胰高血糖素樣肽-1受體激動劑在代謝性疾病治療中的應(yīng)用前景

張強,廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院 福建省廈門市 361102

張秀芳, 廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院兒科 福建省廈門市 361101

牛春燕,南京市溧水區(qū)人民醫(yī)院(東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院溧水分院)消化內(nèi)科 江蘇省南京市 211200

0 引言

胰高血糖素樣肽-1 (glucagon-like peptide-1,GLP-1)是由小腸L細(xì)胞分泌的一種葡萄糖依賴性腸促胰素,在受到食物刺激后被釋放入血,作用于胰島β細(xì)胞促進(jìn)胰島素基因的轉(zhuǎn)錄、增加胰島素的生物合成和分泌,也可通過作用于生長抑素抑制胰島α細(xì)胞產(chǎn)生胰高血糖素而發(fā)揮降糖作用[1]；GLP-1還能誘導(dǎo)胰島β細(xì)胞的增殖、抑制其凋亡,增加胰島素的敏感性[2],因此在調(diào)節(jié)糖代謝及維持血糖穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮重要作用.由于GLP-1半衰期較短,在體內(nèi)可被二肽基肽酶IV (dipeptidyl peptidase-IV,DPP-IV)快速降解[3],因此對其結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾,開發(fā)出具有同樣藥理活性和生物學(xué)作用、掩蓋DPP-IV的結(jié)合位點、延長半衰期的新型制劑,即胰高血糖素樣肽-1受體激動劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RAs).根據(jù)作用時間可分為短效、長效和超長效制劑,目前常用短效制劑有艾塞那肽、利司那肽,長效制劑有利拉魯肽、艾塞那肽周制劑、阿比魯肽等,度拉糖肽屬于超長效制劑.艾塞那肽作為GLP-1RAs的代表性藥物,于2005年被美國食品藥物管理局(food and drug Administration,FDA)批準(zhǔn)上市用作2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)的治療[4].美國臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會聯(lián)合美國內(nèi)分泌學(xué)會的共識聲明中將GLP-1受體激動劑列為糖尿病的一線治療方案,在《中國2型糖尿病防治指南(2017年版)》中被列為二聯(lián)降糖治療方案之一.在治療糖尿病過程中逐漸發(fā)現(xiàn),除調(diào)節(jié)血糖、避免傳統(tǒng)胰島素不良反應(yīng)外,GLP-1RAs還具有抑制食欲、延緩胃排空、調(diào)節(jié)血脂代謝、改善心功能、減少肝臟脂肪沉積等多重附加生物學(xué)效應(yīng),因此GLP-1RAs對代謝性疾病及非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)的潛在作用收到極大關(guān)注.

