絕經后應用替勃龍過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因分析和處理

尹利敏

【摘要】 目的：對絕經后應用替勃龍過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因進行分析和處理。方法：于2016年1月-2019年1月在筆者所在醫(yī)院進行治療的圍絕經期女性患者中選擇100例進行本次研究，按照是否應用替勃龍治療分為對照組（n=50）和觀察組（n=50），其中對照組未應用替勃龍進行治療，觀察組應用替勃龍進行治療。對兩者異常子宮出血發(fā)生率，子宮內膜組織中VEGF（血管內皮生長因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）表達情況進行分析。結果：觀察組異常子宮出血發(fā)生率（26.00%）高于對照組（10.00%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）;觀察組VEGF、Ang-2陽性表達率、過表達率和MCD計數(shù)結果均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。結論：在女性絕經后應用替勃龍進行治療的過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因可能與替勃龍誘導了子宮內膜組織中血管內皮生長因子和血管生成素-2的過度生成，從而引起血管不穩(wěn)定、過度生成有關。

【關鍵詞】 絕經 替勃龍 異常子宮出血 血管內皮生長因子 血管生成素-2

[Abstract] Objective： To analyze and deal with the causes of abnormal uterine bleeding during the application of Tibolone in postmenopausal women. Method： From January 2016 to January 2019， 100 perimenopausal female patients were selected for this study. According to whether Tibolone was used， they were divided into the control group （n=50） and the observation group （n=50）. The control group was not treated with Tibolone， and the observation group was treated with Tibolone. The incidence of abnormal uterine bleeding， VEGF （vascular endothelial growth factor）， Ang-2 （angiogenin-2） and MVD （microvascular density） expression in endometrial tissues were analyzed. Result： The incidence of abnormal uterine bleeding in the observation group （26.00%） was higher than that in the control group （10.00%）， the difference was statistically significant （P<0.05）. The positive expression rate， over expression rate of VEGF and angiogenin-2， and MCD count results in the observation group were higher than those in the control group， the differences were statistically significant （P<0.05）. Conclusion： The reason of abnormal uterine bleeding in the treatment of postmenopausal women with tibolone may be related to the over production of vascular endothelial growth factor and angiopoietin-2 in endometrial tissue induced by tibolone， which may lead to the instability and over production of blood vessels.

女性在停止月經后卵巢功能出現(xiàn)衰退現(xiàn)象，由此會引發(fā)一系列如陰道干澀、泌尿系統(tǒng)感染、腰腿酸痛、難以入眠等癥狀，對女性的生活質量造成了嚴重的影響。目前臨床上主要應用替勃龍作為激素補充治療療法的藥物進行治療，能夠顯著改善絕經期出現(xiàn)的臨床癥狀[1]?；诖?，本文為了對絕經后應用替勃龍過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因進行分析和處理，特作出如下研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料

于2016年1月-2019年1月在筆者所在醫(yī)院進行治療的圍絕經期女性患者中選擇100例進行本次研究。納入標準：（1）絕經時間大于1年且血促卵泡激素含量<40 IU/L，雌二醇含量小于20 pg/ml;（2）存在子宮和卵巢;（3）無宮內節(jié)育器[2]。排除標準：（1）子宮內膜發(fā)生病變;（2）有凝血功能障礙或其他全身性疾病;（3）過往曾接受過激素治療或者對研究相關激素藥物過敏[3]。按照是否應用替勃龍治療分為對照組（n=50）和觀察組（n=50）。對照組年齡42～60歲，平均（51.5±5.4）歲;絕經年齡40～58歲，平均（49.4±4.6歲）;平均絕經時間（3.13±0.67）年。觀察組年齡44～64歲，平均（54.3±4.7）歲;絕經年齡42～56歲，平均（49.6±5.7）歲;平均絕經時間（3.34±0.72）年。兩組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組未應用替勃龍治療，觀察組應用替勃龍片（生產企業(yè)：N.V.Organon;批準文號：H20160575）進行治療，1次/d，2.5 mg/次，口服，連續(xù)服用3個月。

