靶向脂質(zhì)體的研究進(jìn)展

楊貴蘭，李文軍，王春華

(1.中國科學(xué)院煙臺海岸帶研究所，山東煙臺264003；2.濱州醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，山東 煙臺264003)

脂質(zhì)體(liposomes，LPs)一般是由膽固醇和磷脂構(gòu)成的球型微囊結(jié)構(gòu)的載體制劑，當(dāng)兩親性分子在水相中分散開時，會形成封閉型的囊泡，在其內(nèi)部含有水相和雙分子層薄膜，可以包載多種藥物[1]。1965年英國的Bangham等最早發(fā)現(xiàn)了LPs[2]。20世紀(jì)70年代初Gregoriadis和Rymen首次提出可以將LPs作為包裹藥物的載體[3]。1995年LPs開始作為抗腫瘤的臨床藥物[4]。

靶向LPs能選擇性的將包埋的藥物濃集定位于靶組織、靶器官或靶細(xì)胞；相比普通LPs，該LPs具有毒性低，靶向性強(qiáng)等優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)作用機(jī)制的不同，靶向LPs可分為主動靶向LPs、被動靶向LPs、物理化學(xué)靶向LPs三類[5]。LPs的靶向性是利用LPs作為藥物載體的作用，使藥物直接到達(dá)病變組織或靶細(xì)胞，從而避免了藥物對其他正常組織或細(xì)胞的毒副作用[6]。本文主要介紹了靶向LPs的研究進(jìn)展。目前已在國內(nèi)上市的幾類脂質(zhì)體藥物如表1所示；國內(nèi)在研的脂質(zhì)體如表2所示；主要的靶向LPs類型總結(jié)如圖1所示[7]。

表1 目前國內(nèi)已上市的靶向脂質(zhì)體

1 物理化學(xué)靶向LPs

物理化學(xué)靶向LPs是在LPs中加入一些特殊的脂質(zhì)或磁性材料，使LP對光、熱、pH、磁場等刺激產(chǎn)生響應(yīng)，從而使藥物直接作用于目標(biāo)組織[8]。如磁性靶向LPs、溫度敏感型靶向LPs、pH敏感型靶向LPs等均屬于這一類。表3列出了臨床常用的抗腫瘤靶向LPs。

表3 臨床常用的抗腫瘤靶向LPs(物理化學(xué)靶向)

1.1 磁性靶向LPs 磁性靶向LPs通常是由磷脂、膽固醇和一些磁性材料制備而成，借助磁性材料的導(dǎo)向作用實(shí)現(xiàn)靶向給藥的載體制劑。常用的磁性載體材料有三氧化二鐵(Fe2O3)、四氧化三鐵(Fe3O4)等[15]。

腫瘤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長，約占腫瘤腫塊重量的70%～80%，腫瘤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞可以向腫瘤組織中遞送治療劑，這種特性使它們成為潛在的生物載體。Nguyen等[16]制備了紫杉醇磁性脂質(zhì)(paclitaxel-loaded magnetic liposomes，PTX-MLPs)，并被小鼠腫瘤組織內(nèi)的巨噬細(xì)胞吞噬入內(nèi)，發(fā)現(xiàn)攜帶PTX-MLPs的巨噬細(xì)胞可以通過外部電磁場作用和巨噬細(xì)胞的趨化作用對腫瘤進(jìn)行雙重靶向治療。在電磁場作用下，可以操縱藥物遞送系統(tǒng)，將藥物遞送到目標(biāo)部位。此外，這種載體制劑減少了藥物對其他正常組織的毒副作用。羥喜樹堿在體內(nèi)以開環(huán)(內(nèi)酯型)和閉環(huán)(羧酸鹽型)兩種形式存在，臨床上常使用其鈉鹽注射液，當(dāng)羥喜樹堿處于開環(huán)形式時，抗腫瘤活性顯著降低。為了提高藥物療效，避免藥物在體內(nèi)開環(huán)失去藥效，朱海媚等[17]制備得到羥喜樹堿磁性脂質(zhì)體，并研究了其在大鼠體內(nèi)的藥物動力學(xué)性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)與羥喜樹堿注射液相比，羥喜樹堿磁性脂質(zhì)體給藥組能顯著提高藥物在腫瘤部位的濃度和生物利用度。

