復(fù)方曲尼司特治療輕、中度支氣管哮喘急性發(fā)作的療效分析及對炎癥細(xì)胞因子的影響

盧潔 曾崎岡 鄭國淑 戴勇

[摘要] 目的 探討復(fù)方曲尼司特治療輕、中度哮喘患者急性發(fā)作的療效觀察及對炎癥細(xì)胞因子的影響。 方法 方便選取2017年2—12月于廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診就診的輕、中度哮喘急性發(fā)作患者共108例，按隨機(jī)數(shù)字法，隨機(jī)分成沙丁胺醇組、復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組，每組各36例，療程2周，觀察3組治療前后臨床療效、肺功能、FeNO、誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比、外周血炎癥因子等變化情況。結(jié)果 肺功能方面，復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組FEV1[（2.63±0.69）L、（2.61±0.54）L]、FVC[（3.29±0.83）L、（3.27±0.62）L]較沙丁胺醇組FEV1（2.26±0.78）L、FVC（2.86±0.81）L改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=6.802，P=0.033;F=6.828，P=0.033）;FeNO下降水平方面，復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組[（77.24±8.25）ppb、（76.02±6.98）ppb]下降也顯著優(yōu)于沙丁胺醇組（80.22±20.41）ppb]，下降水平（F=12.856，P=0.002）;此外，復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組在氣道高反應(yīng)性指標(biāo)如誘導(dǎo)痰嗜酸性粒細(xì)胞百分比[（8.99±2.85）%、（8.44±2.43）%]、IgE[（95.10±114.14）IU/mL、（93.61±62.63）IU/mL]水平改善方面也顯著優(yōu)于沙丁胺醇組嗜酸性粒細(xì)胞百分比（11.37±1.63）%及IgE（216.43±205.85）IU/mL下降比例（F=15.734，P=0.001;F=6.596，P=0.037）。結(jié)論 復(fù)方曲尼司治療輕、中度支氣管哮喘急性發(fā)作療效可靠，值得臨床推廣使用。

[關(guān)鍵詞] 輕中度哮喘;復(fù)方曲尼司特;肺功能;FeNO;炎癥因子

[中圖分類號] R974? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）02（b）-0115-05

Efficacy Analysis of Compound Tranilast in the Treatment of Acute Attack of Mild and Moderate Bronchial Asthma and its Effect on Inflammatory Cytokines

LU Jie， ZENG Qi-gang， ZHEN Guo-shu， DAI Yong

Department of Respiratory Medicine， Guangdong Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Foshan， Guangdong Province， 528200 China

[Abstract] Objective To investigate the clinical effect and influence on inflammatory cytokines in mild and moderate asthma patients treating with compound tranilast. Methods In February 2017 to December 2017 in guangdong province combine traditional Chinese and western medicine hospital outpatient clinic of a total of 108 patients with mild and moderate asthma acute attack， according to the random number method， convenienty divided into groups of salbutamol， compound tranilast group， meng LuSi sodium group， each group 36 cases， treatment course 2 weeks， observe the three groups before and after treatment clinical curative effect， pulmonary function， FeNO， induced sputum eosinophil percentage changes， peripheral inflammation factor. Results In terms of lung function， FEV1[（2.63±0.69）L，（2.61±0.54）L]， FVC[（3.29±0.83）L，（3.27±0.62）L] in the compound tranilast group and montelukast sodium group were significantly improved compared with FEV1 （2.26±0.78）L and FVC （2.86±0.81）L in the albuterol groupPPB（F=6.802， P=0.033; F=6.828， P=0.033）; In terms of FeNO reduction， the decrease of FeNO in the compound tranilast group and the monteluster sodium group[（77.24±8.25）ppb， （76.02±6.98）ppb] was also significantly better than that in the albuterol group （80.22±20.41）ppb （F=12.856， P=0.002）. In addition， the compound tranilast group and the montelukast sodium group were significantly better than the albuterol group in improving the airway hyperreactivity indicators such as the percentage of eosinophil in induced sputum[（8.99±2.85）%， （8.44±2.43）%]， IgE[（95.10±114.14）IU/mL，（93.61±62.63）IU/mL and （11.37±1.63）%， IgE （216.43±205.85）IU/mL（F=15.734， P=0.001; F=6.596， P=0.037）. Conclusion Compound tranis is effective in the treatment of mild to moderate bronchial asthma and suitable for clinical application.

