不同劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的毒性分析

[摘要] 目的 對不同劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病的毒性進行回顧性分析。方法 方便選取2016年 1 月—2019年 1 月在該院接受治療的 40 例急性淋巴細胞白血病患者為研究對象，根據(jù)患者疾病的危險度進行分組，分為中高危組和標(biāo)危組。對標(biāo)危組的 19 例患者治療方法為化療給予甲氨蝶呤3.0 g/m2;對中高危組的 21 例患者的治療方法為化療給予甲氨蝶呤5.0 g/m2;對兩組患者治療后的48 h的血藥濃度及治療毒性發(fā)生率進行回顧性分析。結(jié)果 標(biāo)危組患者在 48 h后檢測血藥濃度低于 1 μmol/L的有 14 例，中高危組患者中有 12 例，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.234，P>0.05）;對兩組患者的治療毒性進行比較，包括治療之后的肝功能損害、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等，發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤標(biāo)危組的治療相關(guān)毒性較中高危組稍高，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.365、0.134、0.432、0.425，P>0.05）。結(jié)論 不同劑量甲氨蝶呤對于急性淋巴細胞白血病患者的治療毒性沒有差異。在臨床應(yīng)用中，要根據(jù)患者疾病的危險程度選擇不同的劑量，將甲氨蝶呤在急性淋巴細胞白血病治療中的重要作用發(fā)揮出來。

[關(guān)鍵詞] 甲氨蝶呤;急性病淋巴細胞白血病;毒性

[中圖分類號] R733.71? ? ? ? ? [文獻標(biāo)識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1674-0742（2020）02（b）-0097-03

Safety of Different Doses of Methotrexate in the Treatment of Acute Leukemia

LIU Ming-ming

Department of Hematology， Guiping People's Hospital， Guiping， Guangxi Province， 537200 China

[Abstract] Objective To investigate the safety of different doses of methotrexate in the treatment of acute leukemia. Methods Fourty patients with acute leukemia who were treated in the hospital from January 2016 to January 2019 were convenienty enrolled. The patients were divided into middle-high risk group and standard risk group according to the risk of disease. example. The treatment of 19 patients in the standard-risk group was given methotrexate 3.0 g/m2 after chemotherapy; 21 patients in the middle-high-risk group were treated with methotrexate 5.0 g/m2 after chemotherapy; The blood concentration of the two groups of patients after 48 h of treatment was compared， and the incidence of adverse reactions was compared between the two groups. Results There were 14 patients with standard blood group concentration lower than 1μmol/L after 48 h， and 12 patients with moderate to high risk group， the difference was not statistically significant（χ2=0.234，P>0.05）;the treatment toxicity of the two groups of patients Comparisons， including liver damage， fever， gastrointestinal reactions， myelosuppression after treatment， were found to be slightly higher in the treatment-related toxicity of the methotrexate standard blood group than in the moderal be to high Tisk group， respectively， and the difference was not statistically significant （χ2=0.365， 0.134， 0.432， 0.425，P>0.05）. Conclusion The incidence of adverse reactions in patients has no correlation with the concentration of methotrexate， but can cause different degrees of adverse reactions. In clinical applications， different doses should be selected according to the degree of risk of the patient's disease， and the important role of methotrexate in the treatment of leukemia should be exerted.

[Key words] Methotrexate; Different doses; Acute disease; Leukemia; Safety

急性淋巴細胞白血病是常見的血液腫瘤性疾病之一，引起這種疾病的主要因素包括遺傳、感染、免疫缺陷、環(huán)境等[1-3]。隨著科技的發(fā)展和醫(yī)學(xué)技術(shù)的進步，目前對于急性淋巴細胞白血病的臨床治療主要是采取聯(lián)合化療為主，該治療方法可以將患者的臨床癥狀有效緩解，將患者的治愈率明顯提高[4]。但是這類治療手段也存在著一定的弊端，患者治療之后容易出現(xiàn)骨髓復(fù)發(fā)癥狀。在對于急性淋巴細胞白血病的臨床治療中，甲氨蝶呤是常用的藥物，該藥物可以對髓外白血病的發(fā)生進行有效預(yù)防，將患者的生存率大大提高，但是該藥物治療相關(guān)毒性較大，使得臨床醫(yī)生應(yīng)用該治療方案存在較大顧慮，可能導(dǎo)致對患者的治療不充分，從而影響療效[5-7]。該研究回顧性分析了2016年 1 月—2019年 1 月在該院住院治療的 40 例急性淋巴細胞白血病患者接受不同劑量甲氨蝶呤治療的毒性反應(yīng)，現(xiàn)報道如下。

