IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病新進(jìn)展

張小改 陳國芳 徐書杭 劉超

南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇省中醫(yī)藥研究院內(nèi)分泌科；國家中醫(yī)藥管理局癭病證治重點(diǎn)研究室 210028

IgG4相關(guān)性疾病(IgG4-RD)是一種以IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎為主要病理特征的全身免疫性疾病，幾乎可累及全身所有組織和器官。IgG4相關(guān)的內(nèi)分泌疾病較為罕見，其中甲狀腺是最常受累的器官。然而，IgG4相關(guān)性甲狀腺疾病(IgG4-RTD)作為一種新的疾病實(shí)體，國內(nèi)相關(guān)流行資料十分有限，以致臨床醫(yī)師及學(xué)者對(duì)其臨床特征、診斷和治療的認(rèn)識(shí)度較低。因此，本文將對(duì)IgG4-RTD臨床特征、診斷和治療的最新進(jìn)展作一綜述。

1 IgG4-RD

IgG4-RD是一類新認(rèn)識(shí)的疾病譜，是由免疫介導(dǎo)的、累及多器官的、對(duì)糖皮質(zhì)激素敏感的纖維炎性疾病[1]。2001年Hamano等[2]發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者血IgG4水平升高并對(duì)糖皮質(zhì)激素治療敏感。2003年，Kamisawa等[3]首次提出“IgG4相關(guān)性自身免疫疾病”的概念。2010年，學(xué)者們對(duì)該類疾病達(dá)成共識(shí)，將其正式命名為IgG4-RD，認(rèn)為其是一類淋巴增殖性疾病，主要表現(xiàn)為血IgG4水平升高和IgG4+淋巴漿細(xì)胞多器官浸潤(rùn)，且合并受累器官纖維化、硬化及器官功能障礙[4]。隨著研究的深入，該疾病譜不斷增加，幾乎可以累及所有組織和器官，米庫利茲病、Küttner腫瘤、纖維性縱膈炎、肥厚性硬腦膜炎、腹膜后纖維化、Riedel甲狀腺炎(RT)等既往被認(rèn)為是獨(dú)立疾病的病癥也被歸屬于該疾病譜[1]。

2 IgG4-RTD

2005年，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)自身免疫性胰腺炎患者合并甲狀腺功能減退癥及甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)的陽性率更高，促進(jìn)了對(duì)IgG4-RTD的研究[5]。目前，已知的IgG4-RTD包括RT、橋本甲狀腺炎纖維樣變型(FVHT)、IgG4相關(guān)性橋本甲狀腺炎(IgG4-RHT)和伴高IgG4血癥的Graves病4種類型[6]。

2.1 RT RT于1896年由Riedel[7]首次報(bào)道，是一種以甲狀腺及其周圍組織廣泛纖維化為特征的慢性纖維炎性病變，可突破甲狀腺包膜侵犯鄰近組織和器官。RT較為罕見，發(fā)病率為1.06例/10萬人[8]，常見于女性，有研究顯示，女性比例達(dá)5/6[9]。

RT因甲狀腺組織的廣泛纖維化及甲狀腺外器官的受累，被認(rèn)為是與IgG4-RD關(guān)系最密切的甲狀腺疾病。臨床上，RT主要表現(xiàn)為質(zhì)硬的甲狀腺腫物形成，突破被膜并侵犯鄰近組織和器官，導(dǎo)致局部壓迫而出現(xiàn)喘鳴、吞咽困難、聲音嘶啞等癥狀[9-10]。RT患者更容易合并甲狀腺功能減退癥，近期，在兩項(xiàng)均納入了6例RT患者的研究中，伴甲狀腺功能減退癥的比例分別為5/6和4/5[9, 11]。此外，其中一項(xiàng)研究，有3/6患者合并甲狀腺外器官受累，分別為眼眶假瘤(1/6)和腹膜后纖維化(2/6)[11]。當(dāng)病變累及甲狀旁腺時(shí)，可導(dǎo)致其功能減退[12]。盡管高IgG4血癥是IgG4-RD重要的血清學(xué)特征，但幾乎所有RT均未伴血IgG4水平升高。

