15例妊娠并發(fā)結(jié)核病孕產(chǎn)婦的臨床分析

蔣玲 曾尉峰 唐娜 羅廷茹 蒙昌平 彭羽靜 錢(qián)春芳

2019年全球結(jié)核病報(bào)告顯示，2018年全球范圍內(nèi)估計(jì)約有1000萬(wàn)例結(jié)核病新發(fā)患者，其中女性占32%[1]。妊娠期婦女因?yàn)轶w內(nèi)內(nèi)分泌及免疫功能改變，易患結(jié)核病，其肺結(jié)核發(fā)病率是普通人群的5倍[2]。妊娠期孕產(chǎn)婦因受生理、心理等多重因素影響，易感染MTB或由結(jié)核潛伏感染進(jìn)展為活動(dòng)性肺結(jié)核。妊娠并發(fā)結(jié)核病對(duì)孕產(chǎn)婦及胎兒均會(huì)造成嚴(yán)重危害。筆者回顧性分析15例妊娠并發(fā)結(jié)核病患者的臨床資料，總結(jié)歸納其臨床特點(diǎn)，以為臨床醫(yī)生提供參考。

資料和方法

1.研究對(duì)象：收集重慶市公共衛(wèi)生醫(yī)療救治中心結(jié)核科2017年1月1日至2019年9月30日期間收治的15例妊娠并發(fā)結(jié)核病孕產(chǎn)婦的臨床資料。孕產(chǎn)婦年齡范圍為19～34歲，中位年齡為25歲。2例既往有肺結(jié)核史，產(chǎn)前檢查肺部病灶穩(wěn)定。按照受孕方式分類(lèi)，自然受孕10例，輔助生殖技術(shù)受孕5例。按疾病診斷結(jié)果分類(lèi)，1例診斷為繼發(fā)性肺結(jié)核；14例診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核，其中血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎14例。住院時(shí)期為早期妊娠2例、中期妊娠4例、晚期妊娠5例、產(chǎn)褥期4例。

圖1,2 患者，女，28歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性胸膜炎(膿胸)。胸部CT掃描提示左側(cè)胸廓塌陷，雙肺可見(jiàn)彌漫性粟粒、小結(jié)節(jié)狀影，左肺部分膨脹不全，左側(cè)見(jiàn)胸腔包裹性積液及胸膜增厚 圖3 患者，女，25歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。胸部CT掃描顯示雙肺彌漫分布的斑點(diǎn)結(jié)節(jié)、斑片狀影，邊界不清，可見(jiàn)樹(shù)芽征 圖4 患者，女，24歲，孕24周，診斷為肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎及頸部淋巴結(jié)結(jié)核。胸部CT掃描顯示雙肺彌漫分布的斑點(diǎn)結(jié)節(jié)狀影，右肺上葉可見(jiàn)片狀影，邊界模糊；右側(cè)局部胸膜增厚，右側(cè)胸腔可見(jiàn)少量液性密度影

2.診斷標(biāo)準(zhǔn)：肺結(jié)核及肺外結(jié)核診斷參考《WS 288—2017 肺結(jié)核診斷》[3]和《WS 196—2017 結(jié)核病分類(lèi)》[4]。

3.相關(guān)定義：(1)妊娠時(shí)間界定以末次月經(jīng)第1天開(kāi)始計(jì)算，平均280 d(40周)即為妊娠期。臨床上分為3個(gè)時(shí)期：13周以前為早期妊娠，第13～27周為中期妊娠，第28～40周為晚期妊娠。產(chǎn)褥期指產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)。(2)妊娠并發(fā)結(jié)核?。褐笅D女在妊娠期間發(fā)生結(jié)核病或育齡婦女在結(jié)核病未愈時(shí)出現(xiàn)妊娠，以及產(chǎn)后3個(gè)月內(nèi)確診的結(jié)核病[5]。(3)就診延遲：指患者出現(xiàn)結(jié)核病相關(guān)臨床癥狀至首次到醫(yī)療機(jī)構(gòu)就診的時(shí)間間隔，將就診延遲時(shí)間≥15 d定義為就診延遲[6]。(4)免疫應(yīng)答降低：以外周血淋巴細(xì)胞亞群CD4+、CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和CD4+/CD8+比值作為測(cè)定機(jī)體免疫應(yīng)答的重要指標(biāo)。CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)<300個(gè)/μl，CD4+/CD8+比值<1定義為免疫應(yīng)答降低。

4.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：對(duì)患者臨床資料進(jìn)行描述性分析。

結(jié) 果

1.臨床表現(xiàn)：妊娠并發(fā)結(jié)核病孕產(chǎn)婦的臨床表現(xiàn)形式多樣，全身結(jié)核中毒癥狀表現(xiàn)突出，以發(fā)熱、乏力及納差多見(jiàn)；呼吸道癥狀以咳嗽、呼吸急促及胸痛為主；結(jié)核性腦膜炎以頭痛為主要表現(xiàn)(表1)。