磁性靶向LPs在腫瘤靶向治療中被廣泛用作磁共振造影劑和MR(magnetic resonance)成像劑，在實(shí)體瘤方面也得到很大擴(kuò)展，但在靜脈給藥方面卻有很大限制。近年來，如何改善磁場性質(zhì)、提高藥物靶向性、選擇合適的磁性材料，減少因磁場能量不足引起藥物的栓塞是我們研究面臨的難題。

1.2 溫度敏感型LPs 溫度敏感型LPs(thermosensitive liposomes，TSLs)又稱熱敏型LPs。它是一類在體內(nèi)溫度下比較穩(wěn)定，在微高溫或輕微高熱(39～42℃)的條件下釋放藥物的脂質(zhì)納米粒載體制劑。

由于腫瘤組織在加熱的條件下對藥物的敏感型增加，在腫瘤組織中，TSLs內(nèi)含藥物的釋放量明顯增加[18]。有研究者制備了熱敏LPs制劑，并將ICG(吲哚菁綠)和順鉑包封在LPs中，研究發(fā)現(xiàn)TSLs在體外腫瘤細(xì)胞模型和體內(nèi)小鼠腫瘤模型中均可提高腫瘤治療效果，還可以最大限度地減少全身毒性并提高藥物在目標(biāo)部位的釋放濃度[19]。在治療腦瘤時，血腦屏障會限制腦組織對藥物的攝取，如何打開或繞過血腦屏障是治療腦瘤時需要解決的瓶頸問題。Bredlau等[20]將阿霉素TSL通過靜脈注入小獵犬體內(nèi)，并進(jìn)行局部熱療，研究發(fā)現(xiàn)局部熱療可以促進(jìn)阿霉素向腦內(nèi)局部病灶組織的傳遞，從而提高了藥物攝取量。

TSLs在抗腫瘤靶向化療藥物領(lǐng)域是一個研究熱點(diǎn)，和前幾代的被動靶向LPs系統(tǒng)不同的是這種藥物輸送機(jī)制不依賴EPR(滲透與滯留增強(qiáng))效應(yīng)；采用這種LPs包載藥物，既提高了藥物療效，又降低了藥物毒性，但也存在一些局限性，例如：藥物在病變區(qū)釋放太快或太慢，會使腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生耐藥性；相變溫度的選擇也是關(guān)鍵，它可以調(diào)節(jié)LPs的釋藥情況，合適的相變溫度還可以減少對身體正常組織的熱損傷；制備TSLs的材料多為合成磷脂，費(fèi)用較高。因此，研究TSLs的重點(diǎn)和難點(diǎn)是探索理想的相變溫度，尋求合適的藥用材料，進(jìn)一步提高TSLs抵抗腫瘤的高效性。

1.3 pH敏感型LPs pH敏感型LPs是選用對pH敏感的脂質(zhì)材料制備成的載藥LPs，它利用腫瘤組織內(nèi)的pH值低于周圍正常組織的原理來釋放藥物。當(dāng)LPs進(jìn)入腫瘤組織內(nèi)，由于pH降低，LPs失去穩(wěn)定性，內(nèi)容物從LPs中釋放出來而發(fā)揮藥效[21]。余瓊芳等[22]制備得到新藤黃酸-pH敏感型LPs(GNA-PLS)，分別將GNA原料藥和GNA-pH敏感型LPs靜脈注射入小鼠體內(nèi)，發(fā)現(xiàn)GNA-pH敏感型LPs增加了GNA在體內(nèi)的溶解度，提高了藥物吸收率，為GNA的抗腫瘤臨床應(yīng)用提供了依據(jù)。還有研究者采用腫瘤特異性pH響應(yīng)肽H7K(R2)2作為靶向配體，設(shè)計合成了H7K(R2)2修飾的阿霉素(DOX-PSL-H7K(R2)2)pH敏感型LPs，發(fā)現(xiàn)它們在神經(jīng)膠質(zhì)瘤腫瘤細(xì)胞中具有潛在靶向性和較好的抗腫瘤活性[23]。對于腫瘤的治療，化療藥物對正常細(xì)胞的毒副作用將會導(dǎo)致患者身體虛弱甚至死亡，因此抗腫瘤藥物的靶向遞送成為目前的研究熱點(diǎn)。阿法替尼(Afatinib，AFT)是一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，是治療非小細(xì)胞肺癌的新型、強(qiáng)效藥物，Almurshedi等[24]制備得到含有AFT的常規(guī)LPs、pH敏感型LPs與陽離子LPs，研究發(fā)現(xiàn)，與其他兩種LPs相比，pH敏感型LPs的細(xì)胞毒性較低。