1 GLP-1RAs在糖尿病并發(fā)癥中的應(yīng)用

目前已有6種GLP-1RAs獲批用于T2DM治療.經(jīng)GLP-1RAs治療后,糖化血紅蛋白的平均下降率與其他降糖藥物效果相當(dāng),而且低血糖發(fā)生率較低,安全性高[5].T2DM并發(fā)癥的發(fā)生是導(dǎo)致預(yù)后不良的重要原因,發(fā)生機制與遺傳易感性、胰島素抵抗(insulin resistance,IR)、高血糖、氧化應(yīng)激等因素及相互作用有關(guān).慢性腎臟病是糖尿病(diabetic mellitus,DM)的主要并發(fā)癥,40%的T2DM患者受糖尿病腎病(diabetic kidney disease,DKD)的影響,DKD是需要腎臟替代療法的終末期腎臟疾病的最常見原因[6,7].臨床前研究證實近端小管細(xì)胞、腎小球和腎血管平滑肌細(xì)胞中存在GLP-1受體的表達(dá),并且GLP-1RAs可能通過改善腎小管的水鈉處理能力、影響腎臟血流動力學(xué)和減少腎臟的氧化應(yīng)激等機制發(fā)揮腎臟保護(hù)作用[8-10].然而,目前尚無將腎臟預(yù)后作為主要終點的GLP-1RAs臨床研究,一項以腎臟結(jié)局作為研究終點的索馬魯肽安慰劑對照試驗正在進(jìn)行,預(yù)計將在2024年結(jié)束[11].此外,Goncalves等[12]發(fā)現(xiàn)艾塞那肽能抑制活化的小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎癥因子,從而預(yù)防IR誘發(fā)的血-視網(wǎng)膜屏障分解和炎癥；Hernandez等[13]證實GLP-1RAs可防止視網(wǎng)膜神經(jīng)變性,并減少視網(wǎng)膜毛細(xì)血管中白蛋白滲漏,減輕眼底微血管損害；這些數(shù)據(jù)表明GLP-1RAs是治療以血管通透性增加和神經(jīng)炎癥為特征的糖尿病性視網(wǎng)膜病變的潛在治療選擇.DM是外周神經(jīng)病變的最常見的原因,可并發(fā)糖尿病性周圍神經(jīng)病(diabetic peripheral neuropathy,DPN),嚴(yán)格的血糖控制可有效減緩DPN的發(fā)展,但不能完全預(yù)防DPN的發(fā)展[14].多項研究表明GLP-1RAs對某些神經(jīng)元和神經(jīng)細(xì)胞具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)保護(hù)特性,在動物模型中對中風(fēng)、帕金森病都有治療效果[15,16].Himeno等[17]證實GLP-1RAs可能直接通過小鼠的腰背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元及其軸突改善小鼠糖尿病DPN的嚴(yán)重程度.以上研究結(jié)果表明,GLP-1RAs可能通過減輕DM并發(fā)癥從而改善其預(yù)后,但具體作用機制尚未明確,需要更多的基礎(chǔ)和臨床研究進(jìn)一步證實和闡明.

2 GLP-1RAs對NAFLD的作用

NAFLD的患病率在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢,已成為世界許多地區(qū)慢性肝病的主要病因,也是美國肝臟移植的第二大適應(yīng)證,并可能在未來20年內(nèi)成為肝移植的主要適應(yīng)證[18],它的發(fā)生與多種機制相互及平行作用有關(guān)[19].迄今NAFLD治療指南中仍然缺乏確切的標(biāo)準(zhǔn)化藥物治療方案[20].近年研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可以通過：(1)改善IR；(2)調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝；(3)抑制肝臟炎癥；(4)改善腸道菌群失調(diào)等機制減輕肝臟脂肪積聚,從而延緩NAFLD的發(fā)生與進(jìn)展,這為其進(jìn)入臨床試驗和未來在NAFLD治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ).

2.1 GLP-1RAs與IR IR是NAFLD發(fā)生的關(guān)鍵病理機制[21],胰島素信號通路是調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝的重要途徑.Gupta等[22]發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可激活肝細(xì)胞中胰島素信號通路的胰島素受體底物-2來減少甘油三酯積聚；Baumeier等[23]發(fā)現(xiàn)肝臟中DPP-IV表達(dá)增多會促進(jìn)IR和NAFLD的發(fā)生,表明了GLP-1的胰島素增敏作用.白色脂肪組織存在IR時,血清游離脂肪酸濃度增高,肝臟脂質(zhì)合成相應(yīng)增加,導(dǎo)致肝臟脂質(zhì)積聚；Sancho等[24]的研究表明艾塞那肽可通過增強人脂肪細(xì)胞中由PI3K和MAPK介導(dǎo)的葡萄糖攝取來改善其IR.以上研究結(jié)果證明,GLP-1RAs可通過直接增強肝細(xì)胞和脂肪組織胰島素敏感性改善肝細(xì)胞脂質(zhì)代謝和減輕脂質(zhì)積聚.

