枸櫞酸咖啡因在早產(chǎn)兒呼吸暫停中的臨床應(yīng)用及對肺功能改善作用研究

韋彥成

呼吸暫停在早產(chǎn)兒中具有較高發(fā)病率，其發(fā)病與胎兒出生體質(zhì)量、胎齡等具有密切相關(guān)性，疾病病情較重，若患兒未及時得到有效干預(yù)，則可誘發(fā)低氧血癥、腦部損傷、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常、顱內(nèi)出血及肺出血等，對患兒智力發(fā)育、生命健康構(gòu)成極大威脅[1-2]。當(dāng)前臨床尚缺乏早產(chǎn)兒呼吸暫停特效治療藥物及措施，多是在積極供氧同時輔助給予藥物干預(yù)，其中氨茶堿在疾病治療中應(yīng)用廣泛，可在一定程度上緩解患兒臨床癥狀，但治療期間極易引發(fā)心動過速、低血壓、高血壓等諸多不良反應(yīng)，需持續(xù)監(jiān)測血藥濃度以保證治療安全性及有效性，且整體療效與臨床預(yù)期存在顯著差異[3-4]。此外，咖啡因也是臨床常用藥物，具備不良反應(yīng)少、生物利用度高、半衰期長、起效迅速、可輕易穿透血腦屏障及血藥濃度易估算等特性，故在早產(chǎn)兒呼吸暫停中也得到廣泛應(yīng)用。同時，相關(guān)研究還指出，枸櫞酸咖啡因機(jī)制與氨茶堿類似，且有呼吸興奮作用更強(qiáng)、毒性低等特點(diǎn)，并能有效降低極低出生體質(zhì)量患兒支氣管肺發(fā)育不良及視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，還可減少低氧血癥及呼吸暫停發(fā)生、縮短機(jī)械通氣時長，對促使患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育也具有一定積極意義[5-7]。本研究選取我院呼吸暫停早產(chǎn)兒102例，探討枸櫞酸咖啡因應(yīng)用價值。報(bào)告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院呼吸暫停早產(chǎn)兒102例(2017年6月～2019年1月)，隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組(n=51)與對照組(n=51)，兩組性別、胎齡、出生時體質(zhì)量、出生5 min Apgar評分、娩出方式、呼吸暫停次數(shù)等臨床資料均衡可比(P>0.05)(見表1)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)胎齡<37周；(2)無先天性心臟??；(3)呼吸停止超過20 s，心率<100次/min，血氧飽和度<85%，或出現(xiàn)青紫、肌張力低下，經(jīng)臨床確診為呼吸暫停；(4)患兒家屬知曉本研究，簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并敗血癥及其他重度感染性病變者；(2)顱內(nèi)出血者；(3)合并先天性神經(jīng)系統(tǒng)病變者；(4)伴有遺傳代謝性病變者；(5)合并腎肝等臟器器質(zhì)性病變者；(6)過敏體質(zhì)者；(7)合并神經(jīng)肌肉及其他呼吸系統(tǒng)病變者；(8)合并消化系統(tǒng)病變者。

表1 兩組基線資料比較

本研究經(jīng)我院倫理委員會審批通過。

二、方法

1 治療方法 兩組患兒均置于暖箱中保持體溫恒定，給予常規(guī)治療，出現(xiàn)呼吸暫停表現(xiàn)時給予nCPAP治療，采用朗普NLF-200A型持續(xù)氣道正壓通氣系統(tǒng)，選擇適當(dāng)型號鼻塞，呼氣末正壓設(shè)置為4～6 cmH2O，流量設(shè)置為4～6 L·min-1，氧濃度根據(jù)血氧飽和度調(diào)整，應(yīng)控制在21%～40%，經(jīng)皮血氧飽和度維持在90%～94%。上述基礎(chǔ)上，對照組采取氨茶堿注射液(山東魯抗醫(yī)藥集團(tuán)賽特有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H37024041)，負(fù)荷劑量5 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈泵入，后每12 h給予維持劑量2.5 mg/kg，靜脈泵入；研究組采取枸櫞酸咖啡因注射液(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20163401)，負(fù)荷劑量20 mg/kg，30 min內(nèi)靜脈泵入，后每24 h給予維持5 mg/kg，靜脈泵入，若呼吸暫停仍頻繁發(fā)作，則將維持劑量調(diào)整為10 mg/kg。兩組治療期間若呼吸暫停仍反復(fù)發(fā)生，則改用有創(chuàng)通氣治療，呼吸暫停消失后7 d，停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因。