隨著大分子治療劑(如基因、蛋白質(zhì)、多肽等)越來越多地被運(yùn)用到疾病治療中，pH敏感型LPs在藥物遞送系統(tǒng)中的應(yīng)用將更廣泛。但pH敏感型LPs在研究階段還有很多要解決的難題：①如何提高脂質(zhì)混合物在血清中的穩(wěn)定性，增加LPs在體內(nèi)的傳遞效率；②如何提高藥物對病灶部位吞噬細(xì)胞的靶向性等。

2 被動靶向LPs

被動靶向LPs(passive targeting liposomes)是指LPs通過靜脈注射進(jìn)入人體后易被體內(nèi)的吞噬細(xì)胞吞噬，形成了天然傾向的富集作用，因而具有特異靶向性。它與主動靶向LPs最大的區(qū)別是脂質(zhì)雙分子層沒有修飾具有特定功能的配體、抗體等，大分子物質(zhì)在實(shí)體瘤部位具有高通透性和滯留性(EPR效應(yīng))[25]，可以增加藥物在病變部位的滲透量和滯留量并減少藥物不良反應(yīng)，在腫瘤的治療、轉(zhuǎn)移和擴(kuò)散方面得到廣泛應(yīng)用。

2.1 長循環(huán)LPs 長循環(huán)LPs(long circulation liposomes，LCLs)是最常見的被動靶向LPs，它是在表面修飾一些親水的惰性材料如聚乙二醇(PEG)、磷脂酰肌醇等[26]，形成緊密的構(gòu)象云，也叫空間穩(wěn)定型LPs。華育暉等[27]采用逆向蒸發(fā)法得到奧沙利鉑LCLs，研究發(fā)現(xiàn)，由于LCLs的EPR效應(yīng)，奧沙利鉑長循環(huán)LS在體內(nèi)的停留時間遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于注射液和普通LPs，同時降低了奧沙利鉑對正常細(xì)胞的毒性。有研究者還通過在LPs表面修飾聚乙二醇(PEG)聚合物，與未被PEG修飾的LPs相比，發(fā)現(xiàn)被PEG修飾的LPs可以顯著降低蛋白質(zhì)的吸收，減少吞噬細(xì)胞的攝取，延長了在血液中的循環(huán)時間[28]。吳瓊[29]也通過薄膜分散法與超聲分散法相結(jié)合制備了用于抗腫瘤的PEG衍生物修飾的多西他賽(DTX)長循環(huán)LP，研究發(fā)現(xiàn)PEG-DTX-LCLs可以改善DTX在體內(nèi)水溶性差、毒性大的缺點(diǎn)，改變了DTX在體內(nèi)的分布，減少對正常細(xì)胞或組織的損害，提高了藥物療效。

PEG是長循環(huán)LPs最常使用的親水惰性材料，它可以增加血液循環(huán)時間，增強(qiáng)細(xì)胞穿透肽的細(xì)胞攝取，在醫(yī)藥行業(yè)取得很大成功，但PEG的空間位阻也會阻礙LPs的靶向作用。聚乙二醇化LPs的效率受到包封藥物分子釋放效率的影響，聚乙二醇化的LPs一旦進(jìn)入腫瘤組織，就會停留在沒有內(nèi)化的腫瘤細(xì)胞外，藥物分子需要先從LPs釋放出來到達(dá)腫瘤細(xì)胞間質(zhì)液后，才能擴(kuò)散到腫瘤細(xì)胞中，由于存在跨膜屏障，藥物攝取量會大大減少，所以研究聚乙二醇化的LPs與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用是至關(guān)重要的。傳統(tǒng)PEG衍生物與LPs偶聯(lián)的化學(xué)鍵在體內(nèi)不易被降解，影響了靶細(xì)胞對LPs的吞噬及藥物的攝取，為了克服限制，有研究者在LPs表面修飾可斷裂的聚乙二醇LPs來增加藥物攝取量。

