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    中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪性肝病療效的Meta分析

    2020-06-08 15:49宋雪沈偉阮冰
    關(guān)鍵詞:非酒精性脂肪性肝病隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)Meta分析

    宋雪 沈偉 阮冰

    【摘要】目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)中西醫(yī)結(jié)合治療非酒精性脂肪性肝病的有效性和療效。方法 計(jì)算機(jī)檢索EMBASE,the Cochrane library,PubMed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)知識(shí)資源總庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)中的英語(yǔ)和非英語(yǔ)語(yǔ)言出版物進(jìn)行檢索,截止日期2019年8月1日。納入關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT),對(duì)納入的研究資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)后,使用RevMan5.3軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入13篇RCT文獻(xiàn),總共1160例患者。Meta分析結(jié)果顯示:在試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí),總體有效率、實(shí)驗(yàn)室檢查(ALT,AST,γ-GT,TG,TC),體質(zhì)積分,超聲影像學(xué)試驗(yàn)組均較對(duì)照組改善更為顯著,兩組數(shù)據(jù)對(duì)比,結(jié)果有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論 中西醫(yī)結(jié)合治療在改善NAFLD肝功能及肝臟脂肪變程度方面比單純西醫(yī)更具有優(yōu)勢(shì)從而進(jìn)一步提高臨床療效。

    【關(guān)鍵詞】非酒精性脂肪性肝病;中西醫(yī)結(jié)合;隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);Meta分析

    【中圖分類(lèi)號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.1..04

    非酒精性脂肪性肝?。?nonalcoholic fatty liverdisease,NAFLD)是指除外了其他如飲酒等明確病因所導(dǎo)致的以肝細(xì)胞過(guò)度脂肪堆積為主要特征的獲得性代謝性應(yīng)激性肝損傷,它與胰島素抵抗,糖尿病,血脂異常和肥胖有著密切的生理聯(lián)系[1,2]。此病可直接或間接導(dǎo)致患者發(fā)生失代償性肝硬化、肝癌及加重其他類(lèi)型慢性肝病。NAFLD現(xiàn)已是成人等待肝移植的第二大原因,并且到2020年將成為肝移植的主要指征[3,4]。目前對(duì)NAFLD治療的共識(shí)是不僅要控制NAFLD疾病本身,還須管理相關(guān)的代謝合并癥,如肥胖,2型糖尿病,高脂血癥和胰島素抵抗[1]。目前NAFLD患者的治療藥物主要包括胰島素增敏劑(二甲雙胍),噻唑烷二酮(吡格列酮),維生素E和改變生活方式(飲食,運(yùn)動(dòng)),但相關(guān)治療方案的療效仍有爭(zhēng)議。近些來(lái),有報(bào)道指出中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的療效更佳。本研究擬對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià),以期為臨床治療提供循證依據(jù)。

    1 資料與方法

    1.1 文獻(xiàn)檢索

    以“NAFLD”“Non-alcoholic Fatty Liver Disease”“Non-alcoholic Steatohepatitis”為英文檢索詞,檢索PubMed、EMBASE、the Cochrane library數(shù)據(jù)庫(kù)。以“非酒精性脂肪性肝病”“非乙醇性脂肪肝”為中文檢索詞,檢索國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)。檢索時(shí)限均由數(shù)據(jù)庫(kù)開(kāi)始到2019年8月1日。

    1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

    (1)研究類(lèi)型:明確使用中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);(2)研究對(duì)象:所有納入研究的患者均符合NAFLD的診斷(參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組2010年制定的非酒精性脂肪性肝病診療指南等文獻(xiàn)[5]);(3)干預(yù)措施:試驗(yàn)組采用西藥聯(lián)合中醫(yī)藥治療,對(duì)照組采用單用西藥治療;(4)結(jié)局指標(biāo):總體有效率,實(shí)驗(yàn)室檢查(ALT,AST,γ-GT,TG,TC),體質(zhì)積分和超聲影像學(xué)變化。

    1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

    (1)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),動(dòng)物或細(xì)胞等基礎(chǔ)研究;(2)綜述、文摘、病例報(bào)告、經(jīng)驗(yàn)總結(jié)類(lèi)文獻(xiàn);(3)合并其他慢性肝病如各類(lèi)病毒性肝炎、酒精性肝病、自身免疫性肝病或或其他不確定病因;(4)數(shù)據(jù)不能提取或結(jié)局指標(biāo)不符合要求的文獻(xiàn)。

