胸腺五肽輔助治療復治菌陽肺結核療效和安全性的Meta分析

黃國軍 高源 唐細良 高曉 白麗瓊

復治肺結核患者是指因結核病不合理或不規(guī)則用抗結核藥品治療≥1個月的患者，或者初治失敗和復發(fā)患者[1]。復治肺結核患者相對初治患者來說，病情較重、治療時間長、治療費用更高、治愈率更低，如不能及時治療對社會的危害更大[2-3]。目前，國內普遍采用2H-R-Z-E(S)/6～10H-R-E(H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素)方案治療復治肺結核，取得了一定的療效[4-5]，但治愈率仍有待提高，優(yōu)化治療方案仍然是復治肺結核研究的重點。近些年，肺結核免疫治療方法的相關研究逐年增多，其中胸腺五肽輔助治療復治肺結核的研究取得了一定的進展。雖有一些研究顯示在現(xiàn)有的復治肺結核治療方案中加入胸腺五肽治療效果較好，但部分研究存在樣本量偏小、用法用量有差異等問題，效果尚不能最終定論。筆者通過系統(tǒng)評價胸腺五肽輔助治療復治肺結核的療效及安全性，以期得出較為客觀的結論。

資料和方法

1.文獻檢索：采用在線檢索的方法，檢索外文數(shù)據(jù)庫：PubMed、the Cochrane Library；檢索中文數(shù)據(jù)庫：中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、中國知網(wǎng)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫。檢索時間從建庫至2019年8月1日。中文檢索詞：胸腺五肽、肺結核；英文檢索詞：thymopentin、pulmonary tuberculosis。并采用文獻追溯的方法，檢索相關研究的文獻，如研究結果數(shù)據(jù)不詳或資料缺乏，通過郵件與作者聯(lián)系，盡量獲得全面的文獻資料。采用Note Express 軟件進行文獻管理。由兩名研究者獨立篩選文獻，按照資料提取表模板提取資料，并交叉核對，如有分歧，則通過第三方或者討論決定。重要信息缺失的通過郵件聯(lián)系文獻作者獲取。提取的資料內容包括：(1)基本信息，包括作者姓名、發(fā)表年份等；(2)研究偏倚風險評估的關鍵要素；(3)研究對象的基本情況和干預措施；(4)主要結局指標數(shù)據(jù)。按照檢索策略，初步檢索到相關文獻326篇，其中，中文文獻322篇，英文文獻4篇，最終納入18篇[6-23]。

2.納入和排除標準：(1)納入標準：①研究類型：隨機對照試驗(RCT)；②研究對象：復治菌陽肺結核患者符合《WS 196—2017 結核病分類》[1]標準；③干預措施：對照組患者采用復治菌陽肺結核常規(guī)治療方案，觀察組采用復治菌陽肺結核常規(guī)治療方案+胸腺五肽進行治療。(2)排除標準：①重要信息或數(shù)據(jù)不完整、存在邏輯錯誤的文獻；②重復發(fā)表或數(shù)據(jù)來源相同的文獻；③通過各種方式仍不能獲得全文的文獻。

3.主要結局指標：(1)療效指標：治療2個月末的痰菌陰轉率，治療6個月末的痰菌陰轉率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率；(2)免疫功能指標：外周血T淋巴細胞亞群(CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)水平；(3)安全性指標：藥物不良反應發(fā)生率，藥物不良反應類型以胃腸道反應、皮疹和肝功能異常為主。

4.納入研究偏倚風險評價：兩名研究者分別采用Cochrane手冊RCT偏倚風險評估工具[24]，獨立評價納入研究的偏倚風險，并交叉核對評價結果。

5.統(tǒng)計學分析：采用RevMan 5.3軟件對資料進行統(tǒng)計分析。二分類變量以風險比(RR)及其95%CI值為效應分析統(tǒng)計量，連續(xù)型變量以加權均數(shù)差(WMD)及其95%CI值為效應分析統(tǒng)計量。采用異質性評價系數(shù)I2和P值評價納入研究之間的異質性：若I2≥50%或P≤0.1，則認為納入的研究之間存在異質性，選擇隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量；若I2<50%或P>0.1，認為研究同質，選擇固定效應模型計算合并統(tǒng)計量。采用Stata 12.0軟件進行Begg’s和Egger’s檢驗。Meta分析的檢驗水準設為α=0.05。

結 果

1.納入研究特征：納入的18篇文獻，發(fā)表年份為2012—2019年，包括復治菌陽肺結核患者1887例，其中，試驗組951例，對照組936例。納入文獻的基本特征見表1。

