腸道菌群與內分泌疾病

陳靜 許邵瑩 邵加慶

東南大學醫(yī)學院第二臨床學院(東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院)內分泌科，南京 210002

人體腸道含有超過100萬億個被稱為腸道菌群的微生物。然而，在過去，腸道菌群在很大程度上被忽視，而且大部分都無法進行檢測。直到最近幾年，研究人員才意識到這些人體腸道內的居民與宿主形成了共生關系[1]，并為宿主的健康發(fā)揮著許多重要的營養(yǎng)和代謝功能、黏膜屏障功能和免疫功能[2]。腸道菌群的組成和多樣性受到很多因素的影響，如飲食、抗生素、環(huán)境應激、運動及胃腸道手術等[3]。而腸道菌群所呈現(xiàn)出的個體間變異性，則與年齡、性別、遺傳和激素等關系密切[4]。此外，腸道菌群對內分泌腺體也有著非常重要的作用，現(xiàn)對其與內分泌疾病的相關性進行綜述。

1 腸道菌群與甲狀腺

1.1 Graves病 Graves病是一種以甲狀腺功能亢進癥(甲亢)和眼病為主要表現(xiàn)的自身免疫性疾病，而Graves眼病是Graves病最常見的甲狀腺外表現(xiàn)。目前國內外對Graves病和Graves眼病的發(fā)病機制仍然缺乏足夠的認識，最新研究表明，腸道菌群可能是關鍵因素之一。Zhou等[5]研究發(fā)現(xiàn)，甲亢會導致腸道菌群的失調，與甲狀腺功能正常的健康受試者相比，甲亢患者糞便樣本中雙歧桿菌和乳酸菌的數(shù)量顯著降低，而腸道球菌的數(shù)量顯著升高。目前還沒有研究能證明Graves病與腸道菌群之間存在直接關系。2018年一項研究對27例Graves病患者和11名健康受試者糞便樣本進行了高通量測序，結果表明，Graves病患者腸道菌群多樣化程度較低，嗜血菌屬和普氏菌屬數(shù)量明顯增加，而嗜血桿菌與人體呼吸系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)疾病、生殖系統(tǒng)疾病以及腦膜炎、心內膜炎、關節(jié)炎等多種疾病有關，嗜血桿菌的增加很可能進一步加劇Graves病的發(fā)展，研究者認為嗜血菌屬可能是致病菌的高可能候選物[6]。Shi等[7]也對33例嚴重活動性Graves眼病患者和32名健康志愿者進行了腸道菌群分析，結果表明，與對照組相比，Graves眼病患者腸道菌群多樣性明顯降低，擬桿菌數(shù)量明顯增加，兩組間的菌落分布有顯著差異。腸道是人體中T細胞濃度最高也是細菌接觸最廣泛的區(qū)域，有研究發(fā)現(xiàn)，腸道菌群可以通過調節(jié)輔助性T細胞17和調節(jié)性T細胞的比例來影響局部腸道免疫系統(tǒng)和全身免疫系統(tǒng)，從而促進自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)展[8]。另有研究表明，腸道菌群通過調節(jié)碘、硒、鐵和鋅等礦物質的吸收、降解和肝-腸道循環(huán)來影響甲狀腺激素水平，并且可能會改變左旋甲狀腺素的利用率和丙基硫氧嘧啶的毒性[9]。盡管已有許多文獻證明甲狀腺疾病與腸道菌群的組成有關，但是特定菌屬的作用以及針對腸道菌群的治療手段的潛在用途尚不清楚。不可否認的是腸道菌群為自身免疫性甲狀腺疾病的發(fā)病機制、預防和治療提供了新的角度和靶點。