    1.4 數(shù)據(jù)提取

    兩名研究者(S.X.和S.W.)獨(dú)立評(píng)估納入的文獻(xiàn),并從符合條件的研究中提取數(shù)據(jù),包括基線(xiàn)特征,如第一作者,出版年份,樣本量和操作結(jié)果干預(yù)策略(方案,劑量,途徑和持續(xù)時(shí)間),對(duì)照(安慰劑或其他),肝臟組織學(xué)的變化,肝酶的變化和其他結(jié)果數(shù)據(jù)。將提取的數(shù)據(jù)輸入標(biāo)準(zhǔn)化的 Microsoft Excel 2017(Microsoft Corporation,Redmond,Washington,USA)文件,并由另一作者(X.Z.)驗(yàn)證。數(shù)據(jù)提取與納入過(guò)程中的任何分歧,通過(guò)討論解決并最終達(dá)成共識(shí)。

    1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)

    采用Cochrane Reviewers Handwork 5.1.0版中的偏倚風(fēng)險(xiǎn)模型對(duì)納入的研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括:(1)是否采用隨機(jī)分組;(2)是否施行盲法;(3)有無(wú)分配隱藏;(4)是否存在選擇性報(bào)告;(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)是否完整;(6)是否有其他偏倚。

    1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

    所有分析均使用Review Manager Version 5.3(The Cochrane Collaboration,Oxford,United Kingdom)進(jìn)行。連續(xù)變量使用平均差(MD)作為效應(yīng)量。將每種效應(yīng)量描述和分析為平均值±標(biāo)準(zhǔn)差(M±SD),95%CI。我們使用既定方法估算未報(bào)告的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差[6]。使用從其他納入研究中估計(jì)的相關(guān)系數(shù)公式估算基線(xiàn)M±SD的變化[7]。根據(jù)Cochran檢驗(yàn)和Higgins平方統(tǒng)計(jì)量評(píng)估異質(zhì)性[8]。使用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算匯總效應(yīng),除非異質(zhì)性小于50%或P<0.05則采用固定模型進(jìn)行合并分析。

    2 結(jié) 果

    2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

    檢索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)和出版物的參考書(shū)目之后,共確定了99篇可能符合條件的文章。經(jīng)過(guò)閱讀標(biāo)題,摘要和剔重后共排除54篇文章。其余45篇進(jìn)行仔細(xì)閱讀文獻(xiàn)并根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行層層篩選后,最終納入13篇RCT[9-21]。所納入文獻(xiàn)的基本特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見(jiàn)表1和表2。

    2.2 Meta分析結(jié)果

    2.2.1 總體有效率

    共13個(gè)研究以臨床總體有效率為結(jié)局指標(biāo),試驗(yàn)組為584例,對(duì)照組為576例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.1,I2=64%),模型類(lèi)型采用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果見(jiàn)圖1??傮w有效率OR=4.20,95%CI(2.22-7.96),Z=(P<0.0001),結(jié)果表明中西醫(yī)結(jié)合治療能有效提高NAFLD患者臨床療效。結(jié)果見(jiàn)圖1。

    2.2.2 肝功能指標(biāo)ALT的Meta分析

    共13項(xiàng)研究以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)為結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10,I2=87%),隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低ALT[MD=-15.44 95%CI(-20.07,-10.80),Z=6.53(P<0.00001)],結(jié)果見(jiàn)圖2。

    2.2.3 肝功能指標(biāo)AST的Meta分析

    共12項(xiàng)研究以丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)為結(jié)局指標(biāo)。試驗(yàn)組為544例,對(duì)照組為536例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10,I2=94%),隨機(jī)效應(yīng)模型分析結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低AST[MD=-13.04 95%CI(-18.24,-7.84),Z=4.92(P<0.00001)],結(jié)果見(jiàn)圖3。

    2.2.4 肝功能指標(biāo)γ-GT的meta分析

    共7項(xiàng)研究以γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(γ-GT)為結(jié)局指標(biāo)。試驗(yàn)組為352例,對(duì)照組為357例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10,I2=97%),隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低γ-GT[MD=-13.13 95%CI(-24.79,-1.47),Z=2.21(P=0.03)],結(jié)果見(jiàn)圖4。

    2.2.5 肝功能指標(biāo)TG的Meta分析

    共13項(xiàng)研究以甘油三酯(TG)為結(jié)局指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在明顯異質(zhì)性(P<0.10,I2=55%),隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低γ-GT [MD=-0.43 95%CI(-0.51,-0.34),Z=9.96(P<0.00001)],結(jié)果見(jiàn)圖5。

    2.2.6 肝功能指標(biāo)TC的Meta分析

    共12項(xiàng)研究以膽固醇(TC)為結(jié)局指標(biāo),試驗(yàn)組為524例,對(duì)照組為516例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10,I2=94%),隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于降低TC [MD=-1.13 95%CI(-1.61,-0.64),Z=4.55(P<0.00001)],結(jié)果見(jiàn)圖6。

