二至丸治療絕經(jīng)后肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥的臨床效果及對骨生化標(biāo)志物的影響

曾文泓　王麗華　梅鷗

【摘要】 目的：探討二至丸治療絕經(jīng)后肝腎陰虛型骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）的臨床效果及對骨生化標(biāo)志物的影響。方法：納入診斷明確的肝腎陰虛P(yáng)MOP患者96例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，其中對照組48例采用阿侖膦酸鈉片、碳酸鈣D3片治療，觀察組48例在對照組治療的基礎(chǔ)上加用二至丸治療，兩組治療周期均為6個月。觀察比較兩組臨床療效、骨密度（BMD）、血清骨代謝指標(biāo)的變化。結(jié)果：觀察組總有效率為93.75%，高于對照組的79.17%（P<0.05）。觀察組治療后第2～4腰椎（L2～4）、股骨頸骨密度（BMD）均高于對照組（P<0.05）。兩組治療后血清Ⅰ型前膠原氨基端肽（procollagen type Ⅰ N-peptide，PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（βisomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，β-CTX）、骨鈣素（bone glaprotein，BGP）、骨堿性磷酸酶（bone alkaline phosphatase，BALP）均有下降趨勢，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：應(yīng)用二至丸治療肝腎陰虛P(yáng)OMP能增強(qiáng)骨密度，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，緩解改善相應(yīng)癥狀體征，提高綜合療效。

【關(guān)鍵詞】 二至丸 絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 骨生化標(biāo)志

Efficacy of Erzhi Pills on Liver and Kidney Yin Deficiency Type of Postmenopausal Osteoporosis and the Influence in Bone Biochemical Markers/ZENG Wenhong， WANG Lihua， MEI Ou. //Medical Innovation of China， 2020， 17（11）： 0-082

[Abstract] Objective： To study the clinical effects and bone biochemical biomarkers of Erzhi Pills on live and kindney yin deficiency type of postmenopausal osteoporosis （PMOP）. Method： A total of 96 diagnosed liver and kidney yin deficiency type of PMOP women were selected， they were divided into the observation group and the control group according to the random number table method， 48 cases in each group. The control group was given Alendronate Sodium Tablets and Calcium Carbonate D3 Tablets， the observtion group was given Erzhi Pills on the basis of the control group， the treatment period of both two groups was 6 months. The clinical curative effects， bone mineral density （BMD）， serum bone metabolism biomarkers of two groups were compared. Result： The total effective rate of the observation group was 93.75%， higher than 79.17% of the control group （P<0.05）. After treatment， the BMD of L2-4 and femoral neck in the observation group were higher than those of the control group （P<0.05）， Consistently， the serum concentrations of procollagen type Ⅰ N-peptide （PⅠNP）， β isomer of the C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen （β-CTX）， bone gLaprotein （BGP） and bone alkaline phosphatase （BALP） were decreased in two groups after treatment， and these concentrations were significantly lower in the observation group than those of the control group （P<0.05）. Conclusion： The application of Erzhi Pills to treat POMP of liver and kidney yin deficiency can enhance bone density， promote bone formation， inhibit bone absorption， relieve and improve the corresponding symptoms and signs， and improve the comprehensive efficacy.

[Key words] Erzhi Pills Postmenopausal osteoporosis Bone biochemical markers

First-authors address： Jiangxi University of Traditional Chinese Medicine， Nanchang 330004， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.11.019

絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是指女性在絕經(jīng)后因雌激素缺乏引起骨代謝失衡，導(dǎo)致骨量丟失和減少，骨的微觀結(jié)構(gòu)發(fā)生退化，骨的強(qiáng)度下降為特征的全身性骨病，致使患者臨床表現(xiàn)有骨痛、身材變矮或駝背、骨折風(fēng)險增加等癥狀，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[1-2]。目前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治PMOP的主要藥物有骨吸收抑制劑、骨形成促進(jìn)劑和骨礦物三類藥物，而臨床上治療PMOP首選藥物主要是抗骨吸收的雙膦酸鹽類藥物，這些藥物在防治PMOP有一定療效，但存在一定局限性，不良反應(yīng)較多[3-4]。中醫(yī)理論認(rèn)為腎主骨生髓，腎精虧虛則骨髓失養(yǎng)，從而導(dǎo)致骨髓空虛，骨密度下降，因此骨質(zhì)疏松的發(fā)生主要由腎虛所致，其相關(guān)腎虛證型中腎陰虛占相當(dāng)一部分，甚至高達(dá)82%[5]，所以骨質(zhì)疏松的防治強(qiáng)調(diào)補(bǔ)腎為主。二至丸是中醫(yī)臨床應(yīng)用的經(jīng)典方劑，最早見于明代吳旻輯《扶壽精方》，由女貞子、墨旱蓮兩味中藥等量配伍而成，具有“益肝腎，強(qiáng)腰膝”的作用，防治與骨質(zhì)疏松相類似的臨床骨癥已有數(shù)百年的歷史[6]。二至丸臨床應(yīng)用廣泛，多應(yīng)用于治療肝腎陰虛證所引起的頭暈神昏、腰膝酸軟、女性月經(jīng)失調(diào)、目眩目脹、耳聾耳鳴、口鼻干燥等病癥[7]。本文從滋陰角度，肝腎入手，采用其治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥，療效滿意，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年1月-2019年6月本院收治的96例PMOP患者。臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照世界衛(wèi)生組織（WHO）關(guān)于骨質(zhì)疏松癥推薦的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]，基于骨密度（BMD）測定使用雙能X線骨密度儀（dual energy X-ray ab-sorptiometry，DXA），以DXA測量的中軸骨（腰椎2～4、股骨頸或全髖）BMD數(shù)值為準(zhǔn)，BMD用T值（T-Score）表示，T值=（實測值-同種族同性別正常青年人峰值骨密度）/同種族同性別正常青年人峰值骨密度的標(biāo)準(zhǔn)差。BMD對骨質(zhì)疏松癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)是T值≤-2.5SD。臨床癥狀以腰背疼痛，X線提示骨質(zhì)稀疏，骨透光度增加，椎間隙增寬。（2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《原發(fā)性骨質(zhì)疏松中醫(yī)臨床實踐指南》制定。診斷標(biāo)準(zhǔn)：中醫(yī)辨證屬肝腎陰虛證。臨床表現(xiàn)主癥：腰膝酸痛，手足心熱。次癥：下肢抽筋，駝背彎腰，兩目干澀，形體消瘦，眩暈耳鳴，潮熱盜汗，失眠多夢，舌紅少苔，脈細(xì)數(shù)等[9]。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn);年齡53～

