慢性前列腺炎致病原因及中藥治療進(jìn)展

崔星星，于鋒

(中國藥科大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床藥學(xué)學(xué)院，江蘇南京211198)

慢性前列腺炎/慢性盆腔疼痛綜合征(chronic prostatitis/chronic pelvic pain syndromes，CP/CPPS)是泌尿外科常見的一種難治疾病，一般青壯年發(fā)病率較高，占前列腺炎的90%～95%[1]，患者表現(xiàn)為：會陰、下腹部區(qū)域疼痛不適長期反復(fù)發(fā)作、排尿異常且難以治愈并伴有不同程度的性功能異常等，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，加重了患者的精神及心理負(fù)擔(dān)[2]。目前，對于CP/CPPS的發(fā)病原因，大多集中在排尿功能異常，性激素水平，免疫功能，氧化應(yīng)激，神經(jīng)調(diào)節(jié)等幾個方面[3-6]。對于CP/CPPS的治療，常規(guī)給予抗生素、抗炎藥物和α-受體阻斷劑在一定程度上可以改善CP/CPPS患者的大多數(shù)癥狀，但是沒有任何一種單一藥物可以改善患者的所有癥狀[7-8]。近年來，中藥在亞洲國家及歐洲等西方國家獲得了很高的認(rèn)可度，包括中藥內(nèi)治和中藥外治(坐浴、貼敷、保留灌腸等)，但無論哪種給藥方法，都要基于中藥本身藥理作用。本文綜述CP/CPPS的致病原因，并基于致病原因探討單味中藥和復(fù)方中藥治療CP/CPSS的療效。

1 致病原因

1.1 排尿功能異常 排尿功能異常是CP/CPPS患者常見，難以治愈且反復(fù)發(fā)作的主要癥狀之一，其主要表現(xiàn)為尿不盡、尿液返流、尿頻、尿急、尿痛、尿道灼熱、排尿困難等。郝麗亞等[9]應(yīng)用前列腺蛋白提取液輔以雙重免疫佐劑對成年SD大鼠建立CP/CPPS模型，于第45、60、90天檢查大鼠尿動力學(xué)，結(jié)果顯示隨著造模時間延長，排尿癥狀會越來越嚴(yán)重，膀胱壓力增高，排泄容積降低，排尿間隔縮短。尿液中的成分如尿酸，肌酐等返流入前列腺導(dǎo)管中，將會刺激前列腺組織發(fā)生炎癥并產(chǎn)生前列腺痛[10-11]。楊玻等[12]研究顯示逼尿肌不穩(wěn)定收縮會引起膀胱功能改變導(dǎo)致排尿功能異常。

1.2 性激素水平異常 前列腺是一個產(chǎn)生于人體泌尿生殖竇上皮的依賴性激素的性附屬器官，激素水平的變化是CP/CPPS發(fā)生的重要因素之一。曹勤等[13]采用化學(xué)發(fā)光免疫分析法對CP/CPPS患者的性激素水平進(jìn)行檢測，觀察組雌二醇(E2)水平明顯高于對照組，睪酮(T)水平明顯低于對照組，血清E2在前列腺的發(fā)育和維持正常功能發(fā)揮著重要作用，睪酮會影響前列腺的活性以及分泌物的形成和運輸。性激素水平失衡會使患者腺體分泌活動失衡導(dǎo)致前列腺淤血水腫，導(dǎo)致疾病發(fā)生。

