4-異丁氧基芐胺的合成

李穎，牟旭，迭杉杉，代文雙*

4-異丁氧基芐胺的合成

李穎1，牟旭1，迭杉杉2，代文雙1*

（1. 遼寧科技學(xué)院生物醫(yī)藥與化學(xué)工程學(xué)院，遼寧 本溪 117004； 2. 四川中科匯智石油工程設(shè)計(jì)有限公司，四川 成都 610066）

對(duì)羥基苯甲醛和異丁基溴為起始原料經(jīng)過(guò)取代、正向肟化、加氫等合成4-異丁氧基芐胺。對(duì)羥基苯甲醛與異丁基溴按摩爾比為1∶2，反應(yīng)溫度為90 ℃，時(shí)間為9 h合成4-異丁氧基苯甲醛；4-異丁氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶2，反應(yīng)溫度為102 ℃，反應(yīng)時(shí)間為40 h，合成4-異丁氧基苯甲醛肟；4-異丁氧基苯甲醛肟加氫反應(yīng)在100 ℃，反應(yīng)15 h合成4-異丁氧基芐胺，4-異丁氧基芐胺總收率達(dá)到64%。

4-異丁氧基芐胺；對(duì)羥基苯甲醛；異丁基溴；合成

4-異丁氧基芐胺作為帕金森病（Parkinson's disease，PD）治療藥物匹莫范色林的重要藥物中間體[1,2]，其合成方法研究對(duì)于匹莫范色林合成的工業(yè)化和國(guó)產(chǎn)化具有重要的意義。本文采用對(duì)羥基苯甲醛和異丁基溴為起始原料經(jīng)過(guò)取代、正向肟化、加氫等合成4-異丁氧基芐胺[3]，合成方法反應(yīng)條件溫和，成本低廉，安全環(huán)保[4,5]。合成路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 主要原料及儀器

對(duì)羥基苯甲醛、甲苯（AR，沈陽(yáng)華東試劑廠），N，N-二甲基甲酰胺、無(wú)水碳酸鈉、氫氧化鈉、鹽酸羥胺（AR，天津市大散化學(xué)試劑廠），溴代異丁烷（98%）、蘭尼鎳（AR，阿拉?。宜嵋阴?、無(wú)水乙醇、無(wú)水硫酸鈉（AR，沈陽(yáng)市新化試劑廠）。

北京北分瑞利分析儀器公司W(wǎng)QF-510A傅里葉變換紅外光譜儀，BRUKER 600MHz核磁共振儀

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 4-異丁氧基苯甲醛的合成

稱取4.69 g的對(duì)羥基苯甲醛，10.98 g的N,N-二甲基甲酰胺加入到100 mL的三頸瓶中，振蕩三頸瓶使對(duì)羥基苯甲醛完全溶解在溶液中。加入10.76 g無(wú)水碳酸鉀，攪拌形成混懸液。維持溫度在30 ℃以下，稱取10.56 g的異丁基溴，緩慢的加入到混懸液中，在90 ℃下加熱回流反應(yīng)9 h。反應(yīng)結(jié)束后，自然冷卻降溫到25 ℃，取43.0 mL（約為33 g）的無(wú)水乙醇，加入到反應(yīng)液中，攪拌15 min，真空抽濾，取8.5 mL的無(wú)水乙醇分兩次洗滌濾餅，保留濾液有機(jī)層。

1.2.2 4-異丁氧基苯甲醛肟的合成

將上一步保留的濾液加入100 mL的三頸瓶，稱取2.00 g的鹽酸羥胺加入到其中，然后在如入7.3 mL的20%的氫氧化鈉溶液，102 ℃加熱回流反應(yīng)10 h，蒸出乙醇，加入3.2 mL的去離子水，加入到反應(yīng)液中。用165 mL的乙酸乙酯分4次對(duì)反應(yīng)液分離提純，保留有機(jī)層，并向其中加入無(wú)水Na2SO4，靜置干燥2 h，真空抽濾，得到橙黃色油狀物。

1.2.3 4-異丁氧基芐胺的合成

將生成的肟與66 mL的15%的NaOH溶液加入100 mL三頸燒瓶，控制溫度在32 ℃分批緩慢加入6.50 g的蘭尼鎳，在100 ℃加熱回流反應(yīng)15 h。反應(yīng)完畢后冷卻至室溫，真空抽濾。量取少量的水（大約5 mL）洗滌濾渣，保留濾液。然后用165 mL乙酸乙酯分三次對(duì)濾液進(jìn)行提取，保留有機(jī)油相層，并向其中加入無(wú)水Na2SO4，靜置干燥2 h。真空抽濾，得到橙紅色油狀物。

2 結(jié)果表征

2.1 4-異丁氧基苯甲醛肟的表征

通過(guò)圖1分析可知，1 027 cm-1處為脂肪族胺的C-N吸收峰；1 674 cm-1處為叔酰胺的C=O吸收峰；770 cm-1處為苯環(huán)上H的吸收峰；1 515 cm-1處為苯環(huán)骨架振動(dòng)吸收峰；2 878 cm-1處為次甲基CH的吸收峰；2 927 cm-1處為亞甲基CH2的吸收峰；2 968 cm-1處為甲基CH3的吸收峰；1 169 cm-1處為芳香族醚的吸收峰。通過(guò)圖2分析可知，低場(chǎng)區(qū)6.985和7.586處兩組峰，面積比為2∶2，為苯環(huán)的不飽和氫；高場(chǎng)區(qū)3.75、2.74、1.90和0.98處四組峰，面積比依次為2∶1∶1∶6，為亞甲基、次甲基、羥基、甲基的10個(gè)飽和氫。IR和NMR譜圖證明為化合物4-異丁氧基苯甲醛肟。

