逆行腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)在乳腺癌中的臨床可行性及腫瘤安全性的Meta 分析

張建，余正，王勁松，郭德陽，唐昊

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬永川醫(yī)院普外一科，重慶402160)

2018 年全球約有210 萬新發(fā)乳腺癌患者，局部治療加全身放化療在乳腺癌早期患者中有較好的治療效果，5 年生存率達(dá)85%，但根治性手術(shù)仍是中晚期乳腺癌患者最主要的治療手段［1］。隨著乳腺癌生存率的提高，術(shù)后生活質(zhì)量對乳腺癌患者越來越重要。接受腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)(axillary lymph node dissection，ALND)和前哨淋巴結(jié)活檢(sentinel lymph node biopsy，SLNB)治療的患者會出現(xiàn)上肢麻木、活動范圍喪失、疼痛、肩胛隆起、感染和淋巴水腫等多種并發(fā)癥［2-3］。其中，乳腺癌術(shù)后相關(guān)淋巴水腫(breast cancer related lymphedema，BCRL)是比較嚴(yán)重的并發(fā)癥，患有上肢淋巴水腫的乳腺癌患者會在生活中遇到各種身體及情感上的創(chuàng)傷，進(jìn)而降低生活質(zhì)量。在接受ALND 的患者中，7%～77%會出現(xiàn)上肢淋巴水腫［4］。此外，SLNB 并不能完全消除淋巴水腫，研究表明，單用SLNB 患者淋巴水腫發(fā)生率為3%～13%［5］。逆行腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)(axillary reverse mapping，ARM)是Thompson 等［6］在2007 年首次提出的一種技術(shù)，用于識別上肢淋巴結(jié)和淋巴管并在乳腺癌患者的腋窩手術(shù)中保留，從而最大限度地減少上肢淋巴水腫。這項技術(shù)最初報道表明染色的淋巴結(jié)不含腫瘤，可安全保存［6］。然而，Nos等［7］報道顯示，多達(dá)14%的手臂淋巴結(jié)可能存在轉(zhuǎn)移的可能，因此在腫瘤安全方面存在爭議。本研究旨在評估ARM 在乳腺癌手術(shù)中的臨床可行性及腫瘤安全性。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 以“breast cancer”或“breast carcinoma”，與“Axillary reverse mapping”“Lymphedema”依次組合為檢索式，通過計算機(jī)檢索在PubMed、Embase、Cochrane library 等數(shù)據(jù)庫公開發(fā)表的文獻(xiàn)及學(xué)位論文，檢索語種為英語。以“乳腺癌”或“乳腺腫瘤”，與“逆行腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)”“淋巴水腫”依次組合成檢索式，檢索知網(wǎng)、萬方和維普等中文數(shù)據(jù)庫發(fā)表的文獻(xiàn)，檢索語種為漢語。另外運用參考文獻(xiàn)回溯法檢索與腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間為2009 年8 月1 日至2019 年8 月1 日。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):①國內(nèi)外公開發(fā)表的與ARM 相關(guān)的文獻(xiàn)及提供原始數(shù)據(jù)的前瞻性隊列研究或病例對照研究;②涉及SLNB/ALND;③上肢淋巴水腫的隨訪時間至少6 個月;④有明確的染色方法;⑤關(guān)于轉(zhuǎn)移性上肢淋巴結(jié)需經(jīng)病理學(xué)確認(rèn);⑥不包括特殊職業(yè)人群的研究資料。排除標(biāo)準(zhǔn):①原始文獻(xiàn)中關(guān)于淋巴水腫的隨訪時間不明或未提及的明顯截止時間;②病例原始數(shù)據(jù)中ALND或SLNB 至少有30 例;③剔除報告不夠充分，信息量不足，數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)提取 閱讀文獻(xiàn)的標(biāo)題和摘要，剔除與本研究不符合的文獻(xiàn)，針對難以取舍的文獻(xiàn)反復(fù)閱讀全文再考慮是否保留。文獻(xiàn)篩選和資料提取來自2 位獨立的研究者，如果存在分歧，則由第3 位研究者進(jìn)行判斷。從選定的研究中提取數(shù)據(jù)，包括ALNB/SLND 上肢淋巴水腫發(fā)生率、ARM 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率、臂節(jié)交叉率及ARM 淋巴結(jié)/淋巴管識別率。