2010年Dahlgren等[13]提出了RT的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)涉及部分或全部甲狀腺的纖維炎性反應(yīng)過程。(2)纖維病變延伸至周圍解剖結(jié)構(gòu)中。(3)阻塞性靜脈炎。(4)無巨細(xì)胞、淋巴濾泡、腫瘤細(xì)胞或肉芽腫的炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。(5)無惡性腫瘤等。與IgG4-RD典型病理特征(席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎)存在部分重疊。此外，2015年，Takeshima等[14]對(duì)2例RT患者的組織進(jìn)行免疫染色，結(jié)果顯示存在IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)、IgG4+漿細(xì)胞/HPF和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值分別為43%、13%和20%、<5%，部分符合IgG4-RD。2018年報(bào)道了1例女性RT患者，其組織病理顯示淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)、嚴(yán)重纖維化和靜脈炎，IgG4免疫染色顯示IgG4+漿細(xì)胞12個(gè)/HPF和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞比值為25%[10]。上述結(jié)果進(jìn)一步支持RT可能與IgG4-RD相關(guān)，但目前病理組織中是否存在IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)并沒有納入RT的診斷標(biāo)準(zhǔn)，IgG4相關(guān)指標(biāo)在RT的診斷及治療中的作用還需更多的臨床證據(jù)支持。

2.2 IgG4-RHT HT以甲狀腺彌漫性腫大和自身抗體水平升高為特征，是最常見的自身免疫性甲狀腺疾病，多發(fā)于女性。病理上，HT以廣泛淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)為主要特征，同時(shí)可見生發(fā)中心形成、濾泡細(xì)胞嗜酸性改變和甲狀腺濾泡消失，與IgG4-RD存在相似之處。Li等[15]根據(jù)IgG4免疫染色結(jié)果(以IgG4+漿細(xì)胞>20個(gè)/HPF，IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>30%為標(biāo)準(zhǔn))首次將HT分為IgG4相關(guān)性HT和非IgG4相關(guān)性HT。此后，關(guān)于IgG4-RHT臨床和病理特征的研究不斷深入。

Jokisch等[16]根據(jù)組織病理和IgG4免疫染色結(jié)果診斷了24/191例IgG4-RHT，發(fā)現(xiàn)其病理特征與IgG4-RD有重疊之處，也有其器官特異之處，主要表現(xiàn)為淋巴漿細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，顯著纖維化，但無閉塞性靜脈炎和嗜酸性粒細(xì)胞積累。與IgG4-RD多器官受累特征不同的是，IgG4-RHT的病變局限于甲狀腺局部，無其他組織器官受累。

IgG4-RHT的診斷依賴于術(shù)后病理及免疫染色結(jié)果，術(shù)后HT中，IgG4-RHT診斷率達(dá)12.6%～42.4%[17]。其發(fā)病率的差異可能與IgG4+漿細(xì)胞診斷界值不同有關(guān)。然而，由于臨床上大部分HT患者不需要手術(shù)治療，其實(shí)際發(fā)病率可能遠(yuǎn)低于報(bào)告率。臨床特征上，首先，IgG4-RHT的女/男發(fā)病比例較非IgG4-RHT顯著降低[16,18]。其次，IgG4-RHT患者發(fā)病年齡更小，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、TgAb水平更高[18]。再者，IgG4-RHT患者較非IgG4-RHT患者術(shù)前病程更短，病情進(jìn)展更快，更容易進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥，甲狀腺超聲多見彌漫性低回聲改變[18]。此外，IgG4-RHT患者的血IgG4水平，尤其是TPOAb、TgAb特異性的IgG4水平可能高于非IgG4-RHT患者[18-19]。

2.3 FVHT FVHT是HT中比較少見的亞型，以甲狀腺組織質(zhì)硬且迅速增大，導(dǎo)致局部壓迫為主要臨床表現(xiàn)，其組織病理學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為：(1)1/3以上甲狀腺實(shí)質(zhì)纖維化。(2)其余甲狀腺組織呈現(xiàn)典型的HT改變[20]。

Deshpande等[21]比較了28例HT和9例FVHT患者的臨床和組織病理學(xué)特征，結(jié)果顯示，F(xiàn)VHT患者合并甲狀腺功能減退癥的比例更高，病變組織中IgG4+漿細(xì)胞數(shù)和IgG4+/IgG+漿細(xì)胞均顯著高于HT患者。組織病理結(jié)果顯示，F(xiàn)VHT患者的甲狀腺組織呈現(xiàn)一種特別的小葉模式，即小葉由白細(xì)胞和炎性纖維細(xì)胞分割，類似IgG4-RD患者的纖維化表現(xiàn)。但所有病例均未突破包膜。基于此，Deshpande等認(rèn)為FVHT可能屬于IgG4-RD譜。