2.2 陽離子LPs 陽離子LPs是采用一些陽離子脂質(zhì)和中性磷脂兩種成分結(jié)合而成的穩(wěn)定的雙分子層膜結(jié)構(gòu)。LPs表面帶有正電荷，通過靜電吸附作用結(jié)合到核酸骨架上以及帶有相反電荷的細(xì)胞膜表面，再通過融合和細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入細(xì)胞，最終和溶酶體結(jié)合將藥物釋放出來[30]。

人類免疫缺陷病毒(HIV)DNA疫苗是目前預(yù)防和控制病毒傳播和蔓延的最有效的方法。但由于DNA疫苗的免疫原性較低，限制了疫苗的臨床應(yīng)用。為了找到一種安全有效的HIV DNA疫苗，Qiao等[31]嘗試開發(fā)了一種具有增強(qiáng)DNA疫苗免疫原性的兩性離子型陽離子LPs，研究發(fā)現(xiàn)，與游離DNA、CpG/DNA和脂蛋白2k/DNA相比，陽離子LPs能夠增強(qiáng)抗HIV的免疫應(yīng)答，降低藥物毒性。全球大約有2.5億人感染慢性乙型肝炎病毒(HBV)，大多數(shù)的肝細(xì)胞癌歸因于HBV感染。由于肝細(xì)胞癌具有較高的死亡率且治療選擇方案有限，因此開發(fā)新的治療策略是我們迫切需要的。Fairman等[32]以感染肝炎病毒的土撥鼠和已患原發(fā)性腫瘤的土撥鼠為模型，研究陽離子LPs和非編碼DNA復(fù)合物在肝癌治療中的作用，發(fā)現(xiàn)該陽離子LPs可以顯著抑制肝癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。

近年來，陽離子LPs作為藥物載體在介導(dǎo)基因傳遞方面已取得巨大進(jìn)展，相比其他基因載體，陽離子LPs具有很多優(yōu)勢，但大部分還處于臨床前的研究階段，能否進(jìn)一步應(yīng)用于臨床還需繼續(xù)探索。另一方面，一些陽離子脂質(zhì)具有一定的細(xì)胞毒性，影響藥物療效甚至損傷正常組織，為了提高基因傳遞的有效性和安全性，開發(fā)價格合理且結(jié)構(gòu)易于修飾的新型脂質(zhì)體材料也將是下一步的研究重點(diǎn)。

3 主動靶向LPs

主動靶向LPs(active targeting liposomes)是指在LPs表面連接能夠與靶蛋白結(jié)合的一些糖殘基、抗體、激素和受體配體等，使LPs到達(dá)特定的靶器官、靶組織和細(xì)胞系后釋放藥物而發(fā)揮藥效。

3.1 抗體介導(dǎo)的主動靶向LPs 抗體介導(dǎo)的LPs是將載藥LPs與單克隆抗體或基因抗體共價連接制備成的免疫LPs[33]。Niwa等[34]制備了與抗體 TRA8[抵抗死亡受體5(DR5)的激動劑抗體]結(jié)合的免疫LPs，相比TRA8普通LPs和天然配體(TRAIL)，TRA8免疫LPs在濃度很低、無交聯(lián)的情況下顯示出腫瘤細(xì)胞凋亡活性，細(xì)胞凋亡活性的大小與表面抗體的密度有關(guān)。由于抗體的多聚化增加了TRA-8免疫LPs的親和力和生物活性，使得免疫LPs成為一種靶向抗腫瘤的新型治療方式。貝伐單抗是一種抗血管內(nèi)皮生長因子藥物，可用于治療脈絡(luò)膜新生血管膜(CNV)，有研究者制備貝伐單抗介導(dǎo)的多囊LPs(BEV MVLS)，利用活體顯像法來評價大鼠眼中抗體的滯留時間，發(fā)現(xiàn)BEV MVLS延長了貝伐單抗在玻璃體中的停留時間，說明這種新型的BEV MVLs可作為治療CNV的一種有前途的藥物遞送系統(tǒng)[35]。Lin等[36]設(shè)計了抗CAIX抗體和CPP33雙配體修飾的雷公藤甲素(TPL)LPs(dl-TPL-lip)，經(jīng)肺部給藥治療非小細(xì)胞肺癌。對于3D腫瘤球狀體，相比未被修飾的LPs和單配體修飾的LPs，dl-TPL-lip具有更好的腫瘤細(xì)胞穿透能力。