1.4 文獻(xiàn)質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn) 對納入研究進(jìn)行單個率的Meta 分析，納入研究缺乏對照組，故采用非隨機(jī)對照試驗方法學(xué)評價指標(biāo)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評價［8］。評價標(biāo)準(zhǔn)共12 條，每一條分值為0 ～2 分，0 分代表無，1 分代表有報道但數(shù)據(jù)不充分，2 分代表信息完整。評價標(biāo)準(zhǔn):①有充分的研究目的:②納入患者是否密切隨訪:③數(shù)據(jù)的收集是否充分;④結(jié)局指標(biāo)是否能反映研究目的;⑤是否客觀的評價結(jié)局指標(biāo);⑥有無充分的隨訪時間;⑦失訪率＜5%;⑧有無估算樣本量;⑨是否有對照組;⑩對照組是否一致;?組間基線有無可比性;?統(tǒng)計學(xué)處理是否正確。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用Stata 15.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，將事件的單組率結(jié)合，以確定合并的率及伴隨95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)。異質(zhì)性選用I2評估，低、中、高異質(zhì)性被設(shè)定為25%、50%、75%，P ＞0.1，I2≤50%，各項研究間具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析;P≤0.1，I2＞50%，各項研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，并從專業(yè)角度和亞組分析探討異質(zhì)性來源，以漏斗圖評估發(fā)表偏倚。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選結(jié)果 文獻(xiàn)檢索結(jié)果初檢出相關(guān)文獻(xiàn)160 篇，其中PubMed 68 篇，Embase 50 篇，Cochrane library 8 篇，知網(wǎng)5 篇，維普10 篇，萬方11 篇，從其他資源補(bǔ)充獲得文獻(xiàn)8 篇。采用EndNote 軟件剔除重復(fù)文獻(xiàn)，并剔除綜述、系統(tǒng)評價、回顧性研究、病例報告等研究，仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)摘要和全文，排除與納入標(biāo)準(zhǔn)不相符的文獻(xiàn)，最終納入24 篇文獻(xiàn)，包括3 651 例患者，其中隨機(jī)對照試驗5 篇，隊列研究19 篇。見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入研究的基本特征 納入研究的基本特征見表1［9-32］。其中，11 項研究［12-13，15-20，23-24，28］為SLNB期間聯(lián)合ARM，22 項研究［9-19，21-22，24-32］為ALND 期間聯(lián)合ARM，均為前瞻性隊列研究。有5 項研究［10，29-32］為隨機(jī)對照試驗。在染色方面，12 項研究［9，12，15，17-18，22-28］單 獨 使 用 藍(lán) 色 染 料，有3 項 研究［15-16，19］單 獨 使 用 放 射 性 同 位 素，有5 項 研究［10-11，13，20-21］使用藍(lán)色染料聯(lián)合放射性同位素染色，4 項研究［29-32］使用納米炭混懸液。分布地區(qū)方面，其中有6 項研究［9，12-13，15，17-18］分布在北美，歐洲有6 項研究［14，21-22，25-26，28］，大洋洲有1 項研究［11］，亞洲有11 項研究［10，16，19-20，23-24，27，29-32］。

2.3 ARM 在BCRL 中的療效分析 11 項研究［10，13-14，17，19-20，24，29-32］報道了ARM 對上肢淋巴水腫的影響。其中8 項研究［10，13-14，19，29-32］報道了ALND聯(lián)合ARM 上肢淋巴水腫的發(fā)生率，各項研究間無明顯異質(zhì)性(I2=15.0%，P=0.312)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，合并結(jié)果顯示ALND 淋巴水腫發(fā)生率為5%(95%CI 3%～7%)，見圖2。有5 項研究［13，17，19-20，24］報道了SLNB 聯(lián)合ARM 期間上肢淋巴水腫的發(fā)生率，各項研究間無異質(zhì)性(I2=0.00%，P=0.814)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，合并結(jié)果顯示SLNB 淋巴水腫發(fā)生率為1%(95%CI 1%～2%)，見圖3。有7 項研究［12-13，15，17-18，23-24］報道了在前哨淋巴結(jié)-逆行腋窩淋巴結(jié)示蹤術(shù)(sentinel lymph nodeaxillary reverse mapping，SLN-ARM)臂節(jié)交叉情況，各項研究間存在低度異質(zhì)性(I2= 26. 2%，P =0.228)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，合并結(jié)果顯示SLN-ARM 節(jié)點交叉率為6%(95%CI 4%～8%)，見圖4。

