耐多藥肺結(jié)核臨床治愈患者CT隨訪轉(zhuǎn)歸征象的研究

張培澤 付亮 譚潔 王玉香 陳濤 鄧國防

我國是全球第二大結(jié)核病高負(fù)擔(dān)國家，耐多藥肺結(jié)核(multidrug-resistant pulmonary tuberculosis，MDR-PTB)形勢十分嚴(yán)峻[1-2]。與敏感結(jié)核病相比，MDR-PTB的診斷治療存在困難。MDR-PTB患者往往因藥品不良反應(yīng)多和對藥品耐受性差等問題，導(dǎo)致病情遷延反復(fù)，治療效果欠佳[3-4]；因而肺部病灶往往呈現(xiàn)反復(fù)損傷-修復(fù)的過程，部分患者即使達(dá)到臨床治愈的標(biāo)準(zhǔn)，肺部往往殘留多發(fā)空洞、支氣管擴(kuò)張、毀損肺等多種肺損傷表現(xiàn)，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量[5]。目前，對于MDR-PTB患者在臨床治愈后肺部影像學(xué)檢查的轉(zhuǎn)歸分析鮮有報(bào)道，本研究收集深圳市第三人民醫(yī)院經(jīng)規(guī)范化療達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)且2年內(nèi)未復(fù)發(fā)的42例MDR-PTB患者，對其自治愈停藥時(shí)起至隨訪24個(gè)月時(shí)的CT隨訪征象轉(zhuǎn)歸情況進(jìn)行回顧性分析，比較初治及復(fù)治MDR-PTB患者臨床治愈后肺部CT隨訪各類征象的檢出率，探討其轉(zhuǎn)歸特點(diǎn)。

材料和方法

一、研究對象

回顧性分析深圳市第三人民醫(yī)院2012年3月至2018年3月經(jīng)規(guī)律治療并完成療程，符合臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)，2年內(nèi)通過病原學(xué)檢測顯示未復(fù)發(fā)(痰液或肺泡灌洗液結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)均為陰性)的42例MDR-PTB患者作為研究對象。42例患者中，初治患者(初治組)18例，復(fù)治患者(復(fù)治組)24例；男19例，女23例；年齡22～64歲，平均(33.6±8.6)歲；并發(fā)糖尿病3例，并發(fā)乙型病毒性肝炎4例。所有患者每月進(jìn)行痰結(jié)核分枝桿菌涂片和培養(yǎng)檢查，達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后停止治療，均進(jìn)行了24個(gè)月的規(guī)律隨訪。臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[6]。

二、研究方法

1. 研究內(nèi)容：回顧性分析42例患者在停藥時(shí)、停藥12個(gè)月、停藥24個(gè)月3個(gè)時(shí)間點(diǎn)的3次CT檢查資料。比較3個(gè)時(shí)間點(diǎn)患者肺部CT征象的轉(zhuǎn)歸，以及在各個(gè)檢查時(shí)間點(diǎn)初治、復(fù)治患者CT征象的差異。

2. 肺部CT檢查方法及判讀方法：所有檢查均采用日本東芝64排螺旋CT掃描儀進(jìn)行胸部掃描。掃描范圍：深吸氣，在屏氣狀態(tài)下從肺尖部掃描至橫膈。掃描參數(shù)：管電壓110 kV，自動(dòng)管電流。常規(guī)層厚5 mm，間隔5 mm。由2名副高級及以上職稱放射科醫(yī)師和1名耐藥結(jié)核科主任醫(yī)師集中閱片，采用遞進(jìn)讀片法(主要觀察吸收好轉(zhuǎn)病變)和倒溯讀片法(主要觀察不可逆損傷病變)相結(jié)合，了解肺部病灶的演變特點(diǎn)，意見不一致時(shí)，以多數(shù)意見作為最終判定結(jié)論。

3. 觀察指標(biāo)：依據(jù)《肺結(jié)核活動(dòng)性判斷規(guī)范及臨床應(yīng)用專家共識》[6]，判斷征象如下：(1)活動(dòng)性征象。包括多發(fā)性結(jié)節(jié)狀病灶，片狀、云絮狀及大葉性肺實(shí)變，團(tuán)塊狀陰影等滲出性和浸潤性為主的病變。(2)穩(wěn)定性征象。包括邊界清晰銳利致密的結(jié)節(jié)及斑塊狀病灶、鈣化灶、纖維條索狀病灶、肺氣腫及治療后殘留的凈化性空洞等，伴有胸膜和(或)縱隔淋巴結(jié)鈣化。(3)不確定性征象。包括毀損肺、肺不張、結(jié)核瘤、斑塊狀等尚未完全鈣化的病變等。由于每例患者每個(gè)時(shí)間點(diǎn)活動(dòng)性征象、穩(wěn)定性征象和不確定性征象可以同時(shí)存在，因此，只要存在一種征象，該征象作為計(jì)數(shù)資料即被納入分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析?；颊哒飨蟮难葑儾捎妹枋龇ńy(tǒng)計(jì)。計(jì)數(shù)資料使用“例”或“百分率(%)”表示。治療結(jié)束時(shí)與隨訪過程中CT征象檢出率的比較、初治與復(fù)治患者CT征象的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、不同時(shí)間CT隨訪轉(zhuǎn)歸征象比較