相比于其他釋藥系統(tǒng)，抗體介導(dǎo)的靶向LPs專一性更強(qiáng)，載藥量更高。既增強(qiáng)了藥物向腫瘤細(xì)胞的遞送，也減輕了藥物副作用。目前，LPs靶向性的提高，一些單克隆抗體免疫原性的降低進(jìn)一步推動了免疫LPs的發(fā)展，但也存在一些不足，比如受熱不穩(wěn)定、對pH的變化敏感、易變性等。

3.2 受體介導(dǎo)的主動靶向LPs 受體修飾的LPs是借助某些器官或組織上特定的受體與配體或抗體發(fā)生特異性結(jié)合的特點(diǎn)，將藥物載體(配基標(biāo)記的LPs)導(dǎo)向到含有配基特異性受體或抗體的靶組織，同時受體與配基結(jié)合可促使LPs進(jìn)入病變細(xì)胞[37]。常用的受體有葉酸受體、蛋白質(zhì)受體、表皮生長因子受體等。針對這些受體，目前研究較多的配體有葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白和多肽等。Poh等[38]制備了葉酸(FR)介導(dǎo)的LPs，發(fā)現(xiàn)它能與體內(nèi)的FR陽性細(xì)胞發(fā)生特異性結(jié)合，并積聚到小鼠潰瘍性結(jié)腸炎部位和動脈粥狀硬化的炎癥部位；與小分子綴合物相比，葉酸靶向LPs在炎癥部位的持續(xù)釋放時間更長，該優(yōu)點(diǎn)為優(yōu)化葉酸靶向LPs的藥物釋放動力學(xué)提供了保障。Li等[39]制備了阿霉素(DOX)隱形LPs(SLs)，在其表面偶聯(lián)轉(zhuǎn)鐵蛋白(Tf)，得到了Tf-DOX-SLs。與DOX-SLs相比，Tf-DOX-SLs增加了藥物在細(xì)胞內(nèi)攝取，顯著增加了DOX在腫瘤組織內(nèi)的濃度，降低了DOX對心臟和腎臟中毒副作用；說明Tf偶聯(lián)的LPs(Tf SLs)可以促進(jìn)抗腫瘤藥物向腫瘤細(xì)胞的遞送。許多研究報道腫瘤細(xì)胞耐藥性的產(chǎn)生是因為細(xì)胞出現(xiàn)了上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)[40]。N-鈣黏蛋白是一種在多種腫瘤組織中過度表達(dá)的跨膜糖蛋白，它的表達(dá)可以誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生EMT，而ADH-1可以選擇性和競爭性的結(jié)合N-鈣黏蛋白并阻斷其活性。Guo等[41]選擇合成了ADH-1修飾的LPs(ALP)，發(fā)現(xiàn)A-LP既促進(jìn)了藥物向腫瘤細(xì)胞的遞送，還增加了細(xì)胞的化學(xué)敏感性，此外，對腫瘤細(xì)胞的遷移也有抑制作用。

相比葉酸、轉(zhuǎn)鐵蛋白修飾的LPs，多肽修飾的LPs的分子質(zhì)量較小且沒有免疫原性，還增加了腫瘤細(xì)胞對藥物的攝取。受體介導(dǎo)的LPs在國內(nèi)外均取得較大進(jìn)展，但還有一些亟待解決的問題，例如如何克服受體因分子量大影響藥物吸收的問題，如何提高配體與受體的選擇性或靶抗原與位點(diǎn)的結(jié)合程度，如何提高靶向的有效性和安全性，如何減少表達(dá)受體的差異性對靶點(diǎn)的影響等等。