1.2 橋本甲狀腺炎(HT) HT是一種器官特異性自身免疫性疾病，其特征是炎性細胞浸潤甲狀腺，隨后由于甲狀腺濾泡的破壞和實質組織的纖維替代而出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，并產生抗甲狀腺抗體，特別是甲狀腺過氧化物酶抗體和甲狀腺球蛋白抗體[10]。越來越多的證據表明，包括感染在內的環(huán)境因素在遺傳易感個體中觸發(fā)HT是至關重要的，而腸道菌群也可以影響自身免疫反應[11]。因此，有關HT與腸道菌群相互影響的分析越來越受到人們的關注。2007年Lauritano等[12]研究表明，甲狀腺功能減退癥患者小腸細菌過度生長，這種變化似乎促進了胃腸神經肌肉功能的損害，并導致一系列胃腸癥狀，而通過適當?shù)目股刂委焺t會逆轉小腸細菌過量帶來的胃腸癥狀。Ishaq等[13]對29例甲狀腺功能減退癥患者和12名健康個體糞便樣本的腸道菌群進行了定性和定量分析，發(fā)現(xiàn)患病組菌群的多樣性明顯增加，表明甲狀腺功能減退癥患者腸道中細菌過度生長，這在一定程度上證實了上述研究。菌群多樣性的增加可能與HT患者較長的腸道轉運時間有關[14]，而高多樣性可能對人類健康產生負面影響，例如蛋白質分解代謝增加，多酚轉化率和黏液分泌減少，上皮細胞更替減少。此外，色氨酸代謝的增加會促進抗炎吲哚衍生物的形成，從而在一定程度上影響疾病的進展和病程。Zhao等[15]也對28例HT患者和16名健康對照組腸道菌群的組成進行了評估，發(fā)現(xiàn)兩組菌落組成差異明顯，其中，HT組普氏菌屬豐度明顯降低，而普氏菌屬可以通過減少人體腸道中輔助性T細胞17的極化，從而避免觸發(fā)自身免疫應答[16]。上述研究已證明了腸道菌群與HT的關聯(lián)性，然而還需要進行深層次的研究，以確定腸道菌群在觸發(fā)HT中的作用，并制定預防和治療這種疾病的新戰(zhàn)略。

2 腸道菌群與下丘腦及垂體

2.1 尿崩癥 尿崩癥是一種由于精氨酸加壓素(AVP)釋放不足(中樞性尿崩癥)或腎遠端小管對精氨酸加壓素不敏感，導致腎小管水重吸收不足(腎源性尿崩癥)而引起的多尿和多飲的疾病。AVP從下丘腦神經元釋放到血液中，有收縮血管和抗利尿的作用，也有研究表明AVP對于形成免疫反應十分重要，AVP缺失的大鼠在個體發(fā)育過程中表現(xiàn)出免疫功能的紊亂，例如巨噬細胞活性降低、血淋巴細胞數(shù)量的永久性減少、脾臟和胸腺早期退化等[17]。而腸道菌群與宿主免疫系統(tǒng)之間相互作用，兩者共同發(fā)展并成熟[18]。因此，一定程度上AVP的缺失可能會造成腸道菌群的紊亂。研究發(fā)現(xiàn)，用抗生素治療小鼠，可引起腸道菌群的大規(guī)模耗竭和重組，使下丘腦AVP的表達降低[19]。這表明腸道菌群可能影響AVP的表達，并且這種影響可能是相互的。2018年一項研究發(fā)現(xiàn)，AVP基因敲除和攜帶AVP基因單倍體大鼠，即純合(KO)和雜合(Het)大鼠，以及野生型(WT)Brattleboro大鼠，這3種基因型大鼠之間的腸道菌群存在明顯差異，表明AVP的不同表達引起了腸道菌群的改變，尤其是一些免疫相關的細菌群落。研究還發(fā)現(xiàn)，AVP基因的缺失似乎以性別差異的方式影響了雄性和雌性大鼠腸道菌群的組成[20]。關于原發(fā)性中樞性尿崩癥，人們一直在努力探究AVP缺失的機制，上述研究表明，腸道菌群可能是相關因素之一。另有研究報道，腸道菌群的改變可能與AVP調節(jié)耗水量有關，飲用水的pH值也可能會改變腸道菌群[21]。因此，腸道菌群與尿崩癥之間存在一定的關聯(lián)性，兩者相互影響，但具體機制有待進一步研究。