利用免疫組化法和SP法對兩組子宮出血患者子宮內膜組織中VEGF（血管內皮生長因子）、Ang-2（血管生成素-2）和MVD（微血管密度）的表達情況進行分析[4]。

將收集到的患者新鮮子宮內膜組織樣本固定在濃度為10%的福爾馬林溶液中24 h，采用石蠟進行包埋后進行切片，保證厚度約為5 μm且連續(xù)不間斷。

1.3 檢測結果判定

血管內皮生長因子和血管生成素-2的判定：表達情況得分=陽性細胞數(shù)×染色強度。在高倍顯微鏡下觀察顯示陽性細胞≤5%為0分，6%～25%為1分，26%～50%為2分，51%～75%為3分，>75%為4分;染色為黃色為1分，棕黃色為2分，棕褐色為3分。得分為0分說明為陰性，1～4分說明為弱陽性，5～8分說明為陽性，9～12分說明為強陽性，陽性表達包括弱陽性、陽性及強陽性，過度表達包括陽性和強陽性[5-6]。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料以（x±s）表示，采用t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組異常子宮出血情況比較

觀察組發(fā)生異常子宮出血13例，發(fā)生率為26.00%;對照組發(fā)生異常子宮出血5例，發(fā)生率為10.00%，觀察組發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。

2.2 兩組子宮內膜組織中血管內皮生長因子表達情況比較

觀察組血管內皮生長因子陽性表達率為96.00%，過度表達率為40.00%，均高于對照組的38.00%、18.00%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表1。

2.3 兩組子宮內膜組織中血管生成素-2表達情況比較

觀察組血管生成素-2陽性表達率為88.00%，過度表達率為60.00%，均高于對照組的60.00%、30.00%，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05），見表2。

2.3 兩組子宮內膜組織中MVD表達情況

觀察組患者MVD含量為（26.42±6.28）EU/ml，高于對照組的（18.94±4.63）EU/ml，差異有統(tǒng)計學意義（t=6.779，P<0.05）。

3 討論

女性在絕經過后，由于卵巢的功能衰退，會導致一系列絕經癥狀產生，對女性患者的身體造成傷害，同時影響到患者的生活質量[7]。有調查顯示，全國中年絕經婦女中61%以上都會出現(xiàn)絕經相關癥狀，目前臨床上主要應用替勃龍對絕經相關癥狀進行治療。然而，在應用替勃龍進行治療的過程中由替勃龍引起的其他癥狀，如異常子宮出血等又成為了新的治療問題[8]。

絕經后應用替勃龍進行治療期間出現(xiàn)的異常子宮出血大多數(shù)為突破性出血，這與血管的穩(wěn)定性有著密切的聯(lián)系。有研究表明，血管的穩(wěn)定性與血管內皮生長因子、血管生成素-2和微血管密度有關[9]。

目前臨床上對于絕經期應用替勃龍發(fā)生異常子宮出血的治療方案主要有藥物治療和手術治療兩種，其中藥物治療又分為性激素治療和一般藥物治療。其中性激素治療包括雌性激素、雄性激素和孕激素治療止血，臨床具體使用哪種性激素進行治療應結合患者的病情綜合考慮[10]。為了防止絕經期患者再次出血，控制出血量，同時也為了預防發(fā)生子宮內膜增生，藥物治療一般要進行3個周期，其常用的方法有兩種—人工周期、避孕藥和孕激素后半周期療法。人工周期是在停止用藥子宮出血第5天開始，讓患者每晚服用0.25 mg乙烯雌酚，用藥持續(xù)21 d。在服用乙烯雌酚的第11天，增加服用8～10 mg甲羥孕酮。若停藥3～7 d后出血，則在出血的第5天開始重復用藥，持續(xù)3～5個周期。