2.納入研究偏倚風險評價：根據(jù)Cochrane手冊RCT偏倚風險評估工具，從RCT的隨機分組方法、分配隱藏、盲法、結果數(shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結果及其他偏倚來源6個方面評價納入研究的偏倚風險。納入的18篇文獻基本未實施分配隱藏和盲法，少數(shù)文獻報告了隨機分組的方法，其他偏倚來源報道也很少，納入文獻質量不太高，見表2。

表1 納入文獻的基本特征

注T：試驗組；C：對照組；-：未提及；H：異煙肼；R：利福平；Z：吡嗪酰胺；E：乙胺丁醇；S：鏈霉素。結局指標中，①治療2個月末痰菌陰轉率；②治療6個月末痰菌陰轉率；③治療6個月末病灶吸收率；④治療6個月末空洞閉合縮小率；⑤藥物不良反應發(fā)生率；⑥CD4+T淋巴細胞水平；⑦CD8+T淋巴細胞水平；⑧CD4+/CD8+水平

3.治療2個月末痰菌陰轉率：納入的文獻中有6篇報告了復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療2個月末痰菌陰轉率，異質性分析結果顯示：I2=0%，P=0.970，納入研究間異質性較低，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：RR(95%CI)=1.28(1.17～1.40)，P<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療復治菌陽肺結核2個月末痰菌陰轉率高于對照組(圖1)。

4.治療6個月末痰菌陰轉率：納入的全部18篇文獻均報告了復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末痰菌陰轉率，異質性分析結果顯示：I2=0%，P=0.660，納入研究間異質性較低，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：RR(95%CI)=1.24(1.18～1.29)，P<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療復治菌陽肺結核6個月末痰菌陰轉率高于對照組(圖2)。

表2 納入研究的偏倚風險評價結果

圖1 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療2個月末痰菌陰轉率Meta分析結果

5.治療6個月末病灶吸收率：納入文獻中有10篇報告了復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末病灶吸收率，異質性分析結果顯示：I2=0%，P=0.980，納入研究間異質性較低，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：RR(95%CI)=1.27(1.19～1.37)，P<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療復治菌陽肺結核6個月末病灶吸收率高于對照組(圖3)。

6.治療6個月末空洞閉合縮小率：納入文獻中有8篇報告了復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末空洞閉合縮小率，異質性分析結果顯示：I2=0%，P=0.740，納入研究間異質性較低，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：RR(95%CI)=1.39(1.26～1.54)，P<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療復治菌陽肺結核6個月末空洞閉合縮小率高于對照組(圖4)。

圖2 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末痰菌陰轉率Meta分析結果

圖3 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末病灶吸收率Meta分析結果

圖4 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療6個月末空洞閉合縮小率Meta分析結果

7.藥物不良反應發(fā)生率：納入文獻中有7篇報告了復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療后藥物不良反應發(fā)生情況，以胃腸道反應、皮疹和肝功能異常為主，未出現(xiàn)嚴重藥物不良反應。異質性分析結果顯示：I2=0%，P=0.750，納入研究間異質性較低，采用固定效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：RR(95%CI)=0.82(0.63～1.07)，P=0.140，兩組治療復治菌陽肺結核藥物不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(圖5)。

8.外周血T淋巴細胞亞群水平：(1)CD4+T淋巴細胞水平：納入文獻中有8篇報告了患者CD4+T淋巴細胞水平，異質性結果分析顯示：I2=94%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質性，采用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：WMD(95%CI)=11.03(8.79～13.27)，P<0.001，差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療能提高復治菌陽肺結核患者的CD4+T淋巴細胞水平(圖6)。(2)CD8+T淋巴細胞水平：納入文獻中有7篇報告了患者CD8+T淋巴細胞水平，異質性結果分析顯示：I2=97%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質性，采用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：WMD(95%CI)=-8.34(-12.54～-4.14)，P<0.001，兩組差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療能降低復治菌陽肺結核患者的CD8+T淋巴細胞水平(圖7)。(3)CD4+/CD8+水平：納入文獻中有7篇報告了患者CD4+/CD8+水平，異質性結果分析顯示：I2=97%，P<0.001，納入的研究間存在較高異質性，采用隨機效應模型計算合并統(tǒng)計量，結果顯示：WMD(95%CI)=0.51(0.26～0.75)，P<0.001，兩組差異有統(tǒng)計學意義，胸腺五肽輔助治療能提高復治菌陽肺結核患者的CD4+/CD8+水平(圖8)。