65歲絕經(jīng)后婦女，有獨(dú)立行為能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥;有心腦、肝、腎及內(nèi)分泌等嚴(yán)重器質(zhì)性疾病;合并內(nèi)分泌、肝腎、風(fēng)濕、免疫等疾病;近期（3個月內(nèi)）服用相關(guān)抗骨質(zhì)疏松藥物、嗜酒和嗜煙;所用藥物過敏;依從性差，影響療效。采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組與對照組，每組48例。本研究經(jīng)倫理委員會審核，患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法 對照組餐前口服（生產(chǎn)廠家：萬特制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H20083481，規(guī)格：10 mg/片），10 mg/次，1次/d;鈣爾奇片（生產(chǎn)廠家：惠氏制藥有限公司，批準(zhǔn)文號：國藥準(zhǔn)字H10950029，規(guī)格：600 mg/片）口服，600 mg/次，1次/d。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中成藥二至丸（女貞子、墨旱蓮），口服，9 g/次，2次/d。兩組均治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)與評定標(biāo)準(zhǔn) 觀察比較兩組臨床療效、BMD、血清骨代謝指標(biāo)的變化。（1）療效評定標(biāo)準(zhǔn)：依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》和POMP肝腎陰虛證的中醫(yī)癥狀積分法[10]，通過觀察患者治療前后臨床癥候變化情況，依據(jù)患者的主訴以癥狀積分來作為療效觀察指標(biāo)。顯效：骨密度增強(qiáng)，腰背或骨骼疼痛完全消失，中醫(yī)證候總積分減少≥70%;有效：骨密度可見增加，疼痛明顯改善，30%≤中醫(yī)證候總積分減少<70%;無效：骨密度、疼痛與治療前相比無改善，中醫(yī)癥候總積分減少<30%?？傆行?顯效+有效。（3）BMD檢測：經(jīng)雙能X射線骨密度觀察兩組治療前后骨密度，包括第2～4腰椎（L2～4）、股骨頸BMD的變化。（4）骨生化標(biāo)志物檢測：觀察治療前后兩組血清骨代謝指標(biāo)血清Ⅰ型前膠原氨基端肽（PⅠNP）、Ⅰ型膠原羧基端肽β特殊序列（β-CTX）、骨鈣素（BGP）、骨堿性磷酸酶（BALP）的變化。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 22.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，符合正態(tài)分布計量資料用（x±s）表示，組間比較采用t檢驗，組內(nèi)比較采用配對

t檢驗;計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組48例，平均年齡（61.3±4.8）歲，平均絕經(jīng)年限（8.9±1.7）年，平均體質(zhì)量指數(shù)（BMI）（22.5±1.8）kg/m2;對照組48例，平均年齡（62.7±5.1）歲，平均絕經(jīng)年限（8.7±1.4）年，平均BMI（22.9±1.6）kg/m2。兩組平均年齡、平均絕經(jīng)年限、平均BMI相比，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組臨床療比較 觀察組總有效率達(dá)93.75%，高于對照組的79.17%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（字2=4.360，P<0.05），見表1。

2.3 兩組治療前后腰椎L2～4、股骨頸BMD比較 兩組治療前腰椎L2～4、股骨頸BMD比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;觀察組治療后腰椎L2～4、股骨頸BMD均高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.4 兩組治療前后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比較 兩組治療前PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后PⅠNP、β-CTX、BGP、BALP均較治療前降低，且觀察組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

3 討論

PMOP發(fā)病機(jī)制主要是由于雌激素的減少，雌激素對破骨細(xì)胞的抑制作用減弱，從而骨吸收功能增強(qiáng)，雖成骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨形成也相應(yīng)增加，但骨吸收大于骨形成，骨形成不足以代償過度的骨吸收，導(dǎo)致骨吸收與骨形成偶聯(lián)失衡，出現(xiàn)骨組織總量減少，骨的微結(jié)構(gòu)異常，骨小梁減少、變細(xì)或斷裂，引起骨的強(qiáng)度下降，脆性增加，而隨著雌激素的減少，骨骼對力學(xué)刺激的敏感性也會降低，使骨骼表現(xiàn)出與廢用性骨丟失相類似的病理變化[11]。