對42例臨床治愈患者采用連續(xù)性CT隨訪的征象進(jìn)行對比觀察。在停藥時(shí)、停藥12個(gè)月時(shí)和停藥24個(gè)月時(shí)，患者肺部活動(dòng)性征象的檢出率分別為57.1%、42.9%和31.0%，穩(wěn)定性征象的檢出率分別為69.0%、81.0%和83.3%，不確定性征象的檢出率均為40.5%，組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。典型病例CT隨訪的轉(zhuǎn)歸征象見圖1～9。

二、初治、復(fù)治組患者CT征象比較

對初治組與復(fù)治組患者停藥時(shí)、停藥12個(gè)月時(shí)和停藥24個(gè)月時(shí)的CT征象進(jìn)行比較。停藥時(shí)，兩組患者活動(dòng)性征象、穩(wěn)定性征象和不確定性征象的檢出率組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥12個(gè)月時(shí)，兩組患者活動(dòng)性征象和穩(wěn)定性征象的檢出率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不確定性征象的檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。停藥24個(gè)月時(shí)，兩組患者活動(dòng)性征象和穩(wěn)定性征象的檢出率差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，不確定性征象的檢出率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

表1 42例患者不同CT征象在不同時(shí)間點(diǎn)的檢出率比較

表2 3個(gè)隨訪時(shí)間點(diǎn)的不同CT征象在兩組患者中的分布

圖1 患者，男，63歲，復(fù)治患者。停藥時(shí)肺部存在斑片、結(jié)節(jié)、條索狀病灶及毀損肺等多種活動(dòng)性、穩(wěn)定性及不確定性征象 圖2 患者，男，42歲，復(fù)治患者。停藥12個(gè)月時(shí)肺部存在高密度結(jié)節(jié)、條索狀病灶等穩(wěn)定性征象，以及毀損肺等不確定性征象 圖3 患者，女，43歲，復(fù)治患者。停藥24個(gè)月時(shí)不確定性征象“毀損肺”持續(xù)存在 圖4～6 患者，女，28歲，復(fù)治患者。圖4、5、6分別為停藥時(shí)、停藥12個(gè)月時(shí)、停藥24個(gè)月時(shí)CT掃描圖像，顯示不確定征象“左上肺薄壁空洞”持續(xù)存在 圖7～9 患者，男，32歲，初治患者。圖7、8、9分別為停藥時(shí)、停藥12個(gè)月時(shí)、停藥24個(gè)月時(shí)CT掃描圖像，顯示肺部邊界模糊結(jié)節(jié)、條索、片狀實(shí)變逐漸趨于穩(wěn)定

討 論

病原學(xué)檢查一直是肺結(jié)核診斷和治療轉(zhuǎn)歸評價(jià)、疾病復(fù)發(fā)評價(jià)的主要手段，而影像學(xué)檢查則在評價(jià)肺結(jié)核病變范圍、嚴(yán)重程度等方面發(fā)揮重要作用，二者在肺結(jié)核的診治過程中互為補(bǔ)充、相得益彰[7-10]。研究表明，肺結(jié)核復(fù)發(fā)主要發(fā)生在停藥后2年內(nèi)[11]，故2年內(nèi)的動(dòng)態(tài)觀察與隨訪十分重要。尤其是細(xì)菌學(xué)陰性而影像學(xué)表現(xiàn)沒有完全達(dá)到穩(wěn)定征象時(shí)，對臨床醫(yī)生判斷其有無活動(dòng)性是一大考驗(yàn)。因此，關(guān)注停藥后患者影像學(xué)的轉(zhuǎn)歸具有重要的臨床提示意義。