1.3 免疫功能失調(diào) 越來越多的研究者傾向于研究免疫因素導(dǎo)致的CP/CPPS，并且證實免疫細(xì)胞及細(xì)胞因子的調(diào)控與CP/CPPS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[14]。Parsons等[15]研究者發(fā)現(xiàn)前列腺組織中的T細(xì)胞和自然殺傷性細(xì)胞均明顯高于肝臟和脾臟，致病因子侵入會刺激機體免疫系統(tǒng)，CD4+T細(xì)胞被激活，通過免疫調(diào)節(jié)因子，刺激前列腺組織發(fā)生水腫、充血。細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞分泌的小分子蛋白，崔崎等[16]研究CP患者前列腺液中IL-6、IL-8、IL-10的水平變化，發(fā)現(xiàn)其變化與疾病嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，促炎細(xì)胞因子IL-8的大量釋放會代償性引起抗炎細(xì)胞因子IL-6和IL-10的分泌增加，可能是為防止過度的免疫反應(yīng)，但同時也會引起疾病易感性增加。王洪志等[17]對CP/CPPS大鼠的前列腺組織進(jìn)行免疫檢測，細(xì)胞調(diào)節(jié)因子TNF-α、IFN-γ和IL-10的表達(dá)明顯高于對照組。在發(fā)病過程中，前列腺特異抗原(PSA)刺激T細(xì)胞發(fā)生增殖反應(yīng)，而IFN-γ是由T細(xì)胞分泌的促炎因子，受到刺激會大量分泌。Bai等[18]研究表明CD4+CD25+T細(xì)胞在CP/CPPS發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，F(xiàn)OXP3是調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的可靠標(biāo)志物，F(xiàn)OXP3的表達(dá)轉(zhuǎn)化受TGFβ1和IL-10的調(diào)節(jié)，CD4+CD25+T細(xì)胞表面有大量的腫瘤壞死因子受體，樹突狀細(xì)胞通過表達(dá)IL-6阻斷T細(xì)胞的抑制作用，T細(xì)胞的數(shù)量或功能缺陷是自身免疫反應(yīng)發(fā)生的關(guān)鍵因素。

1.4 氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激是體內(nèi)活性氧與抗氧化劑之間不平衡的結(jié)果，過量的氧自由基可導(dǎo)致組織損傷，對機體造成傷害。Ihsan等[19]搜索統(tǒng)計臨床試驗以及人類和動物病例研究報告發(fā)現(xiàn)氧自由基的過量生成會破壞精子DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，導(dǎo)致精子活力受損，男性性功能異常甚至不育。Krsmanovic等[20]對CP/CPPS患者的前列腺液和血液進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)抗氧化物質(zhì)活性降低，如谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-PX)、過氧化氫酶(CAT)、超氧化物歧化酶(SOD)，而這些酶是機體內(nèi)重要的抗氧化酶，催化超氧化物分解為氧和水或是無毒的羥基化合物，保護細(xì)胞免受過氧化物毒害，在生物體的氧化與抗氧化平衡中起重要作用，前列腺缺氧，水腫發(fā)生炎癥病理改變極有可能是自由基的相對過多或代謝受阻導(dǎo)致。丙二醛(MDA)是生物體脂質(zhì)氧化的天然產(chǎn)物，動物在發(fā)生氧化應(yīng)激時，脂肪酸會氧化分解為一系列復(fù)雜的化合物，其中包括MDA。

1.5 神經(jīng)調(diào)節(jié)異常 神經(jīng)調(diào)節(jié)異常和傳導(dǎo)通路的改變可能會引起CP/CPPS持續(xù)性疼痛。在大腦和脊髓中分布有大量的膠質(zhì)細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞上的神經(jīng)遞質(zhì)受體、離子通道以及神經(jīng)活性物質(zhì)會介導(dǎo)L5-S2脊髓的神經(jīng)功能障礙，導(dǎo)致前列腺的神經(jīng)性疼痛[21]。陳勇等[22]將熒光素碘化丙啶和雙苯甲亞胺分別注入前列腺和生殖股神經(jīng)、髂腹股溝神經(jīng)等，結(jié)果在CP/CPPS模型大鼠的L1-L2和L6-S2的背根神經(jīng)節(jié)中發(fā)現(xiàn)熒光素雙標(biāo)細(xì)胞，部分雙標(biāo)細(xì)胞中含有P物質(zhì)和降鈣素基因相關(guān)肽，CP/CPPS前列腺周圍的牽涉痛可能與背根神經(jīng)節(jié)水平的軸突反射有關(guān)，并引起神經(jīng)源性炎癥。