2 觀察指標(biāo) (1)統(tǒng)計(jì)兩組治療情況，包括治療7 d后呼吸暫停發(fā)作次數(shù)、nCPAP通氣時間、有創(chuàng)通氣時間、用氧時間及用藥時間。(2)統(tǒng)計(jì)兩組臨床療效，顯效：治療10 d內(nèi)，血?dú)饣謴?fù)正常，呼吸暫?，F(xiàn)象完全消失，可改取鼻導(dǎo)管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因；有效：治療10 d后癥狀、體征顯著改善，但仍偶有呼吸暫停發(fā)生，難以改取鼻導(dǎo)管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因；無效：治療期間改取氣管插管有創(chuàng)機(jī)械通氣；(顯效+有效)/總例數(shù)×100%=總有效率[8]。(3)肺功能，停藥后經(jīng)MS-Diffussion型肺功能儀測定呼吸頻率(RR)、潮氣量(TV)、每分通氣量(MV)及25%、50%、75%潮氣量時呼氣流速(TEF25、TEF50、TEF75)。(4)血清胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)及饑餓激素水平，治療前及停藥后抽取空腹靜脈血4 mL，離心取上清液，經(jīng)免疫放射分析法測定。(5)不良反應(yīng)。

結(jié) 果

一、治療情況

研究組用氧時間、nCPAP通氣時間、用藥時間及有創(chuàng)通氣時間短于對照組，呼吸暫停發(fā)生頻率低于對照組(P<0.05)。(見表2)。

表2 兩組治療情況比較

二、臨床療效

研究組治療效果優(yōu)于對照組，且總有效率(94.12%)高于對照組(80.39%)(P<0.05)。(見表3)。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

三、肺功能

研究組停藥后TV、MV及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組(P<0.05)，RR組間比較無顯著差異(P>0.05)。(見表4)。

四、IGFBP-3及饑餓激素

兩組治療前IGFBP-3及饑餓激素血清水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組IGFBP-3較治療前增高、饑餓激素較治療前降低，且研究組IGFBP-3高于對照組、饑餓激素低于對照組(P<0.05)。(見表5)。

五、不良反應(yīng)

研究組不良反應(yīng)發(fā)生率(9.80%)低于對照組(25.49%)(P<0.05)。(見表6)。

表4 兩組肺功能指標(biāo)比較

表5 兩組IGFBP-3及饑餓激素水平比較

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

討 論

呼吸暫停為早產(chǎn)兒多發(fā)呼吸系統(tǒng)病變，主要是因早產(chǎn)兒呼吸中樞功能尚未發(fā)育成熟，以致神經(jīng)阻滯缺乏完善聯(lián)系，神經(jīng)沖動穿出頻率低，加之早產(chǎn)兒肺部代償能力不佳，隨呼吸負(fù)荷增大而難以有效延長呼吸時長，故導(dǎo)致呼吸暫停發(fā)病[9-10]。同時，呼吸暫停反復(fù)發(fā)作極易影響患兒身心健康，故如何對其進(jìn)行安全有效治療仍是研究熱點(diǎn)。

