維生素D與呼吸系統(tǒng)疾病關(guān)系的研究進(jìn)展

吳盈 曾惠清, 黃秋芬 王洺輝 余慧蓮

維生素D作為一種具有廣泛生物活性的激素，除了作用于肝腎組織及甲狀旁腺、骨組織的維生素D受體發(fā)揮調(diào)節(jié)鈣磷代謝的經(jīng)典效應(yīng)外，其也與代謝綜合征、心血管事件、自身免疫系統(tǒng)疾病、腫瘤、肺部疾病等相關(guān)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)[1，3]維生素D缺乏小鼠肺組織的維生素D受體mRNA表達(dá)增加以提高維生素D生物利用率，各類免疫細(xì)胞上也存在維生素D受體，從而對(duì)呼吸系統(tǒng)疾病發(fā)揮作用。有文獻(xiàn)報(bào)道[2，4-6]通過補(bǔ)充維生素D從而改善了哮喘、慢性阻塞性肺疾病、阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征等多種肺部疾患，但其有效性及具體治療劑量療程仍有待更多的研究。本文總結(jié)近年來維生素D與呼吸系統(tǒng)疾病相關(guān)性的研究進(jìn)展，為未來治療提出新思路。

血清維生素D與呼吸系統(tǒng)疾病的關(guān)系

一、支氣管哮喘

簡(jiǎn)稱哮喘，是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病，主要特征包括氣道慢性炎癥、氣道高反應(yīng)性及氣道重構(gòu)。變應(yīng)原性因素是哮喘的病因之一，表達(dá)Foxp3和分泌IL-10的調(diào)節(jié)性T淋巴細(xì)胞(Treg細(xì)胞)可調(diào)節(jié)對(duì)無害性環(huán)境抗原的免疫耐受性/適應(yīng)性免疫反應(yīng)，而樹突狀細(xì)胞(DC)抗原表達(dá)和共刺激信號(hào)表達(dá)的質(zhì)量，對(duì)于耐受性免疫應(yīng)答也很重要，維生素D可以調(diào)節(jié)DC活性的多個(gè)方面，并在Treg細(xì)胞反應(yīng)中起著至關(guān)重要的作用[1]；維生素D通過抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(retinoblastoma protein)和關(guān)卡激酶1(checkpoint kinase 1)磷酸化降低血小板源性生長(zhǎng)因子(platelet-derived growth factor)誘導(dǎo)的氣道平滑肌細(xì)胞生長(zhǎng)[7]；故維生素D可能通過多種免疫途徑改善了哮喘的慢性炎癥及氣道重構(gòu)。也有研究表明維生素D可恢復(fù)激素不敏感性的難治性哮喘患者體外T細(xì)胞分泌IL-10的能力[1]，從而可能有助于恢復(fù)激素的臨床療效。一項(xiàng)對(duì)維生素D缺乏與哮喘的橫斷面研究發(fā)現(xiàn)維生素D不足與美國(guó)兒童和成人較低的FEV1和用力肺活量有關(guān)[8]。以上研究說明維生素D參與了支氣管哮喘發(fā)生發(fā)展的過程。

二、慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺)

是一種常見的、可以預(yù)防和治療的疾病，其特征是持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限。一項(xiàng)薈萃分析[9]顯示血清維生素D水平與慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和病情加重呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏可增加重度慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)。慢阻肺患者小氣道平滑肌(ASM)增多，ASM除了收縮活動(dòng)外，還可以表達(dá)細(xì)胞粘附因子(CAMs)，在慢阻肺急性加重時(shí)，CAMs可促進(jìn)ASM與浸潤(rùn)于氣道的多種炎癥介質(zhì)分泌的細(xì)胞因子相互作用，從而增強(qiáng)了支氣管的收縮、炎癥反應(yīng)和重塑[10]。ASM表達(dá)維生素D受體，使得維生素D參與了CAMs合成的調(diào)控[10]；維生素D還可調(diào)節(jié)氣道平滑肌中的興奮-收縮耦合，放松收縮的ASM來逆轉(zhuǎn)氣流阻塞，且在體外對(duì)氣道平滑肌有抗增殖作用，阻礙了氣道平滑肌由G1期向S期的發(fā)展[10]；維生素D及其受體可刺激腺苷酸環(huán)化酶(AC)、磷脂酶C、D和A2從而增加肌醇三磷酸(IP3)和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號(hào)，細(xì)胞內(nèi)鈣可通過內(nèi)質(zhì)網(wǎng)系統(tǒng)IP3釋放而升高，MAPK信號(hào)影響成肌細(xì)胞的發(fā)育、有絲分裂和分化，故維生素D缺乏會(huì)通過鈣缺乏、肌纖維形成受損和減少，對(duì)ATP和蛋白質(zhì)合成必不可少的磷酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)到肌細(xì)胞，使呼吸肌收縮力減低，進(jìn)一步加重低氧血癥[11]；維生素D缺乏會(huì)增加呼吸道感染的易感性[12]；這些研究結(jié)論支持維生素D缺乏與慢阻肺發(fā)生、發(fā)展及引發(fā)急性加重可能存在某些關(guān)聯(lián)。

