhuǎn)錄因子NRF2是細(xì)胞氧化應(yīng)激反應(yīng)的重要修飾物,在人CRC細(xì)胞中使用RNAi敲除NRF2后可抑制異種移植小鼠體內(nèi)腫瘤生長(zhǎng),VEGF表達(dá)下調(diào),血管生成減少[54].轉(zhuǎn)錄因子EST易位突變體5(ETS translocation variant 5,ETV5)可以直接結(jié)合到PDGF-BB的啟動(dòng)子區(qū)域[55]；SIX4通過(guò)與HIF-1α配合促進(jìn)VEGF-A的表達(dá)[56].

5 RNA

miRNA是短的(長(zhǎng)度約22個(gè)核苷酸)內(nèi)源性非編碼RNA,在轉(zhuǎn)錄后水平上負(fù)調(diào)節(jié)靶基因的表達(dá)[57,58].miRNAs以時(shí)間和組織特異性方式對(duì)細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)[57].既往研究證實(shí),多種miRNAs可調(diào)節(jié)血管生成因子的表達(dá)或干擾血管生成信號(hào)通路[59,60].exomiR-1229和exomiR-25-3p水平與CRC血管生成密切相關(guān)[61,62].CRC等多種癌細(xì)胞可合成巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶(fucosyltransferase,FUT)家族聚糖,Liang等[63]研究表明：miR-125a-3p過(guò)表達(dá)可通過(guò)PI3K/Akt信號(hào)通路下調(diào)FUT5和FUT6,最終抑制CRC細(xì)胞的增殖,遷移,侵襲和血管生成.miR-181a抑制SRC激酶信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子1,使SRC從無(wú)活性狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚詷?gòu)象并促進(jìn)VEGF的分泌,導(dǎo)致血管生成[64].近期研究發(fā)現(xiàn)miR-143表達(dá)在CRC患者的血液樣本和腫瘤標(biāo)本中都被下調(diào),并與臨床分期和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān).胰島素樣生長(zhǎng)因子-I受體是miR-143的新型直接靶標(biāo),其表達(dá)水平與人CRC標(biāo)本中的miR-143表達(dá)呈負(fù)相關(guān).miR-143的過(guò)表達(dá)抑制細(xì)胞增殖,遷移,腫瘤生長(zhǎng)和血管生成,并以IGF-IR依賴性方式增加對(duì)奧沙利鉑治療的化學(xué)敏感性[65].miR-6868-5p/轉(zhuǎn)錄因子FOXM1平衡失調(diào)促進(jìn)CRC血管生成[66].此外,越來(lái)越多的研究研究表明長(zhǎng)非編碼RNA在腫瘤相關(guān)血管新生中發(fā)揮重要作用.lncRNA 可參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),與蛋白質(zhì)相互作用并且競(jìng)爭(zhēng)內(nèi)源性RNA改變靶基因的表達(dá),誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞形成毛細(xì)血管[67].

6 其他調(diào)節(jié)因子

硫化氫(hydrogen sulfide,H2S)既往研究表明,H2S可發(fā)揮舒張血管,促進(jìn)生物能量產(chǎn)生及血管生成.H2S可由胱硫醚β合酶(cystathionine β synthase,CBS)介導(dǎo)產(chǎn)生,在對(duì)CRC患者與健康對(duì)照配對(duì)研究中,結(jié)腸癌中CBS表達(dá)上調(diào),H2S生成量增加；沉默CBS可抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲,減少內(nèi)皮細(xì)胞遷移,降低新生血管密度.因此,H2S可促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和增殖,并促進(jìn)血管生成與血管舒張,為腫瘤細(xì)胞提供血液與營(yíng)養(yǎng)[68].先天性角化病1 (dyskeratosis congenita 1,DKC1)通過(guò)直接激活HIF-1α轉(zhuǎn)錄來(lái)調(diào)節(jié)CRC血管生成和轉(zhuǎn)移[69].單核細(xì)胞在腫瘤中,單核細(xì)胞可與癌細(xì)胞相互作用后分化成腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞.Honda等[70]研究使用人結(jié)腸癌細(xì)胞系DLD-1和人單核細(xì)胞系THP-1共培養(yǎng)后發(fā)現(xiàn)DLD-1細(xì)胞中IL-1β,MMP-1,MMP-2和MMP-3的表達(dá)增加.說(shuō)明與單核細(xì)胞相互作用后人結(jié)腸癌細(xì)胞的分化可能與血管生成和轉(zhuǎn)移有關(guān).脂肪酸代謝脂肪酸合成酶(fatty acid synthase,FASN)是脂肪合成的關(guān)鍵酶,與CRC的轉(zhuǎn)移相關(guān),敲除FASN的CRC細(xì)胞可抑制VEGFR2及其下游信號(hào)的傳導(dǎo),抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖、遷移和血管形成[71].間充質(zhì)干細(xì)胞可早期整合到腫瘤基質(zhì)中并且分泌細(xì)胞因子,進(jìn)而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌的促血管新生因子,增加血管生成和腫瘤生長(zhǎng)[72].

7 結(jié)論

多年來(lái),對(duì)于腫瘤新生血管的研究使我們對(duì)CRC血管新生有了更深層次的認(rèn)識(shí).隨著研究的深入,除VEGR/VEGR外,更多影響CRC血管新生的因素被發(fā)現(xiàn),為我們抑制血管新生提供更多作用靶點(diǎn).同時(shí),我們也認(rèn)識(shí)到傳統(tǒng)VEGR/VEGR抑制劑治療失敗的可能因素.CRC作為常見(jiàn)的腸道腫瘤,其腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)、轉(zhuǎn)移與血管新生密切相關(guān),若能有效抑制腫瘤血管生成,將對(duì)腫瘤的控制發(fā)揮巨大作用.以上綜述總結(jié)了近年來(lái)CRC血管新生正向調(diào)節(jié)因素(表1),為研發(fā)靶向抑制CRC血管新生藥物提供基礎(chǔ)理論依據(jù).

表1 大腸癌相關(guān)血管新生促進(jìn)因素匯總