2.2 肢端肥大癥 肢端肥大癥是一種以腺垂體分泌過多生長激素為特征的罕見疾病，其特點是肢端和內臟器官異常肥大，面部粗糙。肢端肥大癥患者結腸傳輸緩慢，易出現(xiàn)結直腸腫瘤等消化道并發(fā)癥[22]。這些患者的腸動力障礙主要表現(xiàn)在小腸和結腸，導致小腸和結腸厭氧細菌過度生長[23]。此外，生長抑素類似物的治療會進一步阻礙腸道的運動，使腸道傳輸緩慢的后果更加嚴重[24]。Thomas等[25]對10例非肢端肥大癥患者、11例未經奧曲肽治療的肢端肥大癥患者和11例長期(8～48個月)接受奧曲肽治療的肢端肥大癥患者的糞便樣本進行了定量檢測，結果顯示，奧曲肽治療期間肢端肥大癥患者腸道中厭氧菌數(shù)量明顯增加，導致患者體內脫氧膽酸形成增加，膽固醇結石風險升高。這其中的機制尚不清楚，但可能的解釋是腸腔內容物在結腸內停留時間的增加可以為細菌的增殖留出更多的時間以及腸腔內pH的變化促進了厭氧菌包括革蘭陽性厭氧菌的生長，而腸道菌群的改變導致肢端肥大癥并發(fā)膽固醇結石的風險升高。當時的研究未能檢測大部分腸道菌群，而目前有關肢端肥大癥與腸道菌群的研究不多，所以并無文獻直接表明腸道菌群與肢端肥大癥的發(fā)病有關，但肢端肥大癥患者腸道菌群失調顯然對疾病的治療及預后產生一定的影響。

3 腸道菌群與性腺

多囊卵巢綜合征(PCOS)是育齡婦女最常見的內分泌疾病，Rotterdam的PCOS診斷標準包括高雄激素血癥、排卵功能障礙和卵巢多發(fā)性囊腫[26]。PCOS患者常伴有心血管疾病、2型糖尿病、血脂異常、腹型肥胖和內皮功能障礙等代謝紊亂，這些并發(fā)的代謝性疾病與腸道菌群之間存在一定的相關性[27-29]。PCOS的病因和發(fā)病機制尚不清楚，有研究發(fā)現(xiàn)，性激素和腸道菌群之間存在潛在的雙向相互作用，這個新穎的概念已被定義為“微性別組”。雄性和雌性動物腸道菌群的組成在青春期時分化，提示性激素水平對腸道菌群的組成產生特定的影響[30]。最近的幾項研究表明，腸道菌群與PCOS之間存在聯(lián)系[31-37]。Guo等[38]發(fā)現(xiàn)PCOS大鼠腸道菌群的組成與對照組相比，乳酸菌、瘤胃球菌和梭狀芽孢桿菌較低，普氏桿菌較高。用健康大鼠的糞菌移植治療PCOS大鼠后，糞菌移植組8只大鼠的發(fā)情周期均得到改善，雄激素合成減少，卵巢形態(tài)恢復正常。腸道菌群的組成隨著乳桿菌和梭菌數(shù)量的增加、普氏桿菌數(shù)量的減少而恢復。這些結果表明腸道菌群的生態(tài)失調與PCOS的發(fā)病機制有關，通過糞菌移植進行的微生物群干預有利于PCOS大鼠的治療。最新的研究也表明，糞便菌群移植將是治療女性PCOS的潛在工具[39]。Tremellen和Pearce[40]認為PCOS患者高脂高糖飲食帶來的腸道菌群失調，導致腸道通透性增加，革蘭陰性細菌產生的脂多糖穿過腸壁進入循環(huán)，導致慢性炎性反應，激活免疫系統(tǒng)，干擾胰島素受體，從而升高胰島素水平，促進卵巢中睪丸激素的產生，導致PCOS，這個理論一定程度上可以解釋腸道菌群在PCOS發(fā)病機制中的作用。未來的研究將需要闡明性激素如何調節(jié)腸道菌群的組成和功能，以及這種調節(jié)對宿主產生的影響。

4 結論

盡管上述內分泌腺體相關疾病的發(fā)病機制尚未進一步明確，但均與腸道菌群息息相關，腸道菌群在內分泌疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中發(fā)揮一定的作用。此外，腸道菌群有可能為內分泌疾病的診斷和治療提供指導，但仍需更多的臨床研究來評估內分泌腺體相關激素水平等臨床參數(shù)與腸道菌群的相互作用。