9.發(fā)表偏倚和敏感性分析：Begg’s檢驗Z=3.03，P=0.002，Egger’s檢驗t=5.96，P<0.01，漏斗圖顯示對稱性較差，認為納入文獻存在發(fā)表偏倚。通過逐一排除各項研究的方法進行敏感性分析，本研究的8個合并指標的RR值或WMD值無明顯改變；同一指標采用隨機效應模型或者固定效應模型進行合并，統(tǒng)計量無明顯改變，故本次Meta分析結果穩(wěn)定可靠(圖9)。

圖5 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療藥物不良反應發(fā)生率Meta分析結果

圖6 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療后CD4+T淋巴細胞水平Meta分析結果

圖7 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療后CD8+T淋巴細胞水平Meta分析結果

圖8 復治菌陽肺結核患者應用胸腺五肽輔助治療后CD4+/CD8+水平Meta分析結果

圖9 納入文獻發(fā)表偏倚的漏斗圖分析

討 論

本次系統(tǒng)評價結果顯示，胸腺五肽輔助治療復治涂陽肺結核組和常規(guī)治療方案組相比在治療2個月末痰菌陰轉率，6個月末的痰菌陰轉率、病灶吸收率、空洞閉合縮小率等方面差異均有統(tǒng)計學意義，說明胸腺五肽輔助治療復治涂陽肺結核患者能縮短痰菌陰轉時間，加速病灶吸收和空洞閉合，療效優(yōu)于常規(guī)治療方案。這與胸腺五肽輔助治療肺結核并發(fā)糖尿病的療效一致。一項Meta分析結果顯示：胸腺五肽輔助治療肺結核并發(fā)糖尿病患者能夠提高其痰菌陰轉率、病灶吸收率及空洞閉合率，從而提高治愈率，且兩組在藥物不良反應發(fā)生情況方面未見差異[25]。胸腺五肽在輔助治療初治涂陽肺結核、耐藥肺結核方面也顯示出了一定的輔助治療效果，丁毅[26]、劉士甫等[27]的研究顯示，其能夠縮短痰菌陰轉時間，提高痰菌陰轉率，在一定程度上改善患者的免疫功能，從而對治愈肺結核有一定的輔助作用。上述多項研究顯示，胸腺五肽輔助治療肺結核具有一定的療效，提示在臨床治療肺結核時，可以考慮在常規(guī)治療方案基礎上加入胸腺五肽用于輔助治療。

胸腺五肽是一種免疫雙向調節(jié)劑，其主要作用機制是誘導和促進T淋巴細胞及其亞群分化、成熟，調節(jié)淋巴細胞亞群比例；調節(jié)和增強細胞免疫功能；提高非特異性免疫水平，如提高自然殺傷細胞活力、增強巨噬細胞吞噬功能等，從而增強機體免疫力[28-29]。本次Meta分析結果顯示，胸腺五肽輔助治療復治涂陽肺結核能提升患者的CD4+T淋巴細胞水平，降低CD8+T淋巴細胞水平，增加CD4+/CD8+水平，從而改善患者的免疫功能，這與胸腺五肽的作用機制是一致的，說明胸腺五肽輔助治療肺結核在細胞水平上具有一定的基礎。目前，胸腺五肽作為一種免疫調節(jié)劑，廣泛應用于免疫系統(tǒng)疾病及腫瘤的輔助治療[29, 30]。

本次Meta分析雖然制定了嚴格的納入排除標準，但本研究尚存在一定的局限性和不足：(1)所納入的研究文獻方法學質量偏低，研究設計質量普遍不高，多數(shù)納入研究對如何隨機分組、使用盲法等未做說明。(2)納入研究存在多種復治菌陽肺結核常規(guī)治療方案，包括2H-R-Z-E/6H-R-E、3H-R-Z-E/6H-R-E、2H-R-Z-E-S/10H-R-Z-E等，且治療時間長短不一致，強化期在2～3個月不等，鞏固期在6～10個月不等，總療程6～12個月不等。(3)胸腺五肽的生產(chǎn)廠家、用法、用量、用藥時長等存在不一致，納入研究包括靜脈滴注、肌內注射和皮下注射3種用法，包括1 mg/d、10 mg/d、20 mg/d和80 mg/d等用量，用藥時長從2個月到12個月不等。(4)納入研究對象的基線情況和病情的同質性難以判斷，如納入患者的病情嚴重程度和病程、是否耐藥或有并發(fā)癥、性別、年齡等可能影響研究結果。(5)本次Meta分析納入研究還存在發(fā)表偏倚。因此，建議在今后的研究中，需要完善隨機分組方法、盲法、分配隱藏等，提高研究設計質量，規(guī)范常規(guī)治療方案和胸腺五肽的用法用量等，提高研究結果的可靠性和準確性。