但是，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT可能是兩種不同的疾病實(shí)體。Li等[18]發(fā)現(xiàn)，盡管86%的IgG4-RHT患者符合FVHT的診斷，但在非IgG4-RHT患者中也有38%的患者滿足FVHT診斷。相似的，Jokisch等[16]研究顯示，IgG4-RHT和非IgG4-RHT中FVHT的診斷率分別為96%和18%，F(xiàn)VHT和IgG4-RHT臨床和病理特征并未完全重疊。

2.4 伴高IgG4血癥Graves病 為探究IgG4-RD與Graves病之間的關(guān)系，Takeshima等[22]檢測(cè)了109例Graves病患者血IgG4水平，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血IgG4>135 mg/dl的患病率為6.4%，略低于筆者的研究結(jié)果(8.77%)[23]。并且該研究及后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平升高者年齡更大，甲狀腺超聲低回聲評(píng)分更高，對(duì)抗甲狀腺藥物更敏感，更容易進(jìn)展為甲狀腺功能減退癥[22,24]。筆者研究發(fā)現(xiàn)，伴高IgG4血癥患者病情更重，所需藥物劑量更大，可能與患者甲狀腺低回聲病變不明顯(及纖維化程度低)有關(guān)[23]。盡管Takeshima等[22]發(fā)現(xiàn)，血IgG4水平與促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)水平呈顯著正相關(guān)，然而，大部分研究均顯示，血IgG4升高者的FT3、FT4、促甲狀腺激素、TRAb、甲狀腺體積、吸煙史、自身免疫性疾病史等與非血IgG4升高者組間差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23-26]。

Yu等[27]發(fā)現(xiàn)，合并Graves眼病的患者血IgG4、IgG4/IgG、TRAb水平顯著高于未合并Graves眼病患者，血IgG4水平升高不僅是Graves眼病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，血IgG4、IgG4/IgG升高還與Graves眼病的活動(dòng)程度和嚴(yán)重程度相關(guān)。由于Graves眼病的臨床表現(xiàn)及影像學(xué)表現(xiàn)與IgG4相關(guān)性眼病(IgG4-ROD)相似，應(yīng)當(dāng)注意與之鑒別。IgG4-ROD以雙側(cè)淚腺無痛性腫大、血IgG4水平升高、雙側(cè)淚腺淋巴組織增生和纖維化為特征，不伴有甲狀腺功能異常和TRAb水平升高[28]。但中、重度Graves眼病與IgG4-ROD均首選糖皮質(zhì)激素治療。

然而，支持上述臨床數(shù)據(jù)的組織病理學(xué)證據(jù)十分有限。Nishihara等[29]發(fā)現(xiàn)，1 484例術(shù)后Graves病患者中，僅有0.74%的患者組織病理學(xué)呈現(xiàn)彌漫的淋巴漿細(xì)胞浸潤(rùn)，僅有1例治療后轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退癥的患者見顯著纖維化，且所有病例均未見閉塞性靜脈炎表現(xiàn)。因此，IgG4與Graves病之間的關(guān)系仍需要進(jìn)一步探討。

3 IgG4與甲狀腺癌

IgG4和IgG4+漿細(xì)胞在各種腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮免疫抑制作用，可能與惡性腫瘤的發(fā)生有關(guān)。Tasli等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IgG4-RHT患者患甲狀腺乳頭狀癌(PTC)的風(fēng)險(xiǎn)增加，該研究根據(jù)病理將59例HT患者分為IgG4-RHT組(21例)和非IgG4-RHT組(38例)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，前者合并PTC的比例顯著高于后者(76% 比37%,P<0.004)。相似的，Yu等[31]分析了18例HT患者、48例HT合并PTC患者及18例PTC患者的臨床及病理特征，結(jié)果顯示，HT+PTC組不僅IgG4-RHT發(fā)生率顯著高于HT組(35.4% 比5.6%)，且IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)率也顯著高于HT組和PTC組(P=0.015、0.003)，即IgG4-RHT患者更易合并PTC。該團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將HT+PTC組分為IgG4-RHT合并PTC組和非IgG4-RHT合并PTC組，發(fā)現(xiàn)前者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率更高(41.2%比12.9%，P=0.026)、腫瘤直徑較大[(1.7±0.8)cm比(1.2±0.6)cm,P=0.010)]，但在多灶性、TNM分期及危險(xiǎn)分級(jí)等方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示IgG4-RHT合并PTC者預(yù)后可能較差。此外，血清學(xué)顯示，HT+PTC組、PTC組的血IgG4、TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG均較HT組明顯升高，且IgG4-RHT合并PTC者亦較非IgG4-RHT合并PTC者的TgAbIgG4、TgAbIgG4/TgAbIgG顯著升高，因此推測(cè)血TgAbIgG4水平可能與PTC風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。