1? 資料與方法

1.1? 一般資料

方便選取在該院接受治療的 40 例急性白血病患者為研究對象，該研究所選病例均簽署了知情同意書，該次研究經(jīng)過了倫理委員會的批準(zhǔn)。根據(jù)患者疾病的危險度進行分組，其中標(biāo)危組患者19例，中高危組患者21例。標(biāo)危組的 19 例患者中，男女比例為12：7;平均年齡為（8.5±1.6）歲。中高危組的 21 例患者中男女比例為10：11;平均年齡為（7.5±2.3）歲。對兩組患者的性別、年齡等一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），可進行對比研究。

1.2? 方法

中高危組患者接受的甲氨蝶呤（國藥準(zhǔn)字H31020644）治療劑量為5.0 g/m2;標(biāo)危組接受的甲氨蝶呤治療劑量為3.0 g/m2。在治療中，甲氨蝶呤的具體用法為[8-9]：將甲氨蝶呤總量的1/10作為負荷量在30 min內(nèi)對患者快速靜脈避光滴入，剩余的藥量在23.5 h內(nèi)采取勻速避光滴入，同時為減低甲氨蝶呤的治療毒性，所有的患者均接受了預(yù)防嘔吐、3 000 mL/m2液體水化及相應(yīng)的呋塞米利尿等治療。治療療程為 7 d。

1.3? 觀察指標(biāo)

對兩組患者應(yīng)用甲氨蝶呤治療之后的毒性反應(yīng)發(fā)生率進行比較，毒性反應(yīng)主要包括肝功能損害、發(fā)熱、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制等[10]。在兩組患者應(yīng)用甲氨蝶呤之后的24 h和48 h，采集患者的靜脈血，測定甲氨蝶呤的血藥濃度。

1.4? 統(tǒng)計方法

采用SPSS 20.0為統(tǒng)計學(xué)軟件進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1? 不良反應(yīng)發(fā)生情況

中高危組患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后發(fā)生胃腸道反應(yīng)的有 5 例、骨髓抑制的有 4 例、肝功能損害的有 5 例、發(fā)熱的有 7 例;標(biāo)危組患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后發(fā)生胃腸道反應(yīng)的有 6 例、骨髓抑制的有 3 例、肝功能損害的有 6 例、發(fā)熱的有 4 例。中高危組的發(fā)生率比標(biāo)危組略高，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2? 應(yīng)用甲氨蝶呤48 h后的血藥濃度

標(biāo)危組患者在 48 h后檢測血藥濃度低于 1 μmol/L的有 14 例，中高危組患者中有 12 例，經(jīng)過比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2。

3? 討論

急性淋巴細胞白血?。ˋLL）是一種起源于淋巴細胞的B系或T系細胞在骨髓內(nèi)異常增生的惡性腫瘤性疾病，該疾病的發(fā)生率約為0.67/10萬，目前依據(jù)ALL不同的生物學(xué)特性制定相應(yīng)的治療方案已取得較好療效，大約80%的兒童和30%的成人能夠獲得長期無病生存，并且有治愈的可能[11]。所以對于ALL的治療是否充分可能直接影響患者的預(yù)后。但大劑量化療的毒性反應(yīng)發(fā)生率比較高，從而導(dǎo)致患者對這種療法的依從性比較低，不利于患者的康復(fù)[12]。相關(guān)的臨床研究表明，大多數(shù)的化療藥物在進入人體之后，較難通過血腦屏障、精小管屏障等，導(dǎo)致藥物很難到達中樞神經(jīng)以及睪丸等部位，從而患者在治療過程中容易導(dǎo)致髓外白血病的復(fù)發(fā)[13]。所以，為了避免以上問題的發(fā)生，在治療上聯(lián)合甲氨蝶呤治療，甲氨蝶呤作為一種典型的抗葉酸代謝藥，其對腫瘤的活性具有廣譜抑制作用，甲氨蝶呤的應(yīng)用也比較廣泛，主要用于白血病、淋巴瘤、骨肉瘤等惡性腫瘤的治療中[14]。甲氨蝶呤在體內(nèi)可以抑制二氫葉酸轉(zhuǎn)變?yōu)榧柞Ｋ臍淙~酸，從而阻止患者體內(nèi)的惡性細胞合成蛋白質(zhì)與核酸，從而殺死腫瘤[15]。通常認為甲氨蝶呤的劑量越高毒性反應(yīng)越大。所以在該次研究中，對標(biāo)危及中高危組ALL患者分別接受3 g/m2及5 g/m2甲氨蝶呤化療后的毒性反應(yīng)發(fā)生情況以及血藥濃度進行回顧性分析，結(jié)果顯示中高危組患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后發(fā)生胃腸道反應(yīng)的有 5 例、骨髓抑制的有 4 例、肝功能損害的有 5 例、發(fā)熱的有 7 例;標(biāo)危組患者經(jīng)甲氨蝶呤治療后發(fā)生胃腸道反應(yīng)的有 6 例、骨髓抑制的有 3 例、肝功能損害的有 6 例、發(fā)熱的有 4 例。中高危組的發(fā)生率比標(biāo)危組略高（P>0.05）;標(biāo)危組患者在 48 h后檢測血藥濃度低于1 μmol/L的有 14 例，中高危組患者中有 12 例，經(jīng)過比較，發(fā)現(xiàn)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），廖靜[16]在《不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病不良反應(yīng)比較》一文中，中高危組患兒治療后 48 h 甲氨蝶呤血藥濃度<1 μmol/L 44例，標(biāo)危組 46 例;差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;中高危組的不良反應(yīng)發(fā)生率略于標(biāo)危組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。該次研究的結(jié)果與廖靜等研究結(jié)果一致。在該次研究結(jié)果中，甲氨蝶呤引起最主要的毒性反應(yīng)是肝功能損害，但是發(fā)生程度與所給藥物的劑量是沒有正相關(guān)性;所以在臨床的治療中，要根據(jù)患者的病情，選擇合理的治療劑量，在提高療效的基礎(chǔ)上，盡量避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