    2.2.7 體質(zhì)積分的Meta分析

    以中醫(yī)體質(zhì)評(píng)價(jià)指標(biāo)—體質(zhì)積分為結(jié)局指標(biāo)的研究共3項(xiàng),試驗(yàn)組和對(duì)照組均為129例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間存在顯著異質(zhì)性(P<0.10,I2=95%),隨機(jī)效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于改善體質(zhì)積分[MD=-4.78 95%CI(-0.94,-0.51),Z=2.19(P=0.03)],結(jié)果見(jiàn)圖7。

    2.2.8 超聲影像學(xué)的Meta分析

    以B超反應(yīng)的肝臟為結(jié)局指標(biāo)的研究4項(xiàng),試驗(yàn)組為134例,對(duì)照組為133例。異質(zhì)性檢驗(yàn)表明納入的研究間不存在異質(zhì)性(P>0.10,I2=0%),固定效應(yīng)模型結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療更有利于改善體質(zhì)積分[MD=4.45 95%CI(2.55,7.78),Z=5.24(P<0.00001)],結(jié)果見(jiàn)圖8。亞組分析結(jié)果表明,肝臟B超在輕-中-重度分組肝脂肪變中顯示中西醫(yī)結(jié)合治療組患者肝臟脂肪變程度較對(duì)照組改善更顯著,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,并且是有利的結(jié)果。

    2.3 發(fā)表偏倚分析

    共有13項(xiàng)研究以ALT、AST為結(jié)局目標(biāo),共有12項(xiàng)研究納入TG、TC為結(jié)局目標(biāo)。以MD為橫坐標(biāo),SE(MD)為縱坐標(biāo)分別繪制漏斗圖,漏斗圖顯示各研究圖形兩側(cè)基本呈現(xiàn)左右對(duì)稱(chēng),表明不存在顯著的發(fā)表偏倚。結(jié)果見(jiàn)圖9。

    3 討 論

    在中醫(yī)理論中,非酒精性脂肪性肝病屬于“痞滿(mǎn)”、“積聚”范疇,病因病機(jī)多為情志失調(diào)、飲食不節(jié)制所導(dǎo)致的脾失健運(yùn),最終由于氣滯血瘀從而肝脾受損,因此治療應(yīng)以行氣消結(jié)、活血化瘀為準(zhǔn)則。西醫(yī)目前同樣未能完全闡明NAFLD的病因和發(fā)病機(jī)制,目前西醫(yī)上對(duì)于治療NAFLD暫無(wú)明確療效藥物,因此中醫(yī)及西醫(yī)相互取長(zhǎng)補(bǔ)短十分具有必要性。有文獻(xiàn)報(bào)道,中醫(yī)方劑的劑量應(yīng)根據(jù)患者的病情予以增減,因此在治療非酒精性脂肪性肝病痰瘀互結(jié)證患者時(shí),應(yīng)在西藥的基礎(chǔ)上加用中醫(yī)藥物以減少患者個(gè)體性因素帶來(lái)的療效差異[22,23]。本文共納入13個(gè)RCT,共1160例患者。Meta分析結(jié)果顯示,中西醫(yī)結(jié)合治療在改善NAFLD肝功能,體質(zhì)積分及肝臟脂肪變程度方面比單純西醫(yī)更具有優(yōu)勢(shì)。本研究通過(guò)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法表明在NAFLD患者中,中西醫(yī)結(jié)合的藥物治療方法能更有效地減輕肝細(xì)胞的損害,改善肝功能及肝臟脂肪變,提高治療總體有效率及體質(zhì)積分。

    本研究存在以下局限性:(1)本研究所納入文獻(xiàn)對(duì)于盲法、分配隱藏等并未提及,易導(dǎo)致偏倚產(chǎn)生,影響meta分析可信度;(2)本研究所納入文獻(xiàn)缺乏組織學(xué)研究數(shù)據(jù),在深入探究中西醫(yī)結(jié)合療效方面受到限制;(3)納入各研究的試驗(yàn)組與對(duì)照組治療方案,劑量及周期變化多樣,因此,在臨床評(píng)估中應(yīng)慎重應(yīng)用此系統(tǒng)評(píng)價(jià)結(jié)果;(4)本研究納入文獻(xiàn)較少提及不良反應(yīng),影響中西醫(yī)結(jié)合方案在臨床廣泛應(yīng)用。綜上所述,盡管本研究顯示中西醫(yī)結(jié)合治療NAFLD較單用西藥治療NAFLD的總體有效率更高,并能更顯著地減輕患者肝細(xì)胞的損害,促進(jìn)脂質(zhì)代謝好轉(zhuǎn),改善肝臟脂肪變程度,但尚不足以對(duì)其療效及安全性得出確鑿的結(jié)論。未來(lái)仍有待于需開(kāi)展更多的高質(zhì)量,前瞻性,多中心的隨機(jī)臨床試驗(yàn),以獲得更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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