4 IgG4-RTD的診斷

4.1 組織病理學(xué) 2011年國際病理會(huì)議提出了IgG4-RD的綜合診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)單個(gè)或多個(gè)器官特征性彌漫/局部腫脹或腫塊。(2)血IgG4水平升高(≥135 mg/dl)。(3)組織病理：①顯著淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)和纖維化；②IgG4+/IgG+漿細(xì)胞>40%和IgG4+漿細(xì)胞>10個(gè)/HPF。同時(shí)滿足(1)+(2)+(3)時(shí)，“確診”IgG4-RD；滿足(1)+(3)時(shí)，“擬診”IgG4-RD；滿足(1)+(2)時(shí)，“疑診”IgG4-RD[32]。并提出不同器官應(yīng)該具有不同的IgG4+漿細(xì)胞計(jì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)，但目前仍無甲狀腺特異性的IgG4+漿細(xì)胞診斷界值。值得注意的是，目前，IgG4-RT的診斷仍以Dahlgren等[13]提出的RT病理標(biāo)準(zhǔn)為主，其中甲狀腺外表現(xiàn)最為可靠，而IgG4尚未納入其診斷標(biāo)準(zhǔn)之中。其次，病理上，IgG4-RHT以濾泡間纖維化為主，而非IgG4-RHT以小葉間纖維化為主。

4.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 血IgG4是IgG4-RD最典型的血清學(xué)標(biāo)志物，但其用于診斷的敏感性和特異性均比較欠缺。即血IgG4水平升高不一定是IgG4-RD，血IgG4水平正常也不能排除IgG4-RD，因此血IgG4水平僅用于篩查而不能作為獨(dú)立的診斷標(biāo)準(zhǔn)[33]。對(duì)于IgG4-RTD同樣如此，在IgG4-RT患者中鮮有報(bào)道血IgG4水平升高者，而IgG4-RHT患者中也僅有部分血IgG4水平升高[34]。外周血漿母細(xì)胞、漿細(xì)胞同樣可作為診斷及判斷預(yù)后的標(biāo)志物，在IgG4-RD患者中顯著升高，并且與血IgG4、IgG4/IgG及受累器官數(shù)呈正相關(guān)[35]。遺憾的是，這一技術(shù)目前還未普及。然而，2019年的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧發(fā)現(xiàn)，IgG2、血清可溶性白細(xì)胞介素-2受體和CC-趨化因子配體18等或可作為診斷和預(yù)測(cè)治療反應(yīng)的新指標(biāo)[36]。但上述指標(biāo)在IgG4-RTD中的意義有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

4.3 影像學(xué)檢查 盡管缺乏特異性，影像學(xué)檢查或可輔助IgG4-RTD的診斷。由于IgG4-RHT纖維化及濾泡萎縮的程度更高，在超聲成像中呈現(xiàn)彌漫性低回聲改變，而非IgG4-RHT則表現(xiàn)彌漫性粗回聲表現(xiàn)。RT在CT上呈現(xiàn)浸潤(rùn)性低密度腫塊，在MRI T1和T2圖像上表現(xiàn)為低信號(hào)[37]。CT和MRI尚可輔助鑒別甲狀腺惡性腫瘤及監(jiān)測(cè)病情變化。

5 IgG4-RTD的治療

IgG4-RTD的治療與IgG4-RD基本一致。除RT外，尚無證據(jù)支持糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑作為IgG4-RTD的常規(guī)治療，治療上仍以調(diào)整和恢復(fù)甲狀腺功能狀態(tài)，密切隨訪，減少甲狀腺功能波動(dòng)對(duì)身體的危害為主。