圖1 4-異丁氧基苯甲醛肟的紅外譜圖

圖2 4-異丁氧基苯甲醛肟的核磁氫譜圖

2.2 4-異丁氧基芐胺的表征

由圖3可知1 062 cm-1處為脂肪族伯胺吸收峰；3 490 cm-1處為胺的NH吸收峰；1 472 cm-1處為苯環(huán)骨架振動(dòng)吸收峰；2 934 cm-1處為亞甲基CH2的吸收峰；2 964 cm-1處為甲基CH3的吸收峰；1 109 cm-1處為芳香族醚的吸收峰。由圖4可知低場(chǎng)區(qū)7.656和6.87出現(xiàn)兩組峰，面積比為2∶2，為苯環(huán)的不飽和氫；高場(chǎng)區(qū)3.75、2.89、2.74、1.99和0.98附近出現(xiàn)四組峰，面積比依次為1∶2∶2∶2∶6，為胺、亞甲基、次甲基、羥基、甲基的13個(gè)飽和氫。IR和NMR譜圖分析可知為目標(biāo)化合物4-異丁氧基芐胺。

圖3 4-異丁氧基芐胺的紅外譜圖

圖4 4-異丁氧基芐胺的核磁氫譜圖

3 結(jié)論

本文以對(duì)羥基苯甲醛、異丁基溴等為原料，經(jīng)過(guò)親電取代、親核加成、催化加氫等反應(yīng)合成4-異丁氧基芐胺。對(duì)羥基苯甲醛與溴代異丁烷的摩爾比為1∶2，反應(yīng)溫度為90 ℃，時(shí)間為9 h，合成4-異丁氧基苯甲醛。

4-異丁氧基苯甲醛與鹽酸羥胺的摩爾比為1∶2，pH為12的堿性環(huán)境，反應(yīng)溫度為102 ℃，反應(yīng)時(shí)間為40 h，合成4-異丁氧基苯甲醛肟。4-異丁氧基苯甲醛肟與蘭尼鎳的摩爾比為1∶2，pH為13的堿性環(huán)境下，100 ℃反應(yīng)15 h，合成4-異丁氧基芐胺，總產(chǎn)率可達(dá)到64%。通過(guò)對(duì)產(chǎn)物IR和1HNMR表征可知，為目標(biāo)化合物4-異丁氧基芐胺。該合成方法具有反應(yīng)條件溫和，成本低廉，安全環(huán)保的優(yōu)點(diǎn)。

［1］王曉丹，紀(jì)勇．帕金森病200年史話[J]．中國(guó)現(xiàn)代神經(jīng)疾病雜志，2017，17（01）：5-8．

［2］姚海峰．匹莫范色林：治療帕金森精神癥狀的新藥[J]．藥物評(píng)價(jià)研究，2016，39（06）：1095-1098．

［3］賀曉娟，尚振華．匹莫范色林的合成[J]．中國(guó)新藥雜志，2018，27（20）：2407-2411．

［4］劉婕，方亮，邸東華，王達(dá)，楊麗．治療帕金森病精神癥狀新藥匹莫范色林[J]．現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展，2018，18（01）：186-189．

［5］李杰，潘辛梅，賴永利．一種新型抗帕金森病藥——哌馬色林[J]．現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2018，34（22）：3506-3509．

［6］甘潤(rùn)，胡湘南．哌馬色林的合成研究進(jìn)展[J]．國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2016，43（04）：688-691．

Synthesis of 4-Isobutoxybenzylamine

1121*

（1. School of Biomedical and Chemical Engineering, Liaoning Institute of Science and Technology, Liaoning Benxi 117004, China; 2. Sichuang Zhongke Huizhi Petroleum Engineering Design Co., Ltd., Sichuan Chengdu 610066, China）

4-Isobutoxybenzylamine was synthesized from-hydroxybenzaldehyde and isobutyl bromide via substitution, forward oxime and hydrogenation. Firstly 4-isobutoxybenzaldehyde was prepared when the molar ratio of-hydroxybenzaldehyde to isobutyl bromide was 1∶2, the reaction temperature was 90℃ and the reaction time was 9 h. And then 4-isobutoxybenzaldehyde oxime was prepared when the molar ratio of 4-isobutoxybenzaldehyde to hydroxylamine hydrochloride was 1∶2, the reaction temperature was 102℃, the reaction time was 40 h. At last,4-isobutoxybenzylamine was obtained through the hydrogenation reaction of 4-isobutoxybenzaldehyde oxime for 15 h at 100℃,and the reaction yield reached 64%.

4-isobutoxybenzylamine;-hydroxybenzaldehyde; isobutyl bromine; synthesis

遼寧省教育廳科學(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目（201710311）；遼寧科技學(xué)院大學(xué)生創(chuàng)新訓(xùn)練項(xiàng)目（201911430019）。

2020-03-20

李穎（1998-），女，遼寧朝陽(yáng)人，研究方向：應(yīng)用化學(xué)專業(yè)。

代文雙（1972-），男，遼寧本溪人，副教授，碩士，主要從事功能材料的制備和研究工作。

TQ 031.2

A

1004-0935（2020）04-0344-03