[Key words] Mild to moderate bronchial asthma; Compound tranilast; Pulmonary function; FeNO; Inflammatory factor

支氣管哮喘是常見氣道慢性過敏性疾病之一[1]，以氣道內(nèi)慢性炎癥侵襲、氣道高反應(yīng)性顯著升高為特點(diǎn)，臨床表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的喘息、氣急、胸悶或咳嗽等癥狀[2]。目前西醫(yī)治療僅可減少發(fā)作次數(shù)，患者急性發(fā)作的未來風(fēng)險(xiǎn)仍較高[3]。目前哮喘指南中已經(jīng)明確提出[4]抗變態(tài)反應(yīng)藥物（曲尼司特）是緩解輕、中度急性哮喘癥狀的首選藥物。該研究主要納入2017年2—12月于廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診就診的輕、中度哮喘急性發(fā)作患者共108例，探討復(fù)方曲尼司特的臨床療效及對炎癥細(xì)胞因子的影響，報(bào)道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取于廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院門診就診的輕、中度哮喘急性發(fā)作患者共108例作為研究對象，該研究由廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均于受試前簽署知情同意書，將108例患者以隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組：沙丁胺醇組、復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組，每組36例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合2013年《支氣管哮喘防治指南》中相關(guān)描述的輕、中度支氣管哮喘急性發(fā)作患者[1];年齡18～65歲;既往有支氣管激發(fā)/舒張?jiān)囼?yàn)陽性記錄。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并慢性阻塞性肺疾病、囊性肺纖維化、肺結(jié)核、肺間質(zhì)纖維化、支氣管擴(kuò)張、胸廓畸形，以及其他疾病導(dǎo)致的呼吸困難;排除入院治療前1個(gè)月口服糖皮質(zhì)激素類藥物與白三烯受體拮抗藥物;排除不能耐受復(fù)方曲尼司特、硫酸沙丁胺醇片、孟魯司特鈉片治療的患者;有嚴(yán)重或不穩(wěn)定高血壓、心血管、肝、腎、內(nèi)分泌、血液等和精神疾病;妊娠期、哺乳期婦女或有生育計(jì)劃者;不能完成肺功能檢測、實(shí)驗(yàn)室檢查和填寫日記卡。

1.2? 方法

（1）試驗(yàn)用藥

沙丁胺醇組：硫酸沙丁胺醇片（批號：H32024129;規(guī)格：2 mg×100 s）口服，1片/次，3次/d;

復(fù)方曲尼司特組：復(fù)方曲尼司特片（批號：H20080679;規(guī)格：12片×2板，每片含曲尼司特80 mg，硫酸沙丁胺醇2.4 mg）口服，1粒/次，3次/d;

孟魯司特組：孟魯司特鈉片（批號：J20130047;規(guī)格：10 mg×5 s）口服，1片/次，1次/d。

以上3組均維持以布地奈德福莫特羅粉吸入劑（批號：H20140458，規(guī)格：160 μg+4.5 μg×60吸）為基礎(chǔ)治療的長期規(guī)范治療，不得加用其他治療哮喘的中、西藥物。

（2）試驗(yàn)周期

試驗(yàn)周期共2周。數(shù)據(jù)采集時(shí)間點(diǎn)分別為：入組前、治療后。

（3）指標(biāo)監(jiān)測

①FeNO測定 FeNO測定儀采用納庫侖一氧化氮呼氣分析儀測量（型號：SV-eNO-01，尚沃醫(yī)療電子股份有限公司）。FeNO測定由同一操作熟練的醫(yī)師嚴(yán)格按照儀器說明書操作。

②肺功能檢測 肺功能檢測應(yīng)用肺功能儀（型號：Quark PEF3，意大利）由同一操作熟練的醫(yī)師嚴(yán)格按照儀器說明書對受試者進(jìn)行肺功能檢測，主要測定第1秒用力呼出量（FEV1）、用力肺活量（FVC）、呼氣峰流速（PEF%）。