三、肺結(jié)核

四、睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)

表現(xiàn)為睡眠狀態(tài)下反復(fù)發(fā)生呼吸暫停、頻繁覺醒、睡眠片段化、間歇缺氧及高碳酸血癥，可造成機(jī)體多器官系統(tǒng)損害。Kerley等人[14]通過睡眠呼吸暫停綜合征(OSAS)患者維生素D水平的對(duì)照組比較及自身比較，發(fā)現(xiàn)OSAS患者的維生素D水平較低，且其水平與睡眠期間的基線血氧飽和度、FEV1、OSAS嚴(yán)重程度分度的指標(biāo)AHI等相關(guān)。有文獻(xiàn)報(bào)告[15]Th17細(xì)胞分泌的白介素-17A(IL-17A)在不同組織中誘導(dǎo)趨化因子的產(chǎn)生，以招募單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞到達(dá)炎癥部位，這種促炎性細(xì)胞因子與腫瘤壞死因子α(TNF-α)和白介素-1(IL-1)協(xié)同作用，是OSAHS與全身炎癥的重要聯(lián)系因子，且與OSAHS疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)。Toujani等人[16]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)示重度OSAHS患者的血清VD水平與血清IL-17呈負(fù)相關(guān)，OSAHS的癥狀之一夜尿癥的嚴(yán)重程度與VD血清水平呈負(fù)相關(guān)，與IL-17血清水平呈正相關(guān)；因此推測(cè)用VDR激動(dòng)劑治療可能抑制T細(xì)胞產(chǎn)生IL-17，從而改善OSAHS的程度及癥狀。

五、急性上呼吸道感染(上感)及肺炎

上感是包括鼻腔、咽或喉部急性炎癥的總稱；肺炎則是由病原微生物、理化因素、免疫損傷、過敏及藥物所致終末氣道、肺泡和肺間質(zhì)的炎癥。有研究發(fā)現(xiàn)[17]反復(fù)出現(xiàn)咽扁桃體炎的兒童，血清25(OH)維生素D水平低于健康兒童，其經(jīng)常性發(fā)作可能與扁桃體組織上的細(xì)菌生物膜形成有關(guān)，抗生素對(duì)其療效較低，而維生素D可能通過抑制細(xì)菌生物膜的形成，在復(fù)發(fā)性咽扁桃體炎中起到預(yù)防作用。組織蛋白酶被認(rèn)為具有直接的抗細(xì)菌、抗真菌、抗病毒和寄生蟲以及免疫調(diào)節(jié)特性，它可破壞細(xì)菌膜來殺死細(xì)菌，通過與病毒蛋白質(zhì)的相互作用來阻斷病毒的進(jìn)入和抑制病毒的復(fù)制[18]；而25(OH)D3可誘導(dǎo)其基因的表達(dá)，由此推測(cè)對(duì)組織蛋白酶的調(diào)節(jié)可能是維生素D具有抗感染效果的原因之一[18]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[19]維生素D上調(diào)了模式識(shí)別受體TLR2和NOD2，并誘導(dǎo)了人中性粒細(xì)胞防御素1-3(HNP1-3)和抗菌肽/組織蛋白酶LL-37，最后增強(qiáng)了機(jī)體對(duì)肺炎鏈球菌的殺滅能力，維生素D還可以通過IL-4和抑制性細(xì)胞因子信號(hào)蛋白(SOCS-1和SOCS-3)的產(chǎn)生，減少了中性粒細(xì)胞產(chǎn)生炎癥細(xì)胞因子，從而抑制NF-κB信號(hào)通路，因此維生素D可以增強(qiáng)中性粒細(xì)胞對(duì)肺炎鏈球菌的殺滅，同時(shí)抑制過度的炎癥反應(yīng)和凋亡。