1.6 精神心理因素 由于CP/CPPS治療時間長，治愈率低且反復(fù)發(fā)作，患者常會出現(xiàn)抑郁、煩躁、焦慮、恐懼等情緒，經(jīng)由神經(jīng)遞質(zhì)傳遞導(dǎo)致自主神經(jīng)興奮，反射性引起尿道括約肌收縮，尿道內(nèi)壓力增大，尿液返流入前列腺導(dǎo)管，誘發(fā)加重前列腺炎癥狀，如此惡性循環(huán)，對患者的康復(fù)有很大影響[23]。王中林等[24]研究發(fā)現(xiàn)抑郁情緒與L5-S2脊髓背角P物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1(NK-1R)受體的表達(dá)呈顯著相關(guān)性，P物質(zhì)是主要傳遞傷害性刺激的神經(jīng)遞質(zhì)，與NK-1R受體結(jié)合可產(chǎn)生應(yīng)激反應(yīng)和造成情緒抑郁，并且P物質(zhì)還用于傳遞痛覺。

2 基于致病原因探討中藥治療CP/CPPS的療效

2.1 排尿、鎮(zhèn)痛 南瓜籽仁提取物含有大量的植物甾醇，已被注冊為多種泌尿科疾病的治療方法，尤其是與前列腺相關(guān)的排尿問題。Tantawy等[25]研究者通過局部耦合超聲將南瓜籽油作用于非細(xì)菌性前列腺炎患者，連續(xù)三周的治療發(fā)現(xiàn)患者膀胱尿液殘留量減少，尿液流速顯著改善，白細(xì)胞計數(shù)減少，NIH-CPSI評分顯著降低。冰片是歷史悠久的中草藥，其主要成分為(+)-冰片，被廣泛用于局部鎮(zhèn)痛。Wang等[26]研究者發(fā)現(xiàn)瞬時受體電位通道是冰片產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的主要分子靶標(biāo)，冰片無論是單用還是配伍使用，都有很好的鎮(zhèn)痛效果。

當(dāng)歸貝母苦參丸是張仲景為治療泌尿系感染所制定的藥方，主要用于有排尿困難的患者，近些年來用于CP/CPPS的治療。Li等[27]研究者搜索了21個電子數(shù)據(jù)庫確定其潛在的臨床和實驗研究，并且與抗生素和α-受體阻滯劑相比，當(dāng)歸貝母苦參丸可顯著降低CP患者癥狀評分，可能對抗炎、抗氧化、性激素調(diào)節(jié)等均有影響。當(dāng)歸主要成分阿魏酸具有鎮(zhèn)痛、改善血液循環(huán)作用，貝母中主要成分浙貝堿可以使前列腺導(dǎo)管排濁通暢，加速前列腺炎病灶愈合，苦參中的苦參堿、羥基苦參堿、黃酮類化合物等具有利尿、抗炎、鎮(zhèn)痛作用，全方可以改善微循環(huán)，利尿鎮(zhèn)痛，對前列腺炎治療作用顯著。

2.2 調(diào)節(jié)性激素水平 前列腺的生長受雄激素信號通路控制，人參有多種藥理活性，在人參根產(chǎn)品中，含有人參皂苷活性成分的紅參可用于前列腺疾病。Bae等[28]研究發(fā)現(xiàn)紅參水提取物可以對抗睪丸激素誘導(dǎo)的前列腺過度生長和上皮增厚，可能是通過抑制睪丸激素誘導(dǎo)的人類激肽釋放酶-S3的表達(dá)和雄激素受體(AR)的激活。

根據(jù)中醫(yī)辨證論治，淫羊藿對多種癥候的前列腺炎均具有治療效果。淫羊藿性辛甘、溫，可溫腎壯陽、祛除寒濕，其主要成分淫羊藿苷是一種黃酮苷類化合物[29]，研究顯示淫羊藿苷具有雄激素樣作用，而雄激素在前列腺的正常發(fā)育和分泌中起主導(dǎo)作用；還可作用于下丘腦—垂體—性腺軸反饋調(diào)節(jié)分泌功能，促進(jìn)睪酮分泌；淫羊藿可刺激感覺神經(jīng)，促使精液分泌增強性欲。人參淫羊藿腸溶膠囊的主要成分是淫羊藿苷，黃英等[30]研究者對60例ⅢB型患者進(jìn)行隨機分組，治療組給予人參淫羊藿腸溶膠囊聯(lián)合坦索羅辛，觀察組僅口服坦索羅辛，8周療程之后，治療組較觀察組NIH-CPSI評分顯著降低，其可能是通過調(diào)節(jié)患者體內(nèi)性激素水平，減少前列腺瘀滯來改善患者癥狀。