2.2 GLP-1RAs與脂質(zhì)代謝 肝臟是人體內(nèi)脂質(zhì)代謝的主要器官,NAFLD患者的肝臟IR導(dǎo)致脂質(zhì)從頭合成(de novo lipogenesis,DNL)途徑[25]產(chǎn)生的脂質(zhì)增多,這成為NAFLD脂肪沉積的重要來源.近來研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可以通過減少DNL途徑來源的脂質(zhì)來改善脂肪積聚,Armstrong等[26]證實利拉魯肽可顯著降低NASH患者的DNL水平；Samson等[27]發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可下調(diào)肝臟DNL的基因表達(dá)水平來抑制肝臟DNL的過程.由于NAFLD患者肝臟脂肪產(chǎn)生量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過肝臟的處理能力,因此有學(xué)者試圖證實GLP-1RAs對肝臟脂肪酸β氧化的影響,Yoo等[28]在體內(nèi)和體外實驗中均證實艾塞那肽可通過恢復(fù)調(diào)控β氧化基因的表達(dá)來降低肝臟脂肪堆積；Svegliati-Baroni等[29]發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可以提高PKA的活性,并促進(jìn)Akt和AMPK的磷酸化,從而促進(jìn)脂肪酸的β氧化.總之,GLP-1RAs有可能通過減少肝臟脂肪合成、增加脂肪酸的β氧化而改善NAFLD.

2.3 GLP-1RAs與肝臟炎癥 慢性、持續(xù)、低度炎癥是NAFLD的重要病理機制之一,因此抑制肝臟炎癥反應(yīng)可作為治療NAFLD 的一個重要靶點,近年研究發(fā)現(xiàn)了GLP-1RAs對肝臟炎癥的積極作用.Gao等[30]應(yīng)用利拉魯肽處理高脂高醇飲食誘導(dǎo)的NAFLD大鼠4 wk后評估其對炎癥反應(yīng)的影響,發(fā)現(xiàn)超氧化物歧化酶、丙二醛、腫瘤壞死因子-α (tumor necrosis factor alpha,TNF-α)等氧化應(yīng)激和炎性指標(biāo)均有明顯改善；Chen等[31]也證實艾塞那肽治療后可以顯著降低TNF-α和白介素-6 (interleukin-6,IL-6)的mRNA水平；有趣的是,利拉魯肽干預(yù)4 wk后可以顯著降低非肥胖型豚鼠肝臟的炎癥反應(yīng)和氣球樣變[32],這為非肥胖型NAFLD患者的治療提供了新的思路和方案.以上研究提示,GLP-1RAs可作為抑制肝臟炎癥反應(yīng)的靶向藥物改善NAFLD的進(jìn)展,但具體機制仍需進(jìn)一步研究以證實.

2.4 GLP-1RAs與腸道微生態(tài) 近年研究發(fā)現(xiàn)胃腸道菌群失調(diào)參與NAFLD的發(fā)病.腸道微生態(tài)失調(diào)除了破壞腸黏膜屏障外,主要通過“腸-肝軸”使細(xì)菌及其毒性產(chǎn)物進(jìn)入肝臟,經(jīng)Toll樣受體和核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體通路激活肝臟免疫系統(tǒng),誘發(fā)炎癥反應(yīng)從而導(dǎo)致NAFLD的發(fā)生[33].那么GLP-1RAs能否通過調(diào)節(jié)腸道菌群來改善NAFLD呢？Moreira等[1]發(fā)現(xiàn)利拉魯肽可以使腸道菌群總體構(gòu)成發(fā)生改變,一些與體重相關(guān)的菌群組分也會發(fā)生變化,其中Akkermansia muciniphila的豐度可提升346%,而Proteobacteria的豐度下降9%,這些腸道菌群豐度的改變與NAFLD的改善密切相關(guān).膽汁酸對于維持腸道內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)具有重要作用,法尼醇X受體(farnesoid X receptor,FXR)以及G蛋白偶聯(lián)膽汁酸受體(G Protein-Coupled Bile Acid Receptor 1,GPBAR1/TGR5)與菌群相關(guān)性NAFLD的發(fā)病有關(guān)聯(lián),FXR的激活誘導(dǎo)TGR5刺激GLP-1的分泌,可以改善胰島素敏感性和肝臟代謝[34,35].研究還發(fā)現(xiàn)GLP-1分泌與腸道菌群有關(guān)：細(xì)菌代謝物吲哚等可調(diào)節(jié)GLP-1的產(chǎn)生[36]；硫化氫可促進(jìn)GLP-1分泌,硫酸鹽也可促進(jìn)GLP-1的釋放及其下游代謝作用[37]；這些研究結(jié)果為GLP-1RAs通過腸道微生態(tài)系統(tǒng)改善NAFLD進(jìn)展提供了新的研究思路.