5.1 糖皮質(zhì)激素 目前，尚無IgG4-RD的治療指南，糖皮質(zhì)激素是所有活動(dòng)的、未治療且無治療禁忌證患者的首選方案。日本學(xué)者建議，以潑尼松0.5～0.6 mg/(kg·d)起始治療，維持2～4周，再根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查結(jié)果，每1～2周減量5 mg，2～3個(gè)月內(nèi)減至維持劑量2.5～5 mg/d，并維持治療6～12個(gè)月[38]。盡管幾乎所有的IgG-RD對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效，但目前尚無統(tǒng)一的指南推薦。

當(dāng)涉及甲狀腺時(shí)，糖皮質(zhì)激素是治療RT的主要藥物，可改善呼吸、吞咽困難，縮小甲狀腺體積，降低硬度。一項(xiàng)納入21例RT患者的研究中，有13例患者接受了糖皮質(zhì)激素治療，平均起始劑量為73 mg，平均治療時(shí)間為163周[39]。2018年的一項(xiàng)研究報(bào)道了6例RT，其中4例患者接受糖皮質(zhì)激素單藥或聯(lián)合他莫昔芬治療，雖然起始劑量及減量方案存在明顯的個(gè)體差異，但所有患者均對(duì)治療有效[9]。此外，有3例患者伴甲狀腺功能減退癥，同時(shí)予左甲狀腺素鈉替代治療。對(duì)于IgG4-RHT及血IgG4水平升高的Graves病患者，由于缺乏相關(guān)臨床證據(jù)，暫不推薦糖皮質(zhì)激素作為其首選治療，臨床上仍以恢復(fù)甲狀腺功能狀態(tài)為主。與Graves眼病一致，糖皮質(zhì)激素也是IgG4陽性Graves眼病患者的首選治療。2016年有學(xué)者報(bào)道了2例IgG4陽性Graves眼病患者，經(jīng)糖皮質(zhì)激素及抗甲狀腺藥物治療后，眼部癥狀顯著改善[40]。

5.2 免疫抑制劑 對(duì)于存在激素抵抗及復(fù)發(fā)的患者，可單獨(dú)或聯(lián)合使用免疫抑制劑。研究報(bào)道，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、6-巰基嘌呤、甲氨蝶呤、他克莫司和環(huán)磷酰胺均可用于IgG4-RD的治療，但其有效性仍待進(jìn)一步驗(yàn)證[41]。利妥昔單抗(RTX)啟動(dòng)介導(dǎo)B細(xì)胞溶解的免疫反應(yīng)是治療IgG4-RD的有效方法之一。一項(xiàng)前瞻性研究給予30例IgG4-RD患者每次1 000 mg的RTX治療共兩次，間隔期為15 d，結(jié)果顯示，治療應(yīng)答率達(dá)97%，6和12個(gè)月時(shí)的完全緩解率分別為47%和40%[42]。Soh等[43]報(bào)道了1例糖皮質(zhì)激素和三苯氧胺治療無效的RT，予每月1次1 000 mg的RTX治療，共3次后甲狀腺外腫塊明顯縮小，癥狀明顯改善。因此，對(duì)于難治性RT，可考慮RTX治療。

5.3 生物抑制劑 已有報(bào)道他莫昔芬用于糖皮質(zhì)激素復(fù)發(fā)及有治療禁忌證的患者。Falhammar等[9]的研究中，有4例RT患者采用他莫昔芬治療，起始劑量為20～40 mg/d，其中2例患者聯(lián)合激素治療，1例患者因糖尿病首選他莫昔芬治療，所有患者均治療有效。然而，其中1例女性患者使用他莫昔芬3個(gè)月后出現(xiàn)了抑郁，考慮藥物所致而停用。

5.4 手術(shù) 當(dāng)甲狀腺病變導(dǎo)致嚴(yán)重呼吸、吞咽困難，聲音嘶啞等壓迫癥狀時(shí)可考慮手術(shù)治療。但由于RT纖維化病變常侵犯周圍組織，導(dǎo)致手術(shù)難度較大，因此，手術(shù)主要以姑息性切除緩解壓迫癥狀為主[39]。

盡管，近年來涉及IgG4-RTD的研究逐漸增多，但因其臨床表現(xiàn)的異質(zhì)性及罕見性，學(xué)者對(duì)IgG4-RTD臨床特征的認(rèn)識(shí)仍然不足，關(guān)于其診斷和治療經(jīng)驗(yàn)仍十分匱乏，且無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和共識(shí)。未來，亟需更多大樣本、前瞻性的研究來進(jìn)一步闡明IgG4-RTD臨床及病理特征，為其臨床診斷和治療體系的構(gòu)建提供依據(jù)和支持。