表1 15例妊娠并發(fā)結(jié)核病孕產(chǎn)婦的臨床表現(xiàn)

2.就診延遲情況：15例研究對(duì)象中有12例存在不同程度就診延遲，就診延遲時(shí)間范圍為20～252 d，中位就診延遲時(shí)間為78 d。通過(guò)詢(xún)問(wèn)病史了解孕產(chǎn)婦就診延遲原因?yàn)椋?例因?qū)膊≌J(rèn)識(shí)不夠，自認(rèn)乏力、呼吸急促為孕期生理反應(yīng)；6例因擔(dān)憂(yōu)X射線(xiàn)對(duì)胎兒有不良影響，延遲至妊娠晚期就醫(yī)；2例產(chǎn)后發(fā)熱、頭痛誤認(rèn)為是產(chǎn)褥期發(fā)熱；1例誤認(rèn)為咳嗽、發(fā)熱為感冒。

3.影像學(xué)表現(xiàn)：(1)15例研究對(duì)象均行胸部CT掃描檢查，4例見(jiàn)雙肺多葉段斑片狀滲出影或空洞影，12例見(jiàn)雙肺彌漫性粟粒、小結(jié)節(jié)狀影，10例并發(fā)單側(cè)或雙側(cè)胸腔積液或胸膜增厚(圖1～4)。(2)11例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者行頭顱MRI檢查，顯示腦實(shí)質(zhì)結(jié)節(jié)、斑片狀病灶9例，腦膜增厚8例，腦組織水腫2例，脊髓膜增厚1例(圖5～7)。

4.免疫應(yīng)答情況：15例研究對(duì)象中，10例表現(xiàn)為CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，9例表現(xiàn)為CD8+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，11例CD4+/CD8+比值下降。

5.治療及預(yù)后：2例早期妊娠者流產(chǎn)后僅母體接受異煙肼(0.6 g/次，1 次/d，口服)+利福平(0.6 g/次，1 次/d，口服)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1 次/d，口服)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3 次/d，口服)抗結(jié)核治療。9例中晚期妊娠者為母體與胎兒同時(shí)接受上述方案治療，未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形。4例產(chǎn)褥期產(chǎn)婦于胎兒娩出后接受異煙肼(0.6 g/次，1 次/d，口服)+利福平(0.6 g/次，1 次/d，口服)+乙胺丁醇(0.75 g/次，1 次/d，口服)+吡嗪酰胺(0.5 g/次，3 次/d，口服)+利奈唑胺(1.2 g/次，1 次/d，靜脈注射)抗結(jié)核治療。最終15例研究對(duì)象經(jīng)正規(guī)抗結(jié)核藥品治療后，14例臨床癥狀好轉(zhuǎn)出院，僅1例重癥結(jié)核性腦膜炎遺留神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥而延遲出院。

6.胎兒結(jié)局：自然受孕胎兒10例，流產(chǎn)1例，死產(chǎn)1例，分娩8例(死于結(jié)核性腦膜炎患兒2例，健康胎兒6名)；輔助生殖技術(shù)受孕胎兒7例，流產(chǎn)2例，分娩5例(健康胎兒3名，死于結(jié)核性腦膜炎患兒2例)，見(jiàn)表2。

討 論

妊娠期免疫功能降低，使得孕產(chǎn)婦感染結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)更高，且感染后結(jié)核分枝桿菌在體內(nèi)播散更快。本組患者中11例免疫功能降低孕產(chǎn)婦均診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎，可能與結(jié)核分枝桿菌在肺內(nèi)及肺外播散迅速有關(guān)；2例既往有肺結(jié)核病史患者，妊娠期出現(xiàn)結(jié)核復(fù)發(fā)也可能與其免疫功能下降有關(guān)，且妊娠期免疫功能的降低也會(huì)導(dǎo)致潛伏期結(jié)核發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病[7]。

圖5 患者，女，25歲，孕38周，臨床診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎(與圖3為同一患者)。頭顱MR增強(qiáng)掃描可見(jiàn)腦實(shí)質(zhì)、腦室散在多量結(jié)節(jié)狀、條帶狀、花環(huán)狀、花瓣?duì)顝?qiáng)化 圖6,7 患者，女，29歲，產(chǎn)后8周，診斷血行播散性肺結(jié)核并發(fā)結(jié)核性腦膜炎。頭顱MRI檢查，左側(cè)顳、頂葉可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀混雜信號(hào)影，周?chē)梢?jiàn)片狀長(zhǎng)T1長(zhǎng)T2信號(hào)；MR增強(qiáng)掃描可見(jiàn)左側(cè)顳、頂葉病灶呈環(huán)形強(qiáng)化