2.3 抗氧化 槲皮素存在于很多植物的花、葉、果實中，多以苷的形式存在，如蕓香苷、槲皮苷，已被廣泛用作抗氧化劑。Meng等[31]通過向大鼠前列腺腹葉注射完全弗氏佐劑(CFA)建立CP/CPPS模型，連續(xù)4周給予槲皮素治療，檢測發(fā)現(xiàn)槲皮素可改善前列腺組織病理學(xué)變化，減少淋巴細(xì)胞浸潤，降低促炎細(xì)胞因子的表達(dá)，提高抗氧化能力并且抑制磷酸化NF-κB和MARK的表達(dá)。槲皮素通過增加抗氧化酶(T-SOD、CAT、GSH-PX)的水平，減少脂質(zhì)氧化產(chǎn)物(MDA)的生成來改善CP/CPPS鼠的抗氧化能力。雷公藤是一種常用于殺蟲、消炎、解毒的苦味中藥，雷公藤多苷是一種非甾體類的免疫抑制劑，有廣泛的免疫抑制和抗炎作用。Shan等[32]研究者發(fā)現(xiàn)雷公藤可以通過下調(diào)TNF-α、ICAM-1、NF-κB的表達(dá)來調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激能力，改善解脲支原體引起的非細(xì)菌性前列腺大鼠前列腺癥狀。

八正散是治療泌尿生殖系統(tǒng)疾病的常用中藥方劑，主要的有效成分包括黃酮(木犀草素)、苯乙醇酐、三萜等。Xiong等[33]通過皮下注射17β-雌二醇和二氫睪丸激素誘導(dǎo)成年雄性SD大鼠非細(xì)菌性前列腺炎，低、中、高劑量(25、50、100 mg·kg-1)的八正散連續(xù)治療4周后，與模型組相比，治療組明顯減少了前列腺組織中的膠原蛋白沉積，抑制白細(xì)胞在前列腺組織的聚集，減少慢性非細(xì)菌性前列腺炎大鼠的炎癥和增生，除了下調(diào)促炎介質(zhì)(IL-1β、IL-8、TNF-α)的水平，還可以減少前列腺組織中自由基的產(chǎn)生，而這些超氧陰離子自由基、羥自由基和一氧化氮自由基等有毒物質(zhì)可損害組織，氧化應(yīng)激造成慢性炎癥。

2.4 抗炎 紅參是人參根經(jīng)過加工制成的熟用品，含有原始根沒有的人參皂苷活性元素，普遍用作抗氧化劑、抗菌消炎劑、免疫增強調(diào)節(jié)劑以及癌癥預(yù)防劑等。Kang等[34]研究發(fā)現(xiàn)紅參可以通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子A(VEGFA)、IL-6、IL-1β、TNF-α和環(huán)氧化酶-2(COX2)的表達(dá)來抑制CP/CPPS的發(fā)展，并且檢測了血清GPT、BUN、肌酐和γ-GTP的水平與正常組沒有顯著差異，GOT水平高于其他組但在正常范圍內(nèi)，表明紅參在改善前列腺癥狀的同時并沒有造成肝毒性。舍尼通已有20多年的用藥歷史，主要是花粉提取物的混合物，近來Cai等[35]研究者對65名患者隨機分組，治療組給予花粉提取物，對照組使用菠蘿蛋白酶口服膠囊，發(fā)現(xiàn)治療組的IL-8水平顯著降低，NIH-CPSI總評分也顯著降低，花粉提取物可以通過降低促炎細(xì)胞因子IL-8水平來改善炎癥。