維生素D預(yù)防、治療呼吸系統(tǒng)疾病的研究進(jìn)展

目前活性維生素D在骨質(zhì)疏松、慢性腎臟病等方面中應(yīng)用廣泛，但其基本需求量、安全范圍尚無標(biāo)準(zhǔn)[2]。既往認(rèn)為維生素D中毒常見，但有新的研究表明VD每天攝入10000IU(美國(guó)IOM1997年制定的每天需要量為200～600 IU)，持續(xù)應(yīng)用大于5個(gè)月后無不良反應(yīng)，可見VD可能存在較廣的安全范圍[2]。

一、哮喘

Nanzer等[4]的臨床研究表明短療程骨化三醇治療可適度改善哮喘患者(包括糖皮質(zhì)激素抵抗患者)的激素反應(yīng)性，且無嚴(yán)重不良反應(yīng)。一項(xiàng)對(duì)兒童和成人哮喘患者的雙盲、隨機(jī)、安慰劑干預(yù)試驗(yàn)的薈萃分析[20]示補(bǔ)充維生素D的患者其需要口服類固醇治療的哮喘發(fā)作較少，補(bǔ)充維生素D使平均每人每年發(fā)病率從0.44人下降到0.28人，使因急性哮喘發(fā)作而致急診和住院的風(fēng)險(xiǎn)從6/100降低到約3/100。回顧性研究顯示[21]一些試驗(yàn)支持維生素D補(bǔ)充劑在降低兒童哮喘嚴(yán)重程度方面的有益作用，而一些試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)其在成人中無有益作用。雖然維生素D的治療效果目前有待更多的干預(yù)實(shí)驗(yàn)評(píng)估，但其與哮喘關(guān)系密切不可否認(rèn)，更有望成為哮喘發(fā)作的二級(jí)預(yù)防干預(yù)性藥物。

二、慢阻肺

一項(xiàng)薈萃分析[9]顯示血清維生素D水平與慢阻肺風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度和病情加重呈負(fù)相關(guān)，維生素D缺乏可增加重度慢阻肺的風(fēng)險(xiǎn)。而在一項(xiàng)干預(yù)實(shí)驗(yàn)中，予25-羥維生素D水平低于50 nmol/l的慢阻肺患者補(bǔ)充維生素D3，對(duì)預(yù)防急性加重及改善急性發(fā)作時(shí)的癥狀起到一定的作用[5]。也有部分報(bào)道與此持相反觀點(diǎn)，認(rèn)為維生素D缺乏只是慢阻肺疾病所致的一種狀態(tài)，補(bǔ)充活性維生素D對(duì)慢阻肺是否有益還待更多的臨床干預(yù)研究來證實(shí)[22]。

三、肺結(jié)核

在上個(gè)世紀(jì)肺結(jié)核病因尚不明確時(shí)，魚肝油和陽光照射被用來治療肺結(jié)核[12]。也有薈萃分析示維生素D聯(lián)合抗結(jié)核治療對(duì)改善痰涂片陰性轉(zhuǎn)化率、降低血沉等無影響，但是分析者也認(rèn)為補(bǔ)充維生素D可能是對(duì)部分活動(dòng)性肺結(jié)核患者有效，且目前臨床研究的劑量和療程可能尚不足夠[23]?；钚跃S生素D作為肺結(jié)核的輔助用藥，其療效劑量、療程、不良反應(yīng)等還在探索中，但從免疫學(xué)、流行病學(xué)上可以發(fā)現(xiàn)其與肺結(jié)核密切相關(guān)[12-13]。