2.4 ARM 中淋巴結(jié)/淋巴管識別率 其中17 項研究［9-12，15，17-19，21-22，24-27，29-30，32］報道了ALND 中ARM 淋巴結(jié)/淋巴管識別情況，各項研究間存在高度異質(zhì)性(I2=84.3%，P ＜0.001)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，所有文獻(xiàn)合并后得到ARM 淋巴結(jié)識別率為83%(95%CI 78%～88%)，見圖5。根據(jù)染色方法和分布地區(qū)特征分別進(jìn)行亞組分析，對藍(lán)色染料、藍(lán)色染料+放射性同位素、放射性同位素、納米碳分組中合并的ALND 淋巴結(jié)識別率分別為79% (95% CI 74%～85%)、68%(95%CI 52%～83%)、83%(95%CI 72%～95%)、97%(95%CI 94%～100%)，在分層分析中，藍(lán)色染料+放射性同位素的異質(zhì)性較高，可能與操作流程和注射劑量、部位有關(guān)，存在人工誤差，不可避免地出現(xiàn)異質(zhì)性。納米炭在ARM 中的ALND 淋巴結(jié)識別率較高，且無異質(zhì)性。對北美、歐洲、亞洲分組中合并的ALND 淋巴結(jié)識別率分別為75% (95% CI 70% ～81%)、79% (95% CI 71% ～86%)、92%(95%CI 87%～96%)，在分層分析中，北美地區(qū)的ALND 淋巴結(jié)識別率相對較低，但無明顯異質(zhì)性。與之相比，歐洲和亞洲地區(qū)的ALND 淋巴結(jié)識別率相對較高，但異質(zhì)性顯著，合并識別率保持相似，在Meta 回歸分析中該系數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P = 0. 08)，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)有發(fā)表偏倚(P =0.35)。有7 項研究［12-13，15，17，19-20，24］報道了SLNB 中ARM 淋巴結(jié)/淋巴管識別情況，各項研究間存在高度異質(zhì)性(I2=95.2%，P ＜0.001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所有文獻(xiàn)加權(quán)合并后得到SLNB 淋巴結(jié)識別率為48%(95%CI 35%～61%)，見圖6。根據(jù)染色方法和分布地區(qū)特征進(jìn)行亞組分析，對藍(lán)色染料、藍(lán)色染料+放射性同位素、放射性同位素分組中合并的SLNB 淋巴結(jié)識別率分別為44%(95%CI 34%～54%)、49% (95% CI 40% ～59%)、52% (95% CI 13%～91%);對北美、亞洲分組中合并的SLNB 淋巴結(jié)識別率分別為48%(95%CI 29%～67%)、48%(95%CI 30%～66%)。在分層分析中，合并識別率保持相似，所有子組的統(tǒng)計異質(zhì)性均非常顯著，在Meta 回歸分析中該系數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.45)，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)有發(fā)表偏倚(P=0.85)。

表1 納入研究的基本特征

圖2 ALND 聯(lián)合ARM 上肢淋巴水腫發(fā)生率的森林圖

圖4 SLNB 中SLN-ARM 交叉率的森林圖

圖5 ALND 中ARM 淋巴結(jié)識別率森林圖

圖6 SLNB 中ARM 淋巴結(jié)識別率森林圖

2.5 ARM 在乳腺癌手術(shù)中的安全性研究 共14 篇文獻(xiàn)［9-13，15，17，19-22，24-25，27］報道了ARM 在乳腺癌中上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，各項研究間存在中度異質(zhì)性(I2=72.2%，P ＜0.001)，故選用隨機(jī)效應(yīng)模型，所有文獻(xiàn)加權(quán)合并后得到ARM 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18%(95%CI 13%～23%)，見圖7。根據(jù)染色方法和分布地區(qū)特征進(jìn)行亞組分析，對藍(lán)色染料、藍(lán)色染料+放射性同位素、放射性同位素分組中合并的上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為20%(95%CI 16%～24%)、38%(95% CI 24% ～52%)、13% (95% CI 5% ～20%)。對北美、亞洲分組中合并的上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率分別為16%(95%CI 7%～26%)、19%(95%CI 14%～24%)、21%(95%CI 6%～35%)，在Meta 回歸分析中該系數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P =0.27)，漏斗圖未發(fā)現(xiàn)發(fā)表偏倚(P=0.40)。

圖7 ARM 上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率的森林圖

3 討 論

乳腺癌手術(shù)破壞了患側(cè)上肢淋巴回流通路，使組織間隙中滯留了大量的富含蛋白質(zhì)液體，血管內(nèi)外膠體滲透壓梯度差因此減小，進(jìn)而形成上肢淋巴水腫。因此，ARM 在預(yù)防BCRL 方面是有效的。但在SLNB 中SLN-ARM 臂節(jié)交叉率為6%，SLN 通常位于中央節(jié)點組，而ARM 節(jié)點可能位于中央節(jié)點組，如果引流乳腺的單側(cè)淋巴結(jié)與引流上肢的手臂淋巴結(jié)相同，在SLNB 時很難保存手臂淋巴結(jié)，如果在SLNB 時切除這一常見的淋巴結(jié)，將會破壞上肢淋巴引流，增加淋巴水腫的風(fēng)險，這也是SLNB 導(dǎo)致上肢淋巴水腫的原因。