2.5 NAFLD相關(guān)的GLP-1RAs臨床試驗 截止目前,關(guān)于GLP-1RAs對NAFLD患肝臟功能影響的臨床試驗研究已完成3項.一項納入8例T2DM并經(jīng)肝組織活檢證實為NAFLD患者的前瞻性研究中(其中1例患者因持續(xù)惡心和腹痛,在第20周停用艾塞那肽),艾塞那肽(5-10 μg)皮下注射治療28 wk后再次肝活檢,評估患者肝臟組織學(xué)改變,發(fā)現(xiàn)5例患者均出現(xiàn)了肝臟NAS評分下降,同時平均谷氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine transaminase,ALT)從69 IU/L下降到45 IU/L (P=0.036)[38]；而在一項研究利拉魯肽對T2DM患者患者肝臟脂肪變性、蛋白尿改善狀況的臨床試驗中,利拉魯肽可以降低內(nèi)臟脂肪含量,同時減少肝臟脂肪堆積、蛋白尿[39].從已發(fā)布的臨床試驗結(jié)果來看,GLP-1RAs對于NAFLD肝功能具有一定的改善作用,但已完成的臨床試驗樣本容量較少,仍需多個大樣本臨床試驗進(jìn)一步證明GLP-1RAs的肝臟保護(hù)作用.

3 GLP-1RAs在其他代謝性疾病中的應(yīng)用前景

GLP-1RAs通過結(jié)合GLP-1受體發(fā)揮生物學(xué)作用,而GLP-1受體已被證實廣泛分布在胰腺、胃、心臟、腸、腦等器官組織中,因此GLP-1RAs在多種疾病中具有應(yīng)用前景.

3.1 GLP-1RAs的心血管保護(hù)作用 心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的發(fā)生與代謝綜合征風(fēng)險因素的增加密切相關(guān),多項前瞻性研究和薈萃分析表明高血糖和高胰島素血癥能使心臟病和中風(fēng)發(fā)生的風(fēng)險增加[40,41].GLP-1RAs在心血管保護(hù)方面又能扮演什么樣的角色呢？證據(jù)表明,GLP-1對健康人群和有心血管病理改變?nèi)巳旱男难芟到y(tǒng)均具有特定的生物學(xué)作用[42,43].血壓升高是發(fā)生CVD的既定危險因素,在嚙齒類動物中,GLP-1RAs慢性給藥具有降低血壓和預(yù)防高血壓的作用[44,45],但在臨床短期試驗中急性注射GLP-1RAs對血壓和心率沒有影響,甚至兩者都可能升高[43].多項長期臨床試驗得到了相似的結(jié)論,Zinman等人隨訪了利拉魯肽與二甲雙胍聯(lián)合治療26 wk的T2DM患者,發(fā)現(xiàn)與安慰劑(1.1 mmHg)相比,治療組患者收縮壓降低了6 mmHg[46]；一項為期26 wk的利拉魯肽試驗的綜合薈萃分析顯示,運用利拉魯肽僅2 wk后便出現(xiàn)血壓降低,而體重減輕效果直到第8周才出現(xiàn)[47].過去4年,共有GLP-1RAs相關(guān)的七項心血管預(yù)后試驗,其中一項針對有心血管疾病高危因素的糖尿病患者3期上市前試驗發(fā)現(xiàn),與安慰劑相比,索馬魯肽可以顯著降低主要心臟不良事件(major adverse cardiovascular events,MACE)和非致命性中風(fēng)的風(fēng)險[48].利西拉肽可減少小鼠斑塊炎性細(xì)胞浸潤,增加纖維化斑塊所占的比例,減少中心斑塊的壞死面積,從而穩(wěn)定粥樣斑塊[49],因此GLP-1RAs還具有抗動脈粥樣硬化作用.在一項納入9463名參與者(71%有冠心病病史,25%有外周動脈疾病,25%有腦血管病,20%有心衰史)的臨床試驗中,每周一次皮下注射阿比魯肽或安慰劑,阿比魯肽組致命或非致命心肌梗死發(fā)生率與安慰劑相比有顯著統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.003)[50].由上可見,GLP-1RAs在心血管保護(hù)方面具有重要應(yīng)用價值,其作用機制可能涉及多個信號通路共同參與,仍有待大量研究進(jìn)一步證實.