綜上所述，3 g/m2與5 g/m2的甲氨蝶呤的劑量對患者產(chǎn)生的毒性反應(yīng)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。在臨床應(yīng)用中，要根據(jù)患者疾病的危險程度選擇不同的劑量，將甲氨蝶呤在白血病治療中的重要作用發(fā)揮出來。

[參考文獻]

[1]? 陳明，姜勇超.正元膠囊輔助甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的有效性和安全性分析[J]. 實用癌癥雜志，2018， 33（1）：166-168.

[2]? 季妍.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血?。ˋLL）延遲排泄的發(fā)生率分析[J].海峽藥學(xué)，2018，30（9）：130-131.

[3]? 孫曉曼，肖天芳.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的臨床觀察[J].中國腫瘤臨床與康復(fù)，2015，22（7）：773-775.

[4]? 代艷，黃欣秋，何爽，等.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性觀察[J].廣西醫(yī)學(xué)，2015，37（12）：1782-1784.

[5]? 梁月雄，崔翠萍，林璐，等.老年急性淋巴細胞白血病大劑量甲氨蝶呤治療患者β_2-MG、CyclinB2水平和IgH基因重排及其臨床意義[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2018，8（3）：39-41，54.

[6]? 姚平立，何霞，許晶晶，等.亞甲基四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與甲氨蝶呤不良反應(yīng)的Meta分析[J].中國新藥與臨床雜志，2018，37（4）：214-222.

[7]? 馬健娟，吳莎莎.大劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病的安全性與療效研究[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（26）：57-59.

[8]? 賈銳.大劑量甲氨蝶呤治療兒童白血病血藥濃度與療效的關(guān)系[J].當(dāng)代醫(yī)學(xué)，2018，24（31）：161-162.

[9]? 李園，王迎，林冬，等.大劑量甲氨蝶呤治療成人急性淋巴細胞白血病的藥物代謝研究[J].癌癥進展，2015，13（1）：100-104.

[10]? 胡利平.大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合化療治療急性淋巴細胞白血病的護理方法[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017，5（1）：156.

[11]? 廖靜.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病不良反應(yīng)比較[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（22）：3495-3497.

[12]? 葉文燕，任建敏.綜合護理對大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病臨床療效、心理狀態(tài)及不良事件影響分析[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2017，55（25）：150-153.

[13]? 胡利平.大劑量甲氨蝶呤聯(lián)合化療治療急性淋巴細胞白血病的護理方法[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病電子雜志，2017， 5（1）：156.

[14]? 張靜，李娟.大劑量甲氨蝶呤治療急性淋巴細胞白血病患兒的療效觀察[J].中國民康醫(yī)學(xué)，2016，28（1）：47-49.

[15]? 程道海，陸華，黃振光，等.聯(lián)合用藥對大劑量甲氨蝶呤化療治療兒童急性淋巴細胞白血病腎毒性及血藥濃度的影響[J].腫瘤防治研究，2015，42（11）：1148-1151.

[16]? 廖靜.不同劑量甲氨蝶呤治療兒童急性淋巴細胞白血病不良反應(yīng)比較[J].現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2016，32（22）：3495-3497.

（收稿日期：2019-11-17）

[作者簡介] 劉明明（1984-），男，湖北十堰人，本科，主治醫(yī)師，研究方向：急性白血病及多發(fā)性骨髓瘤診治。