本研究對臨床治愈的MDR-PTB患者進(jìn)行CT隨訪連續(xù)觀察，發(fā)現(xiàn)在達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，部分患者肺部CT檢查顯示仍存在活動(dòng)性征象(57.1%)，包括團(tuán)片狀實(shí)變影、結(jié)節(jié)狀影、樹芽征；部分患者肺部CT掃描顯示仍存在不確定性征象(40.5%)，但活動(dòng)性征象在隨訪24個(gè)月中逐漸趨于穩(wěn)定，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀病灶邊界更加清晣，鈣化逐漸形成，病灶呈現(xiàn)纖維增殖性改變。而不確定性征象在隨訪24個(gè)月持續(xù)存在，這些不確定征象主要包括薄壁肺空洞、未鈣化穩(wěn)定的斑塊狀病灶、毀損肺、胸膜增厚、肺不張，提示MDR-PTB患者的CT征象轉(zhuǎn)歸滯后于細(xì)菌學(xué)轉(zhuǎn)歸，而并非實(shí)際意義上的臨床未治愈情況。但肺部嚴(yán)重的結(jié)構(gòu)破壞在疾病達(dá)到臨床治愈后仍持續(xù)存在、難以逆轉(zhuǎn)，這一點(diǎn)與敏感肺結(jié)核患者治愈后影像學(xué)的轉(zhuǎn)歸相似[12]；這些征象的持續(xù)存在提示肺功能出現(xiàn)不可逆損傷，患者生活質(zhì)量下降[13]。

既往研究表明，復(fù)治肺結(jié)核患者往往由于病情遷延，肺部殘留較多的不可逆改變[14]；而MDR-PTB患者由于病情更加難以控制，影像學(xué)檢查往往呈現(xiàn)多發(fā)樹芽征、多發(fā)空洞等活動(dòng)性破壞性病變伴隨結(jié)節(jié)、條索等修復(fù)征象并存的慢性進(jìn)展的過程[15-18]。本研究發(fā)現(xiàn)在達(dá)到臨床治愈停藥時(shí)，僅33.3%的初治患者肺部存在活動(dòng)性征象，而75.0%的復(fù)治患者存在活動(dòng)性征象，這一點(diǎn)提示在首次診斷肺結(jié)核時(shí)即進(jìn)行MDR-PTB的診斷及使用有效的抗結(jié)核藥品治療方案能夠盡早控制肺部炎癥反應(yīng)，促進(jìn)病情穩(wěn)定；另一方面，83.3%的復(fù)治患者在停藥時(shí)肺部存在穩(wěn)定性征象，高于初治患者，這些征象可能部分是初次治療結(jié)核病時(shí)損傷修復(fù)遺留的征象，但同時(shí)也提示復(fù)治MDR-PTB患者在肺部滲出、壞死、空洞形成的同時(shí)存在纖維化、鈣化等損傷修復(fù)的病理過程，符合結(jié)核病作為慢性感染性疾病，在與機(jī)體免疫系統(tǒng)斗爭過程中損傷與修復(fù)并存的病理特點(diǎn)[19]。在停藥時(shí)、停藥12個(gè)月、停藥24個(gè)月時(shí)，無論是初治患者還是復(fù)治患者，不確定征象持續(xù)存在，且復(fù)治患者不確定征象明顯多于初治患者。本研究中復(fù)治患者占57.1%，這些患者在啟用新方案治療之前已經(jīng)反復(fù)多次治療，病情遷延不愈，結(jié)構(gòu)性肺實(shí)質(zhì)破壞已經(jīng)存在；因此，與初治MDR-PTB患者相比，復(fù)治MDR-PTB患者肺部將殘留更多的毀損肺、肺不張等不確定性病變，提示盡早進(jìn)行MDR-PTB診治可能在減少肺部不可逆損傷方面可發(fā)揮重要作用。

本研究存在如下幾點(diǎn)不足，一是本研究屬于單中心小樣本回顧性研究，由于時(shí)間跨度長，隨著國內(nèi)外化療方案的進(jìn)展，每例患者使用的MDR-PTB治療方案并不完全一致，可能對影像學(xué)判斷有一定的影響。二是并發(fā)癥少，并發(fā)糖尿病的患者僅3例，未能評價(jià)并發(fā)糖尿病的存在對影像學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響。三是未能分析治療中病原學(xué)轉(zhuǎn)陰時(shí)間的早晚對影像學(xué)轉(zhuǎn)歸的影響。這些不足之處，今后尚需做進(jìn)一步研究。

綜上所述，MDR-PTB患者在達(dá)到臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)后，肺部的影像學(xué)征象的進(jìn)展模式仍以進(jìn)一步修復(fù)損傷為主要表現(xiàn)，影像學(xué)的好轉(zhuǎn)滯后于臨床及細(xì)菌學(xué)。復(fù)治MDR-PTB患者肺部將遺留更多不可逆結(jié)構(gòu)破壞，提示爭取MDR-PTB的早期診斷并使用有效的治療方案能減少肺部不可逆損傷的發(fā)生。與初治MDR-PTB患者比較，復(fù)治MDR-PTB患者肺部影像學(xué)檢查將顯示更多不確定征象。上述征象的發(fā)現(xiàn)，有望為臨床治療帶來一定的參考價(jià)值和借鑒作用。