③臨床療效：支氣管哮喘急性發(fā)作緩解情況采用分級制評價(jià)：顯效：患者支氣管哮喘臨床癥狀、體征如喘息、咳嗽、哮鳴音全部消失，肺功能檢查提示正常，哮喘發(fā)作無需藥物即可緩解;有效：患者管哮喘臨床癥狀、體征部分緩解，未全部消失，急性發(fā)作時(shí)需要藥物緩解;無效：患者支氣管哮喘臨床癥狀與體征未緩解或部分加重，肺功能檢查仍提示異常。總有效率=（顯效人數(shù)+有效人數(shù)）/總?cè)藬?shù)×100%。

④其他項(xiàng)目：治療前后檢查誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)，以及治療前后空腹抽血，檢測血IgE、IL-6、TNF-α等指標(biāo)。

1.3? 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用（x±s）表示， 行t 檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 一般情況

該研究共納入符合標(biāo)準(zhǔn)的患者108例，隨機(jī)分為沙丁胺醇組、復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組。3組患者在年齡、性別、吸煙史、身高、體重等一般資料上均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1、2。

2.2? 臨床療效

3組總有效率分別為63.9%、88.9%及83.3%，治療后三組臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），組間分析比較發(fā)現(xiàn)，復(fù)方曲尼司特組與孟魯司特鈉組臨床療效優(yōu)于沙丁胺醇組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組間比較未見明顯差異，見表3。

2.3? 肺功能

3組治療前肺功能（FEV1、FVC、PEF）比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。復(fù)方曲尼司特組、孟魯司特鈉組在治療2周后肺功能變化較沙丁胺醇組有顯著改善（P<0.05），且兩組組內(nèi)治療前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但兩組組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），沙丁胺醇組治療前后肺功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表4、圖1。

2.4? FeNO測定、EOS%比較

3組治療前FeNO測定、EOS%比較比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。復(fù)方曲尼司特組在治療后FeNO降低水平、EOS%下降水平方面較其余兩組均有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），但組內(nèi)比較前后差異不大差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;孟魯司特鈉組治療后FeNO降低水平、EOS%下降水平對比沙丁胺醇組也有明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且組內(nèi)前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;沙丁胺醇組治療后FeNO降低水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其EOS%下降較治療前下降明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5、圖2。

2.5? 炎癥因子（IgE、IL-6、TNF-α）水平

三組治療前IgE、IL-6、TNF-α水平比較比較差異無統(tǒng)計(jì)意義（P>0.05）。復(fù)方曲尼司特組與孟魯司特鈉組在治療后IgE、IL-6、TNF-α降低水平方面療效相當(dāng)，與沙丁胺醇組對比均差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且兩組組內(nèi)治療前后比較亦差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;沙丁胺醇組治療后IgE、IL-6、TNF-α水平較治療前變化差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但治療后IL-6水平較治療前存在顯著下降，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6、圖3。

3? 討論

哮喘目前已成為嚴(yán)重危害我國人民身心健康的重大呼吸系統(tǒng)慢性疾病之一[5]。臨床上目前常用的治療藥物主要有β-受體激動(dòng)劑、茶堿等，主要通過擴(kuò)張支氣管、解除氣管痙攣狀態(tài)，從而起到緩解哮喘癥狀的作用[6]，但這些藥物無法阻斷哮喘的反復(fù)發(fā)作，且長期應(yīng)用可能出現(xiàn)耐受性及副作用[7]。氣道慢性炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因，因而抑制氣道慢性炎癥成為哮喘治療的重要選擇[8]，雖然應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療哮喘患者其抗炎效果強(qiáng)，但藥物容易導(dǎo)致致骨質(zhì)疏松等全身性副作用，且使用不當(dāng)或?yàn)E用容易導(dǎo)致患者合并肺部感染加劇。目前臨床廣泛應(yīng)用吸入性糖皮質(zhì)激素解決上述問題，但吸入性皮質(zhì)類固醇也存在耐藥性高及操作復(fù)雜較難掌握等缺點(diǎn)[9]。白三烯抑制劑具有氣道抗炎活性和支氣管擴(kuò)張雙重作用，副作用少，口服有效、長期服用方便，可改善哮喘患者的肺功能記憶預(yù)防急性加重，為哮喘病的綜合治療提供了又一安全有效的新方法。