妊娠方式 妊娠時(shí)期妊娠結(jié)局(例)胎兒轉(zhuǎn)歸(名或例)流產(chǎn)繼續(xù)妊娠健康疾病死亡自然受孕 妊娠早期1000 妊娠中期0220 妊娠晚期1220 產(chǎn)褥期0422試管嬰兒 妊娠早期1000 妊娠中期1110 妊娠晚期022(雙胎)2(雙胎) 產(chǎn)褥期0000

14例孕產(chǎn)婦診斷為血行播散性肺結(jié)核并發(fā)肺外結(jié)核，肺外結(jié)核以結(jié)核性腦膜炎、淋巴結(jié)結(jié)核多見(jiàn)，原因可能與妊娠期腎上腺皮質(zhì)激素分泌顯著增多、毛細(xì)血管通透性增加，使機(jī)體內(nèi)結(jié)核分枝桿菌易于擴(kuò)散至血液循環(huán)系統(tǒng)和淋巴系統(tǒng)，從而引起顱內(nèi)和淋巴播散。

影像學(xué)表現(xiàn)方面，15例研究對(duì)象胸部CT特征為：(1)雙肺多葉段病灶平均分布，多呈彌漫性粟粒、小結(jié)節(jié)狀；(2)伴單側(cè)或雙側(cè)胸膜增厚、胸腔積液多見(jiàn)；(3)雙肺多葉段滲出影、空洞及條索狀影等多種病變形態(tài)同時(shí)存在。11例并發(fā)結(jié)核性腦膜炎患者頭顱MRI特征為：(1)顱內(nèi)多發(fā)結(jié)節(jié)狀影、結(jié)核瘤為主要表現(xiàn)形式；(2)側(cè)腦室擴(kuò)張伴腦膜增厚較為常見(jiàn)；(3)顱內(nèi)結(jié)核分枝桿菌沿腦脊液循環(huán)通路可造成脊髓膜感染。

合理及時(shí)的抗結(jié)核藥品治療不僅有利于孕產(chǎn)婦的臨床治愈，而且對(duì)嬰幼兒生長(zhǎng)發(fā)育不良影響較小。本研究中，9例母體與胎兒共同進(jìn)行抗結(jié)核藥品治療者，分娩胎兒未發(fā)現(xiàn)畸形。14例研究對(duì)象遵循早期、聯(lián)合、適量、規(guī)律、全程的用藥原則，臨床轉(zhuǎn)歸良好，但1例因并發(fā)重癥結(jié)核性腦膜炎者治療時(shí)間延長(zhǎng)。

結(jié)核分枝桿菌可經(jīng)血液傳播至子宮內(nèi)膜而對(duì)胎兒造成嚴(yán)重危害，導(dǎo)致胎兒缺血、缺氧，甚至流產(chǎn)；同時(shí)，結(jié)核分枝桿菌也可經(jīng)臍帶血行感染胎兒引起宮內(nèi)胎兒發(fā)生結(jié)核性腦膜炎并致死亡。本組研究對(duì)象均無(wú)人工終止妊娠者。對(duì)于妊娠并發(fā)結(jié)核病終止妊娠的時(shí)機(jī)及適應(yīng)證，目前尚無(wú)統(tǒng)一共識(shí)。但有以下情況者仍建議終止妊娠：(1)嚴(yán)重肺結(jié)核伴肺功能降低，不能耐受繼續(xù)妊娠及分娩者；(2)妊娠使肺結(jié)核明顯惡化，如反復(fù)咯血等；(3)艾滋病并發(fā)妊娠期結(jié)核?。?4)出現(xiàn)產(chǎn)科需終止妊娠的指征；(5)耐藥結(jié)核分枝桿菌感染者。尤其是妊娠早期者，需充分權(quán)衡利弊并與患者及家屬溝通后再?zèng)Q定是否終止妊娠。

本組研究對(duì)象就診延遲時(shí)間高于重慶市普通肺結(jié)核患者就診延遲時(shí)間(就診延遲時(shí)間中位數(shù)為32 d)[8]，也高于北京地區(qū)妊娠并發(fā)結(jié)核病孕產(chǎn)婦就診延遲時(shí)間(就診延遲時(shí)間中位數(shù)為35 d)[9]。就診延遲可能與下列因素有關(guān)：(1)妊娠并發(fā)結(jié)核病的臨床表現(xiàn)多樣，呼吸急促、乏力、嘔吐等癥狀易與妊娠反應(yīng)相混淆；產(chǎn)褥期結(jié)核病發(fā)熱與產(chǎn)褥期發(fā)熱也鑒別困難；(2)孕產(chǎn)婦顧慮診斷手段對(duì)胚胎及胎兒影響，擔(dān)心影像學(xué)檢查影響膽兒發(fā)育；(3)孕產(chǎn)婦對(duì)產(chǎn)前和孕期檢查的意識(shí)薄弱。為此，筆者建議應(yīng)重視對(duì)該類(lèi)人群進(jìn)行結(jié)核病防治知識(shí)的宣傳，必要時(shí)開(kāi)展結(jié)核病篩查。