3.3 糖基介導(dǎo)的主動靶向LPs 近幾年，糖類作為配體修飾主動靶向給藥載體引起國內(nèi)外研究人員的普遍關(guān)注，糖基介導(dǎo)的LPs是被多糖或其復(fù)合物修飾的含藥LPs載體，載藥LPs進(jìn)入人體后，干擾病變部位的糖-蛋白之間的相互作用，阻止腫瘤細(xì)胞與細(xì)胞之間的識別與吸附過程，從而起到抗腫瘤的作用。常用修飾LPs的糖類物質(zhì)有去唾液酸糖蛋白(asialylated glycoprotein，ASGP)、去唾液酸胎球蛋白、半乳糖、支鏈淀粉糖等。Liu等[42]以ASGP為靶向受體，制備包埋N-14NCTD(N-14去甲斑蝥素)的半乳糖基化 LPs(GALLipo)，與包載NCTD的普通LPs相比，GAL-Lipo具有更高的包封率；此外，與沒有糖基修飾的常規(guī)LPs相比，同條件下，GAL-Lipo較穩(wěn)定，且表現(xiàn)出更強(qiáng)的腫瘤細(xì)胞毒性；研究表明ASGP受體介導(dǎo)的LPs抗腫瘤活性更好。由于樹突狀細(xì)胞(Dendritic cells，DC)可以高效的呈遞抗原，還可以協(xié)調(diào)先天性和后天性免疫反應(yīng)，目前已經(jīng)成為有效治療腫瘤的疫苗輔助劑之一。Lai等[43]在LPs表面組裝甘露糖修飾的DC靶向載體(M-Lipo)和免疫輔助劑CpG寡脫氧核苷酸(CpGODN)，并負(fù)載黑色素瘤TRP2肽，得到一種新型LPs疫苗M/CpG-ODN-TRP2-Lipo，如圖2所示為研究者制備LPs示意圖。發(fā)現(xiàn)M/CpG-ODN-TRP2-Lipo可以顯著抑制小鼠腫瘤新生血管的生成，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡。甘露糖和CpGODN的結(jié)合對刺激CDs的激活也有更好的療效，尋求最佳的輔助劑組合將為新型DC疫苗的研制提供更好的機(jī)會。

4 總結(jié)與展望

LPs是一種具有潛在表面適應(yīng)性和內(nèi)部修飾功能，生物相容性較好，能夠攜帶疏水和親水性藥物的生物可降解的載體制劑。靶向LPs可將治療藥物特異性的遞送到靶組織，達(dá)到殺死病變細(xì)胞的作用。圍繞LPs的靶向性，本文介紹了靶向LPs的類型。靶向LPs作為一種先進(jìn)的藥物傳遞系統(tǒng)，它的優(yōu)勢已被越來越多的人認(rèn)可。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，研究手段的不斷完善，靶向LPs的應(yīng)用涉及了藥物傳遞、基因治療免疫等多個領(lǐng)域。然而，藥物到達(dá)腫瘤靶向區(qū)的濃度過低仍是目前臨床應(yīng)用失敗的一個難點(diǎn)。因此，對于LPs的靶向功能化的需求是目前的重點(diǎn)研究方向；單一種類的靶向LPs制劑已經(jīng)不能同時滿足藥物有效性和安全性的需求，很多研究人員嘗試采用多領(lǐng)域新技術(shù)聯(lián)合的方式克服這些難題，例如：物理化學(xué)靶向技術(shù)與主動靶向技術(shù)聯(lián)合應(yīng)用提高藥物在腫瘤組織的有效濃度等。一方面，目前國內(nèi)上市的脂質(zhì)體藥物僅4種，大多數(shù)LPs藥物還處于在研階段，對于抗腫瘤LPs藥物大多僅針對實(shí)體瘤，對非實(shí)體瘤的研究很少。另一方面，理想的靶向LPs制劑需使藥物濃度在靶部位達(dá)到最大值，迄今為止，國內(nèi)上市的靶向LPs制劑均不能達(dá)到要求，只能相對提高藥物在靶部位的濃度。此外，不同類型的藥物對制備技術(shù)具有不同的要求，我國LPs制備技術(shù)與國外先進(jìn)水平還有很大差距，這可能會使藥物臨床應(yīng)用受到限制。因此，為了克服脂質(zhì)體藥物在臨床上的應(yīng)用局限性，還需要更多科研工作者不斷地努力，研究療效更強(qiáng)，安全性更好的靶向LPs制劑。