白三烯是一類能誘發(fā)哮喘患者氣道產(chǎn)生前炎癥反應(yīng)的物質(zhì)，其病理表現(xiàn)為平滑肌痙攣、粘液分泌和炎性細(xì)胞激化，使氣道粘膜水腫，細(xì)胞粘液分泌增多，支氣管平滑肌收縮和炎癥細(xì)胞浸潤等效應(yīng)，因而哮喘患者體內(nèi)白三烯水平無論急性發(fā)作期或緩解期均高于正常人[10]。復(fù)方曲尼司特是由曲尼司特和硫酸沙丁胺醇組成的復(fù)方制劑，其中曲尼司特可穩(wěn)定肥大細(xì)胞和嗜堿性細(xì)胞膜，阻止細(xì)胞裂解脫顆粒，從而抑制過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放，對已發(fā)作的哮喘癥狀不能迅速起效;硫酸沙丁胺醇選擇性作用于支氣管平滑肌β2腎上腺素能受體，能迅速使支氣管平滑肌松弛，從而解除支氣管平滑肌痙攣，還具有增加纖毛清除功能及降低血管通透性作用[11];復(fù)方曲尼司特將兩藥組成復(fù)方制劑，可克服二者各自的不足，防止單藥長期使用的耐藥現(xiàn)象，既起到了發(fā)揮沙丁胺醇迅速平喘作用，又發(fā)揮曲尼司特抗過敏作用[12]。

該研究發(fā)現(xiàn)對于輕、中度哮喘急性發(fā)作患者，采用復(fù)方曲尼司特治療輕、中度哮喘患者，療效顯著，其臨床總有效率達(dá)88.9%，與孟魯斯特鈉組療效相當(dāng);另外，采用復(fù)方曲尼司特治療后患者FEV1、FVC、PEF%等肺功能指標(biāo)改善與孟魯司特鈉組相當(dāng)，較沙丁胺醇組變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），該結(jié)論與熊筠[13]研究結(jié)果一致，其采用多中心、隨機(jī)平行對照、雙盲試驗(yàn)方法研究209例輕、中度支氣管哮喘患者，比較復(fù)方曲尼司特膠囊和硫酸沙丁胺醇片劑的臨床療效及肺功能影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)組和對照組總有效率分別為84.5%和71.7%;肺功能FEV1有效率分別為68.0%和44.2%，表明采用復(fù)方曲尼司特治療輕、中度支氣管哮喘對患者臨床癥狀改善及肺功能指標(biāo)提升存在顯著療效，其有效性與孟魯司特鈉作用相當(dāng)。

此外，該研究還顯示，采用復(fù)方曲尼司特治療輕、中度哮喘患者，可顯著降低患者FeNO測定、EOS%水平，抑制炎癥因子（IgE、IL-6、TNF-α）的產(chǎn)生，從而發(fā)揮治療輕、中度哮喘急性發(fā)作的臨床作用，其療效與孟魯斯特鈉組相當(dāng)，均明顯優(yōu)于沙丁胺醇組。以上研究結(jié)論目前少見相關(guān)臨床報(bào)道，其作用機(jī)制及靶點(diǎn)將可能成為闡述該藥物療效的關(guān)鍵，今后將該研究將進(jìn)一步深入研究闡述。

綜上所述，雖然該研究結(jié)果提示輕、中度哮喘急性發(fā)作的患者，使用復(fù)方曲尼司特治療，可明確改善患者肺功能，降低氣道FeNO水平及血中EOS%水平，同時(shí)顯著下調(diào)炎性因子水平，但該研究病例數(shù)偏少，治療及后期追蹤時(shí)間偏短，研究指標(biāo)偏少，故后期仍需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，延長治療、隨訪時(shí)間，以期得出更為確切結(jié)論和量化標(biāo)準(zhǔn)，為臨床指導(dǎo)哮喘急性發(fā)作治療提供有力證據(jù)。

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（收稿日期：2019-11-14）

[作者簡介] 盧潔（1983-），女，廣東佛山人，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：中醫(yī)內(nèi)科學(xué)內(nèi)科學(xué)。

[通訊作者] 戴勇（1975-），男，安徽人，碩士，副主任中醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結(jié)合防治呼吸系統(tǒng)疾病，E-mail：zqg20037@163.com。