3.2 GLP-1RAs在肥胖癥治療中的作用 肥胖與糖尿病、心血管疾病以及一些癌癥的發(fā)生關(guān)系密切,對公眾健康已經(jīng)構(gòu)成了嚴(yán)重的威脅.2016年,世界衛(wèi)生組織估計全球有超過19億18歲以上的成年人超重,其中6.5億屬于肥胖人群[51].以飲食和運動為基礎(chǔ)的生活方式的干預(yù)通常只能提供有限而短暫的減肥效果,而減肥手術(shù)雖然在降低體重和提高葡萄糖耐受性方面效果顯著,因風(fēng)險較高且價格高昂,因此不能成為肥胖癥治療的首選方式[52].現(xiàn)有肥胖癥治療藥物雖然有一定的減肥作用,但胃腸道和心血管不良反應(yīng)明顯,難堪大任.近年來有關(guān)GLP-1RAs在控制體重方面的研究取得了較大進(jìn)展,Krieger等[53]敲除大鼠傳入迷走神經(jīng)中的GLP-1受體后發(fā)現(xiàn),大鼠的攝食量增加,胃的排空速度加快；GLP-1RAs還可通過作用于下丘腦上的GLP-1受體來抑制食欲,減少能量攝入,延緩胃排空,從而減輕體重[54,55].大量臨床試驗也為GLP-1RAs的減肥作用提供了證據(jù),研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者皮下注射利拉魯肽1.8 mg/d,在26 wk體重減輕可達(dá)3.6% (3.3 kg),到56 wk體重減輕高達(dá)4.7%(5.0 kg)[56-58]；在一項不伴有糖尿病的超重或肥胖患者的臨床試驗中,每日皮下注射利拉魯肽3.0 mg,在第56周時平均體重減輕8.0%±6.7% (8.4 kg±7.3 kg),而安慰劑組患者平均減輕2.6%±5.7% (2.8 kg±6.5 kg)[59].FDA已于2014年批準(zhǔn)利拉魯肽用于BMI≥27 kg/m2且至少存在一種肥胖相關(guān)并發(fā)癥的超重或肥胖患者,或者BMI≥30 kg/m2的肥胖患者的慢性體重管理.目前還有多種GLP-1RAs正在進(jìn)行臨床前或臨床試驗,如果可用于超重和肥胖將會顯著降低肥胖相關(guān)代謝性紊亂發(fā)生率,以及由此而產(chǎn)生的巨大醫(yī)療負(fù)擔(dān).