苗潤澤等[36]探究前炎止痛貼聯(lián)合前列清淤湯對慢性前列腺炎的治療效果并分析對前列腺液中TNF-α、IFN-γ、IL-6表達(dá)的影響，其貼劑中的成分丁香酚可抑制環(huán)氧化酶和脂氧化酶活性起到解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用；紅花中的主要成分紅花黃色素A可提高抗炎因子IL-10 mRNA的表達(dá)，降低TNF-α和IL-6 mRNA的表達(dá)；黃柏可抗炎、抗病原微生物，對泌尿系炎癥有很好療效。Zhang等[37]通過給成年SD大鼠的前列腺左右側(cè)腹葉均注射角叉菜膠無菌溶液誘導(dǎo)前列腺炎模型，給予芡俞湯復(fù)方和單體成分組連續(xù)治療3周。芡俞湯由黃芪、淫羊藿、益母草、黃柏和牛膝五味藥構(gòu)成，主要包含多糖，黃酮和皂苷等成分，與多糖組，黃酮組、皂苷組任一單一成分提取組相比，中藥復(fù)方組更能下調(diào) TNF-α、IL-β、COX-2、PGE2等炎性因子的水平，更能明顯改善大鼠的組織病理學(xué)變化。

孔雀草中的類黃酮和多糖成分潛在的抗CP/CPPS機制可能是減少炎性因子表達(dá)，調(diào)節(jié)性激素水平[38]；龍津通淋膠囊由12味中藥組成，能通過解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌、促進(jìn)微循環(huán)和調(diào)節(jié)細(xì)胞因子多方面治療前列腺炎[39]；加味萆薢分清湯可以使睪酮水平上升，雌二醇、泌乳素、TNF-α、COX-2和PGE2水平明顯降低，可以有效改善尿流率[40]。

Shoskes等[41]分析CP/CPPS臨床癥狀，將其分為6種類型，包括尿路癥狀(U)、社會心理異常(P)、器官特異性異常(O)、感染(I)、神經(jīng)功能障礙(N)、肌肉壓痛(T)。綜上所述研究總結(jié)(見表1)，中藥可以調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子水平和性激素水平，降低炎癥反應(yīng)，消除前列腺水腫充血，有助于改善前列腺器官異常，即O癥狀；提高抗氧化能力，減少有毒物質(zhì)損害前列腺組織；降低前列腺液中白細(xì)胞計數(shù)，改善患者臨床癥狀，也為O癥狀；改善局部微循環(huán)障礙以及尿動力學(xué)，緩解生殖區(qū)疼痛和排尿不適癥狀，即U和T癥狀。

表1 單味中藥及復(fù)方中藥療效總結(jié)

3 展望

CP/CPPS可能并不局限于前列腺周圍，而是多種因素導(dǎo)致的一種全身性疾病。Berger等[42]研究者表明CP/CPPS患者的壓痛點分布于骨盆內(nèi)部和外部，并不局限于前列腺；Mordasini等[43]研究者對照分析了CPPS患者和正常者的大腦前扣帶回皮層中的相對灰質(zhì)體積，統(tǒng)計結(jié)果表明CPPS與相對灰質(zhì)體積減小相關(guān)；CP/CPPS也可能是自身免疫性疾病，低劑量的類固醇皮質(zhì)激素可能對CP/CPPS患者的治療有益[44]。對于綜合性疾病致病原因多樣，目前對CP/CPPS的西藥治療方法特異性差且效果不佳，物理治療可作為輔助治療，單味中藥在CP/CPPS動物模型治療上有效，但臨床使用并不多見，缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，有待進(jìn)一步研究，而中藥復(fù)方在臨床上使用廣泛，因其含有多種成分，作用于多個靶點，從整體上調(diào)節(jié)人體機能，在復(fù)雜疾病的治療上有其獨特優(yōu)勢[45]。基于UPOINT系統(tǒng)分型，中藥復(fù)方可針對性改善尿路癥狀(U)、前列腺器官異常(O)、肌肉壓痛(T)癥狀。隨著中藥現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展，中藥辨證論治慢性炎癥性疾病，或許可以從現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)的角度加以詮釋，探討其在細(xì)胞因子和分子生物學(xué)水平的作用機理，以期為CP/CPPS的進(jìn)一步研究和防治提供依據(jù)。