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    化學(xué)合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求

    2020-06-08 04:12:34閆希路
    化工設(shè)計通訊 2020年5期
    關(guān)鍵詞:原料藥制藥雜質(zhì)

    閆希路

    (山東科源制藥股份有限公司,山東濟南 251600)

    1 研究背景

    藥品注冊全球統(tǒng)一化的發(fā)展推動著世界各國藥品注冊的統(tǒng)一,歐、美等國的藥品管理機構(gòu)發(fā)起ICH組織,ICH組織針對藥品研發(fā)的指導(dǎo)原則進行了多次協(xié)調(diào)溝通,并初步起草了藥品研發(fā)指導(dǎo)原則:2000年《Q7原料藥GMP指南》、2012年《Q11原料藥研發(fā)與生產(chǎn)》。其中Q11原料藥研發(fā)與生產(chǎn)中對起始原料要求進行了初步規(guī)范。起始原料要求的規(guī)范不僅確保了原料藥品研發(fā)的安全性,同時也使原料藥品研發(fā)質(zhì)量得到有效的控制。起始原料基本要求的規(guī)范為我國仿制藥品的研發(fā)奠定了良好的基礎(chǔ),推動著我國國內(nèi)制藥企業(yè)的進一步發(fā)展。

    2 我國起始原料選擇在化學(xué)藥品注冊環(huán)節(jié)中存在的問題

    在原料藥品制備的環(huán)節(jié)中起始原料作為基礎(chǔ),對最終的藥品質(zhì)量有直接影響,涉及到制藥企業(yè)的藥品生產(chǎn)安全,但是我國的起始原料指導(dǎo)原則中并未明確指出企業(yè)在制藥的過程中如何選擇起始原料,而中小型的化工制藥企業(yè)通過生產(chǎn)加工與原料藥品相關(guān)的中間體,售賣給原料藥品生產(chǎn)制造企業(yè),存在部分原料藥品生產(chǎn)企業(yè)為了提升藥品生產(chǎn)利潤,應(yīng)用中間體進行原料藥品的生產(chǎn),雖然這一方式縮短了原料藥品的合成路線,相應(yīng)地降低了生產(chǎn)成本,但是原料藥品的生產(chǎn)質(zhì)量和安全性并不能夠得到保證。

    3 我國起始原料選擇與ICH原則對比

    我國起始原料選擇ICH Q11要求對比見表1。

    表1 ICH Q11要求與中國發(fā)揮及指導(dǎo)原則的對比

    續(xù)表

    通過表1 中的內(nèi)容可以明確,我國對于起始原料方面所制定的法規(guī)要求與ICH Q11對比,在原料藥品相關(guān)結(jié)構(gòu)性、信息提交這兩個方面較為相似,但是在起始原料的選擇上ICH Q11較為籠統(tǒng)。起始原料ICH CTD與國內(nèi)CTD的對比分析見表2。

    表2 起始原料方面ICH CTD 與國內(nèi)CTD的對比分析

    續(xù)表

    4 起始原料的選擇要求和分析建議

    化學(xué)合成原料藥品的生產(chǎn)工藝應(yīng)根據(jù)ICH Q 11的基本原則與國內(nèi)各監(jiān)管法規(guī)要求進行選擇,目前ICH Q11與各國的審評機構(gòu)在起始原料的選擇與審批方面主要側(cè)重于:組成化學(xué)合成原料藥品結(jié)構(gòu)的重要片段;起始原料的化學(xué)合成工藝步驟,粗品的合成工藝步驟;合成工藝步驟中是否包含關(guān)鍵步驟;起始原料的確定對最終原料藥品雜質(zhì)譜的影響;關(guān)鍵起始原料屬性需針對其建立相應(yīng)的質(zhì)量控制策略。本文通過參考世界各國在起始原料選擇與審批方面所設(shè)定指導(dǎo)原則,考慮起始原料的選擇與審批應(yīng)從工藝控制、變更控制與分析控制三個方面展開。首先工藝控制中申請者需要明確起始原料的來源,是大宗物料、還是已經(jīng)定制合成的中間體。其次起始原料如果由中小型的生產(chǎn)制造企業(yè)提供,那么企業(yè)的運營效益會隨著原料藥品的生產(chǎn)而隨之不斷的變更生產(chǎn)規(guī)模,生產(chǎn)規(guī)模的變更中一旦生產(chǎn)工藝發(fā)生轉(zhuǎn)變,必須要及時的申報接受審批,保證最終原料藥品質(zhì)量,同時要求中小型生產(chǎn)制造企業(yè)所提供的起始原料必須是開發(fā)好的,做好起始原料擴產(chǎn)藥品安全風(fēng)險的控制。起始物料的選擇一般涉及到起始原料的結(jié)構(gòu)確認、起始原料的未定型、起始原料在研發(fā)過程中不同供應(yīng)企業(yè)的多批次分析數(shù)據(jù)、起始原料工藝變更對雜質(zhì)譜存在的營銷、所選擇的起始原料能夠證實潛在的雜質(zhì)。原料藥品審批機構(gòu)常用0.1%雜質(zhì)或0.05%雜質(zhì)作為限度,對原料藥品中的雜質(zhì)出現(xiàn)概率進行鑒定,如果起始原料中存在新的雜質(zhì),且在后續(xù)的原料藥品生產(chǎn)環(huán)節(jié)中需要明確這些新雜質(zhì)的去向。

    5 結(jié)束語

    本文所提出的起始原料的選擇要求與審批要求是參考ICH Q11及各國的審批機構(gòu)要求,建議我國亟需不斷的完善和健全原料藥品中起始原料的相關(guān)要求、指導(dǎo)原則。對起始原料相關(guān)要求的研究是保證人用藥品安全性的關(guān)鍵。ICH Q11中所涉及到的起始原料選擇原則需對其綜合考量,并側(cè)重于合成工藝與研究結(jié)果的科學(xué)性,起始原料的合理選擇還應(yīng)具備用藥安全機制、雜質(zhì)控制機制等,建議起始原料中不能含有不可控的成分,這樣才能夠從本質(zhì)上確保用藥安全。

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