通氣治療為呼吸暫停早產(chǎn)兒重要干預(yù)措施，通過持續(xù)正壓通氣可避免呼氣末肺泡塌陷，促使氣體交換，以此調(diào)節(jié)肺部通氣與換氣功能，并可有效改善低氧血癥、防止長時間吸入高濃度氧誘發(fā)氧中毒，在疾病治療中發(fā)揮了重要作用[11]。同時，除給予有效通氣干預(yù)，藥物治療在緩解呼吸暫?；純翰∏榉矫嬉簿哂兄匾饔?。當(dāng)前臨床多采取甲基黃嘌呤類藥物對呼吸暫停早產(chǎn)兒實(shí)施治療，可利用其對呼吸中樞的刺激作用，提升外周化學(xué)感受器對CO2的敏感性，并阻止細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷降解，使其含量增加，進(jìn)而達(dá)到興奮呼吸、解除呼吸抑制的目的[12-13]。氨茶堿為甲基黃嘌呤類藥物典型代表，在呼吸暫停中應(yīng)用廣泛，但其有效血藥濃度范圍小，而過量使用導(dǎo)致藥物副作用明顯增加，進(jìn)而影響療效，具有一定局限性。枸櫞酸咖啡因也屬甲基黃嘌呤類藥物，且經(jīng)美國食品藥品管理局批準(zhǔn)用于治療胎齡28～33周早產(chǎn)兒呼吸暫停[14-15]。同時，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，較易通過血-腦屏障，進(jìn)入腦脊液而作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，且其吸收完全、生物利用度高、半衰期長，新生兒耐受良好，可用于早產(chǎn)新生兒疾病治療[16-17]。孫亞偉等[18]研究結(jié)果顯示，聯(lián)合采取雙水平正壓通氣及枸櫞酸咖啡因?qū)粑鼤和Ｔ绠a(chǎn)兒實(shí)施治療后，其肺功能明顯改善，總有效率可達(dá)85.0%。本研究結(jié)果表明，研究組總有效率高于對照組，治療情況優(yōu)于對照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)，與上述學(xué)者研究結(jié)果具有一致性，表明常規(guī)干預(yù)基礎(chǔ)上采取枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停早產(chǎn)兒效果顯著，可有效降低呼吸暫停發(fā)生頻率，促進(jìn)疾病良好轉(zhuǎn)歸，且具有安全性。此外，肺功能在呼吸暫停病情監(jiān)控、疾病預(yù)測、療效評估中極為重要，而本研究結(jié)果表明，治療后研究組TV、MV及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組(P<0.05)，表明枸櫞酸咖啡因在改善呼吸暫停早產(chǎn)兒肺功能方面更具顯著優(yōu)勢，分析其原因可能在于：枸櫞酸咖啡因?qū)粑袠写碳っ黠@，呼吸興奮作用更強(qiáng)，故可有效提升呼吸肌功能，提升肺順應(yīng)性。

同時，相關(guān)研究指出，由于早產(chǎn)兒中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟，而頻繁、持續(xù)發(fā)生呼吸暫停，可引發(fā)反射性心動過緩及低氧血癥，進(jìn)而導(dǎo)致腦缺氧造成大腦皮層異常放電，誘發(fā)或加重腦損傷，致使腦神經(jīng)發(fā)育異常，增加智力發(fā)育遲緩或低下、癲癇發(fā)作、腦性癱瘓等后遺癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[19-20]。饑餓激素為生長激素促分泌物受體內(nèi)源性配體，結(jié)合于受體后可促進(jìn)生長激素分泌，并與生長激素、胰島素協(xié)同促進(jìn)新生兒生長發(fā)育，但若其含量異?？稍斐芍袠邢到y(tǒng)功能退化，影響機(jī)體免疫功能，且可經(jīng)特定受體影響心肌收縮力；而IGF-1屬多功能細(xì)胞調(diào)節(jié)因子，主要分布于消化系統(tǒng)及肝臟，可對新生兒淋巴及神經(jīng)等器官發(fā)育產(chǎn)生促進(jìn)作用，利于促使新生兒健康成長，IGFBP-3屬大分子蛋白類型，為IGF-1重要載體，可調(diào)節(jié)IGF-1與生物靶細(xì)胞表面受體間結(jié)合，進(jìn)而影響細(xì)胞代謝，也可對新生兒成長及神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生促進(jìn)作用[21]。而本研究中，治療后研究組IGFBP-3高于對照組、饑餓激素低于對照組(P<0.05)，表明枸櫞酸咖啡因可更有效調(diào)節(jié)呼吸暫停早產(chǎn)兒血清IGFBP-3及饑餓激素含量，利于促進(jìn)患兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育及成長。主要是因：同等時間用藥后，枸櫞酸咖啡因有效血藥濃度更廣，療效顯著，患兒呼吸暫停緩解及消失時間快，有利于促使其呼吸功能早期恢復(fù)，使大腦得到充足血氧供應(yīng)，故可減輕缺氧對腦神經(jīng)發(fā)育產(chǎn)生的不良影響，利于患兒神經(jīng)發(fā)育預(yù)后改善。

綜上所述，采取枸櫞酸咖啡因治療早產(chǎn)兒呼吸暫停，可有效改善患兒治療情況，促使其肺功能恢復(fù)，提升疾病治療效果，并能調(diào)節(jié)血清IGFBP-3及饑餓激素含量，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低，具有安全性。