3.3 GLP-1RAs在骨代謝中的作用 骨質(zhì)疏松是一種全身代謝性骨骼疾病,治療措施主要是調(diào)節(jié)骨吸收和骨形成平衡,但是目前促進(jìn)骨形成的藥物只有甲狀旁腺激素類似物[60].近年研究發(fā)現(xiàn)GLP-1RAs可以促進(jìn)骨形成,抑制骨吸收,改善骨小梁體積、厚度和數(shù)量,增加骨密度,減少小梁間距,因而在骨代謝中能發(fā)揮重要作用.Sun等[61]研究發(fā)現(xiàn)卵巢切除的非糖尿病Wistar雌鼠使用艾塞那肽后骨密度增加；對該模型應(yīng)用利拉魯肽同樣能增加股骨和腰椎骨的密度[62].除了增加骨密度外,Meng等[63]發(fā)現(xiàn)艾塞那肽可以促進(jìn)大鼠的骨形成,增加骨量和骨質(zhì)量.有趣的是,研究發(fā)現(xiàn)T2DM小鼠模型NSY骨密度與血糖水平呈負(fù)相關(guān)[64],利拉魯肽可通過下調(diào)脂肪細(xì)胞特異性轉(zhuǎn)錄因子過氧化物酶體增殖物激活受體-γ (peroxisome proliferator-activated receptor-γ,PPAR-γ)、上調(diào)Runt相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子2 (runt related transcription factor 2,RUNTX2)的表達(dá)促進(jìn)成骨細(xì)胞形成,并減少大鼠和人骨髓干細(xì)胞的脂肪細(xì)胞分化[62],提示GLP-1RAs可能通過改善血糖、血脂等來改善骨質(zhì)疏松.此外,GLP-1RAs具有增強血管功能的潛力,研究發(fā)現(xiàn)10 μg/kg艾塞那肽可通過增加db/db小鼠的骨骼血流,從而有助于糖尿病骨骼的骨血管形成,這表明在糖尿病小鼠中艾塞那肽治療誘導(dǎo)的骨形成增加可能部分歸因于骨骼灌注的增加[65].然而雖有相關(guān)研究正在開展,但是GLP-1RAs在骨代謝中的作用機制和臨床試驗研究依然相當(dāng)欠缺,仍需大量研究深入探討,總的來說,GLP-1RAs在骨代謝中的作用值得期待.

4 結(jié)論

大量研究證實了GLP-1RAs在DM并發(fā)癥以及NAFLD等其他疾病中的潛在作用[66],提示GLP-1RAs在代謝障礙性疾病中具有前景和潛力.因長期使用基礎(chǔ)胰島素,會導(dǎo)致體重增加,進(jìn)而引起IR及低血糖風(fēng)險等諸多不良反應(yīng),2014-09-18,Xultophy作為第一個上市的基礎(chǔ)胰島素德谷胰島素和GLP-1RAs利拉魯肽的復(fù)方制劑獲得歐洲藥品管理局(European Medicines Agency,EMA)批準(zhǔn)；另一個用于治療肥胖癥的利拉魯肽與德谷胰島素(超長效胰島素,48 h一次)復(fù)方制劑Ideglira (NN9068) 已完成III期臨床研究.此外,處于三期臨床試驗的還有甘精胰島素和利西拉來復(fù)方制劑、索馬魯肽、Taspoglutide、ITCA 650、LAEx4等.然而,有研究報道GLP-1RAs類藥物可增加胰腺炎、胰腺癌風(fēng)險,2011年一項評估上市研究發(fā)現(xiàn),與其他降糖藥物相比,每天兩次服用艾塞那肽的患者胰腺炎和胰腺癌的發(fā)病率顯著增加[67].FDA和EMA廣泛評估了關(guān)于胰腺炎和胰腺癌風(fēng)險的臨床前和臨床研究,認(rèn)為不能完全排除GLP-1RAs和胰腺癌之間的因果聯(lián)系[68].2016年一項回顧性隊列研究發(fā)現(xiàn),GLP-1RAs治療顯著增加了膽囊相關(guān)不良反應(yīng)(膽石癥、膽囊炎和膽管炎)的風(fēng)險[69].因此對GLP-1RAs的安全性及遠(yuǎn)期療效仍需要進(jìn)行充分論證,但總的來說,GLP-1RAs類藥物因其半衰期長、作用靶點多等優(yōu)勢為期在代謝性疾病及其相關(guān)并發(fā)癥中的治療提供了廣闊的應(yīng)用前景.