手術治療有四種，分別是診斷性刮宮術、子宮內膜切除術、宮腔注藥和子宮切除術。（1）診斷性刮宮術：所有治療方式中止血最快的方式，而且對刮除的子宮內膜組織進行病理檢查還能排除其他病變[11]。（2）子宮內膜切除術：隨著科技的進步，子宮內膜切除術的治療也在與時俱進，以目前的醫(yī)療水平，切除子宮內膜已經不需要宮腔鏡的引導就能進行。它的優(yōu)點是操作簡單、快捷，手術過程短，對患者傷害降到最低，同時產生的醫(yī)療費用較低，大部分家庭都能承擔。（3）宮腔注藥：就是將無水乙醇注入宮腔，通過凝固來殺死組織蛋白的活性，從而達到止血的目的。（4）子宮切除術：是在上述治療方法效果都不理想，或者患者存在嚴重的貧血癥狀，病情復雜、嚴重，甚至有可能病變的情況下才考慮的治療方法。

盛秋等[12]對461例具有絕經相關癥狀的女性患者展開研究，在分組后發(fā)現(xiàn)采用替勃龍進行治療的患者子宮異常出血發(fā)生率（14.07%）高于未使用替勃龍治療患者（7.06%），差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。而且前者子宮內膜組織中血管內皮生長因子和血管生成素-2的表達率和過度表達率均高于后者，差異有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。根據(jù)研究結果，最后得出“血管內皮生長因子和血管生成素-2可能與絕經期異常子宮出血有關”這一結論。

綜上所述，在女性絕經后應用替勃龍進行治療的過程中出現(xiàn)異常子宮出血的原因可能與替勃龍誘導了子宮內膜組織中血管內皮生長因子和血管生成素-2的過度生成，從而引起血管不穩(wěn)定，過度生成有關。

參考文獻

[1]盧美云，藍麗雙.米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的臨床觀察[J].現(xiàn)代醫(yī)院，2014，14（7）：158-159.

[2]趙莉.小劑量米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效觀察[J].吉林醫(yī)學，2017，38（1）：124-125.

[3]單殿玉.米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效分析[J].中國衛(wèi)生標準管理，2016，7（21）：90-91.

[4]黃鶴，張艷天.補腎固沖湯對圍絕經期功能性子宮出血的臨床療效分析[J].海峽藥學，2016，28（9）：162-163.

[5]胡美玲，肖鳳珍，王彩霞，等.小劑量甲基睪丸素聯(lián)合米非司酮治療圍絕經期功能性子宮出血的療效[J].中國現(xiàn)代藥物應用，2016，10（19）：192-194.

[6]王建萍.替勃龍結合黛力新治療嚴重圍絕經期綜合征90例療效分析[J].中國實用醫(yī)藥，2014，9（35）：87-88.

[7]梅潔，汪玲玲，呂杰強，等.聯(lián)合應用阿侖膦酸鈉及替勃龍對圍絕經期及絕經后婦女骨質疏松癥的療效觀察[J].海峽藥學，2015，24（9）：79-81.

[8]姚曉紅.圍絕經期功能失調性子宮出血的治療[J].中國中醫(yī)藥現(xiàn)代遠程教育，2016，10（8）：46-47.

[9]施帆.不同藥物治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效比較[J].國際醫(yī)藥衛(wèi)生導報，2016，18（22）：3255-3257.

[10]楊子芬，王引鳳，劉超，等.口服天然黃體酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效及安全性評價[J].中國藥物與臨床，2017，12（10）：1362-1364.

[11]楊建慶.米非司酮治療圍絕經期功能失調性子宮出血的療效分析[J].現(xiàn)代診斷與治療，2015，23（11）：1972-1973.

[12]盛秋，李芬，楊俊，等.絕經后替勃龍治療期間子宮異常出血內膜組織中VEGF和Ang-2的表達情況[J].寧夏醫(yī)科大學學報，2014，36（9）：957-961.

（收稿日期：2019-12-24） （本文編輯：馬竹君）