中醫(yī)學(xué)中雖沒有PMOP這一明確病名，但結(jié)合PMOP的發(fā)病特點和臨床表現(xiàn)，與歷代中醫(yī)文獻(xiàn)記載的“骨痿”最為相似，并已成為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究中的共識[12]。中醫(yī)理論認(rèn)為腎為先天之本，主骨生髓，骨髓生化之源依賴于腎中精氣，腎精虧虛則骨髓失養(yǎng)，而女子七七天癸竭，腎中精氣日漸衰減，骨髓不得充養(yǎng)，骨弱無力。又女子以血為本，肝血不足，陰血虧虛、肝血不養(yǎng)則筋脈拘急、骨枯髓空?；诖薖MOP主要由腎虛所致，臨床上以肝腎陰虛證多見，故防治應(yīng)強(qiáng)調(diào)補(bǔ)益肝腎，強(qiáng)筋健骨[13-14]。二至丸由女貞子和墨旱蓮兩味中藥組成，具有補(bǔ)肝腎之陰、強(qiáng)腰膝之功。本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率93.75%，較對照組有明顯提高（P<0.05）;兩組治療后，觀察組腰椎L2～4、股骨頸BMD均高于對照組（P<0.05）。說明二至丸聯(lián)合用藥能緩解患者的癥狀體征，顯著增強(qiáng)其骨密度，綜合提高治療效果?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，女貞子和墨旱蓮中含有萜類、黃酮類和香豆草醚類化合物等物質(zhì)，其結(jié)構(gòu)與雌二醇相似而具有雌激素樣作用，通過與雌激素受體結(jié)合后作用于骨組織，促進(jìn)骨細(xì)胞的增殖、分化、礦化，調(diào)節(jié)成骨細(xì)胞生長，抑制成骨細(xì)胞凋亡[15-16]。

骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物（bone turnover markers，BTMS）是骨組織的分解及合成產(chǎn)物，反映骨細(xì)胞的活性與骨基質(zhì)代謝水平，通過對BTMS的測定可以有助于判斷骨轉(zhuǎn)換的類型、預(yù)測骨丟失的速率、了解病情的進(jìn)展、評判骨折的風(fēng)險、檢測藥物療效及依從性等。其中PⅠNP、BGP、BALP是骨形成標(biāo)志物，反映成骨細(xì)胞活性及骨形成狀態(tài)，PⅠNP由成骨細(xì)胞合成分泌，可反映骨轉(zhuǎn)換;β-CTX是骨吸收標(biāo)志物，反映破骨細(xì)胞活性及骨吸收水平。BGP由成熟成骨細(xì)胞分泌，為非膠原蛋白，大部分沉積在骨基質(zhì)，可反映成骨細(xì)胞的活動狀態(tài)和骨鈣化的速率[17-18];

BALP亦由骨細(xì)胞分泌，是成骨細(xì)胞增殖和細(xì)胞外基質(zhì)早期分化成熟的標(biāo)志之一[19]。以上標(biāo)志物中PⅠNP、β-CTX是國際骨質(zhì)疏松癥基金會推薦使用的敏感性較高的標(biāo)志物[20]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PⅠNP、BGP、β-CTX、BLAP均降低，且觀察組較對照組下降更顯著（P<0.05）。說明二至丸聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物療法能降低PMOP患者骨代謝的高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，調(diào)控機(jī)體的骨代謝，抑制骨吸收，促進(jìn)骨小梁的形成。女性絕經(jīng)后1～15年，骨代謝呈現(xiàn)高轉(zhuǎn)化狀態(tài)，女貞子水提液可以降低ALP、CTX-1、BGP，從而調(diào)節(jié)骨膠原蛋白和非膠原蛋白的代謝，降低高骨轉(zhuǎn)換率，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收[21]。二至丸能顯著促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖和BLAP的活性，抑制巨噬細(xì)胞集落刺激因子（M-CSF）和核因子κB受體激活因子配體（RANKL）誘導(dǎo)的破骨細(xì)胞的分化降低骨吸收，從而發(fā)揮防治骨質(zhì)疏松的作用[22-23]。

綜上所述，二至丸聯(lián)合抗骨質(zhì)疏松藥物能體現(xiàn)中醫(yī)整體調(diào)節(jié)和辨證論治的治療優(yōu)勢，更好地改善PMOP患者骨質(zhì)疏松癥狀，促進(jìn)骨形成，抑制骨吸收，從而增加骨密度、骨礦含量和骨影面積，改善骨質(zhì)疏松，具有很好的發(fā)展推廣前景。

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（收稿日期：2020-02-10） （本文編輯：程旭然）