本研究Meta 分析結(jié)果顯示，ARM 中ALND 淋巴結(jié)的識別率高于SLNB 淋巴結(jié)識別率，這可能與ALND 淋巴結(jié)的位置更深有關(guān)［25，28］。單純藍(lán)色染料對ARM 淋巴結(jié)識別率不高，無論是否使用藍(lán)色染料，放射性同位素均可提高ARM 淋巴結(jié)的識別率。本研究還顯示納米炭對ARM 淋巴結(jié)的識別率較高，多項研究提示納米炭在乳腺癌淋巴結(jié)示蹤中具有安全、高效、經(jīng)濟(jì)、簡便等特點［29-32］，為今后的研究奠定了基礎(chǔ)。另外，從專業(yè)角度進(jìn)行異質(zhì)性分析，ARM 的成功可能與注射染料到手術(shù)開始之間的時間間隔密切相關(guān)，使用染料的劑量也會影響識別率，接受新輔助化療可能會降低淋巴結(jié)識別率。外科醫(yī)師的經(jīng)驗也非常重要，手術(shù)暴露過大會增加ARM淋巴結(jié)的檢出率。

ARM 手術(shù)的前提是手臂上的淋巴管不參與乳腺癌的轉(zhuǎn)移，研究顯示在ARM 中上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為18%，多項研究提示中晚期乳腺癌患者在ARM 中上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險大大增加［7，25，27，33］，提示單側(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率可能與腋窩淋巴結(jié)分期呈正相關(guān)，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的手臂淋巴結(jié)可能與轉(zhuǎn)移灶有關(guān)，且上肢淋巴結(jié)可通過共同淋巴通道參與乳腺癌的轉(zhuǎn)移。在ALND 中保留轉(zhuǎn)移ARM 節(jié)點或在SLNB中保留融合SLN-ARM 節(jié)點在腫瘤學(xué)上是不可接受的，這也是ARM 的局限性。因此，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)陽性患者不建議使用ARM，這可能會增加上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險。本研究亞組分析結(jié)果顯示，在藍(lán)色染料的研究中上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率比較集中，且無異質(zhì)性，但在放射性同位素染色的研究中上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，可能與放射性同位素對淋巴結(jié)的識別較高有關(guān)，藍(lán)色染料+放射性同位素研究中存在異質(zhì)性，這可能與操作流程和注射劑量、部位、時間有關(guān)。亞洲人群的上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險較高，其次是歐洲，這可能與社會因素、遺傳因素、環(huán)境因素有關(guān)。

本研究存在以下局限性:①納入的24 個研究中僅5 個隨機(jī)對照試驗，由于高質(zhì)量隨機(jī)對照試驗文獻(xiàn)的匱乏，故只能納入隊列研究等進(jìn)行系統(tǒng)評價;②19 項定量分析的研究未設(shè)立對照組，只能行單組率的Meta 分析，其統(tǒng)計研究意義和結(jié)果的準(zhǔn)確性相對較低;③有些研究的臨床特征如年齡、腫瘤分期、是否術(shù)前新輔助化療未闡明，因此異質(zhì)性不可避免;④納入研究中上肢淋巴水腫的定義、測量方法和隨訪時間不一致，一些臨床變量可能與淋巴水腫相關(guān)，因而存在誤差;⑤各研究缺乏對遠(yuǎn)期療效的評估，削弱了本研究對遠(yuǎn)期療效和安全性評價的證據(jù)強(qiáng)度。

綜上所述，SLNB 聯(lián)合ARM 的淋巴結(jié)識別率較低，單純藍(lán)色染料對ARM 淋巴結(jié)識別率不夠。無論是否使用藍(lán)色染料，放射性同位素均可提高ARM淋巴結(jié)的識別率，納米炭在乳腺癌中的ARM 淋巴結(jié)識別率較高。ARM 明顯能降低乳腺癌術(shù)后上肢淋巴水腫的發(fā)生率，但存在上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，且上肢淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與乳腺癌腋窩淋巴結(jié)分期密切相關(guān)。因此，在乳腺癌ARM 手術(shù)中需慎重保留上肢淋巴結(jié)，應(yīng)進(jìn)一步精心設(shè)計高質(zhì)量的隨機(jī)對照試驗研究提供更可靠、更有說服力的依據(jù)。