四、.OSAHS

CPAP是目前指南推薦治療中重度及癥狀明顯輕度OSAHS等患者的首選。有研究表明[24]持續(xù)CPAP治療一年后可使OSAHS患者的維生素D水平改善，在肥胖患者中這種變化更為明顯，但CPAP治療與維生素D補(bǔ)充是否相輔相成尚無定論。也有個(gè)案報(bào)道維生素D沖擊治療改善一位非OSAHS的年輕女性的白日嗜睡及ESS評(píng)分[6]，這是否提示了VD可能對(duì)OSAHS的高危人群有預(yù)防作用或?qū)SS評(píng)分高的OSAHS患者的癥狀改善有所幫助。而目前直接補(bǔ)充維生素D對(duì)OSAHS的癥狀及AHI等指標(biāo)改善的證據(jù)不足，有待臨床進(jìn)一步研究以證實(shí)。

五、急性上呼吸道感染(上感)及肺炎

一項(xiàng)對(duì)維生素D補(bǔ)充劑在治療5歲以下急性期肺炎兒童中是否有用的薈萃分析[17]表示現(xiàn)有的數(shù)據(jù)并不能確定維生素D缺乏在增加CAP風(fēng)險(xiǎn)中的作用，也不能證明在急性疾病階段維生素D補(bǔ)充對(duì)CAP結(jié)果的有益影響。但也有基礎(chǔ)研究[3]發(fā)現(xiàn)未補(bǔ)充維生素D 的雌鼠后代的支氣管肺泡灌洗液中可觀察到低水平炎癥的跡象，主要是表現(xiàn)為更多的巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞，隨后補(bǔ)充維生素D則可抑制其生長(zhǎng)，而且血清25(oh)d水平與免疫缺陷小鼠肺中的細(xì)菌總數(shù)和假單胞菌總數(shù)呈負(fù)相關(guān)，這說明最初維生素D缺乏的小鼠補(bǔ)充維生素D可抑制肺部炎癥。也有研究[25]發(fā)現(xiàn)維生素D3和伯氨喹(維生素D3-PMQ)的聯(lián)合治療與甲氨芐啶-磺胺甲惡唑(TMP-SMX)對(duì)肺孢子蟲肺炎(PCP)的治療效果相當(dāng)，而單用伯氨喹(PMQ)卻不能完全有效地清除鼠疫桿菌感染，故認(rèn)為維生素D3提高了PMQ的療效，其機(jī)制可能與補(bǔ)充維生素D可增加CD11C+細(xì)胞，從而抑制了促炎細(xì)胞因子(TNF-α、IFN-γ、IL-6)和誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)，并增強(qiáng)與抗氧化(谷胱甘肽還原酶和谷氨酸半胱氨酸連接酶修飾亞基)、抗菌肽(cathelicidin)和自噬(ATG5和beclin-1)相關(guān)基因的表達(dá)相關(guān)。補(bǔ)充維生素D是否對(duì)上感及肺部感染有輔助作用尚需要更多的基礎(chǔ)和臨床數(shù)據(jù)來定論。

小結(jié)與展望

維生素D是一種類固醇激素，其生物學(xué)效應(yīng)廣泛，與呼吸系統(tǒng)疾病的緊密聯(lián)系也被更多研究證實(shí)。目前維生素D缺乏與多種呼吸系統(tǒng)疾病之間的因果關(guān)系尚有待更多的研究理清，補(bǔ)充活性維生素D在呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生發(fā)展中所起的療效還不肯定。但鑒于活性維生素D的安全性、效益性，其有可能成為呼吸道疾病的二級(jí)預(yù)防藥物、輔助用藥。筆者在此提出幾點(diǎn)建議供醫(yī)學(xué)科研工作者思考：維生素D與多種呼吸系統(tǒng)疾病聯(lián)系密切，它在某些重疊綜合征(慢阻肺合并哮喘、慢阻肺合并OSAHS)中又起著怎樣的作用？其是否可以成為判斷疾病程度、進(jìn)展、預(yù)后的預(yù)測(cè)因子之一？補(bǔ)充活性維生素D對(duì)于本文所列舉的呼吸系統(tǒng)疾病特別是其中難治性類型是否有輔助的作用？這些問題都有待更多的研究來解答。