制藥工業(yè)對(duì)密封解決方案的要求

醫(yī)學(xué)的目的是預(yù)防、治療或緩解疾病——為了盡可能地保護(hù)患者健康，制藥工業(yè)對(duì)制藥工藝和產(chǎn)品的純度要求極高，對(duì)醫(yī)用密封件的要求也是如此，畢竟這些密封件與藥品直接接觸。

制藥工業(yè)幾乎所有領(lǐng)域都會(huì)用到密封解決方案，例如，體內(nèi)診斷、疫苗、酶、蛋白質(zhì)和經(jīng)血液分離的制備產(chǎn)品。制藥行業(yè)的法律準(zhǔn)則對(duì)純度要求極為嚴(yán)格，因此，制藥行業(yè)的密封件必須具有良好的化學(xué)抗性，并能有效地防止制造流程中出現(xiàn)污染。制藥行業(yè)密封件制造的另一個(gè)挑戰(zhàn)是工藝的多樣性，密封件材料配方需要滿足許多不同的要求?？频聦毤瘓F(tuán)開發(fā)了70 硬度EPDM 291、85 硬度EPDM 292 和Fluoroprene?XP 等材料，以及多種潔凈設(shè)計(jì)密封件，既能滿足制藥業(yè)對(duì)操作環(huán)境的要求，又能滿足制藥業(yè)對(duì)這類特殊應(yīng)用的高純度和潔凈要求(USP 第VI 級(jí))。

制藥產(chǎn)品是在不同的操作環(huán)境下，經(jīng)過(guò)多個(gè)工藝生產(chǎn)出來(lái)的。因此，從原材料到最終產(chǎn)品，制藥部件受到各種各樣的風(fēng)險(xiǎn)因素影響。密封解決方案面臨著兩方面的挑戰(zhàn)：一是能夠抵抗制造活性成分所需的產(chǎn)品介質(zhì)；二是能夠承受CIP/SIP(在線清洗/在線滅菌)清洗劑的清洗過(guò)程。物質(zhì)遷移必須保持最低限度。與此同時(shí)，密封件還要滿足衛(wèi)生系統(tǒng)設(shè)計(jì)的嚴(yán)苛要求，需要適應(yīng)靜態(tài)、動(dòng)態(tài)應(yīng)用中的干燥、潮濕、冷循環(huán)或熱循環(huán)等不同環(huán)境條件。此外，密封材料的規(guī)范要求也很高，其中必須符合的國(guó)際法規(guī)就包括：USP 的87 章和88 章、FDA 21 CFR 177.2600 和EU(VO)1935/2004 等。

圖1 科德室密封技術(shù)

多樣化工藝帶來(lái)的挑戰(zhàn)

制藥工藝的多樣性造成難以開發(fā)出能夠同時(shí)滿足所有不同需求的密封件。對(duì)傳統(tǒng)密封材料有損壞性的化學(xué)和有毒物質(zhì)被用于生產(chǎn)化學(xué)合成的活性藥物成分(API/活性藥物成分)、體內(nèi)診斷對(duì)比劑和生物標(biāo)記。在有機(jī)合成過(guò)程中，產(chǎn)品的填充和冷卻會(huì)產(chǎn)生高溫和高壓。為了確保每批次的純度，還必須記錄工藝過(guò)程。因此，密封材料的成分必須是已知或是經(jīng)過(guò)認(rèn)證的，例如，根據(jù)USP 第VI 類確認(rèn)生物相容性，就必須是現(xiàn)成的。

醫(yī)藥成品的生產(chǎn)

壓片包衣使口服藥成為可能。然而在壓片之前，活性成分和賦形劑是按處方制造，先濕法造粒，然后干燥和研磨。這意味著密封件必須能夠承受粉末飛揚(yáng)的環(huán)境。此外，對(duì)藥品的成分或顏色可能產(chǎn)生不良影響的密封件不能用于生產(chǎn)過(guò)程中。在無(wú)菌環(huán)境中，密封件也能保障產(chǎn)品不受外界影響。

經(jīng)過(guò)血液分離的制備產(chǎn)品

分離血液需要用離心法分離各個(gè)成分。在分離過(guò)程中，在-6 ～-3℃下加入乙醇，將蛋白質(zhì)從血漿中分離出來(lái)。等離子體則在很短的時(shí)間內(nèi)冷卻到-30℃。然而，并不是每個(gè)密封件都能承受這種溫度的跨越。為了避免污染，密封件必須沒(méi)有死角，并且能夠承受CIP/SIP 清洗過(guò)程和介質(zhì)。此外，也不能超過(guò)規(guī)定的釋放量。即使如此，科德寶依然能為這些無(wú)菌工藝提供特殊的低溫和耐化學(xué)性的密封材料。

生物制藥的工藝

疫苗、酶和蛋白質(zhì)的生產(chǎn)需遵守嚴(yán)格的衛(wèi)生規(guī)范，這些規(guī)范同樣適用于其他生產(chǎn)組件，如密封件。在分離活性成分時(shí)，純度是最重要的。這就要求密封件沒(méi)有死角，不為細(xì)菌滋生提供基礎(chǔ)。清洗過(guò)程則會(huì)采用CIP/SIP 工藝的清潔劑，這樣可以在不留下任何殘留物的情況下進(jìn)行清洗。這就需要耐介質(zhì)的密封件。與此同時(shí)，它們必須具有良好的耐寒性能，因?yàn)樗幬锍煞值幕旌鲜窃诶鋮s中發(fā)生的。保護(hù)藥品在灌裝過(guò)程中不被污染也是非常重要的。

純度要求是另一個(gè)挑戰(zhàn)

符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)規(guī)范的系統(tǒng)和組件在制藥行業(yè)是必不可少的。CIP/SIP 工藝能提供有效的清洗，并留下清潔的表面，沒(méi)有殘留。這樣可以防止雜質(zhì)積聚在系統(tǒng)內(nèi)部污染產(chǎn)品。然而，并非每種密封都適合與CIP/SIP 介質(zhì)及其溫度接觸。對(duì)于密封技術(shù)而言，這意味著密封產(chǎn)品和材料的準(zhǔn)確選擇極其重要。

無(wú)死角設(shè)計(jì)

除了選擇合適的材料外，確保設(shè)計(jì)無(wú)死角是衛(wèi)生密封的另一個(gè)基本要求。這可以防止產(chǎn)品殘留物和微生物的積聚和沉淀。密封溝槽的填充量需要達(dá)到90%才能滿足這個(gè)要求。低于這個(gè)值表示密封存在死區(qū)，因此是不被允許的?？频聦毭芊饧夹g(shù)開發(fā)了各種類型的密封件，并根據(jù)衛(wèi)生設(shè)計(jì)獲得了應(yīng)用許可，其中包括 HygienicUsit?墊圈，該墊圈是帶有彈性體的金屬平墊圈，用于在與產(chǎn)品接觸的區(qū)域內(nèi)外無(wú)死角的螺紋連接。帶PTFE 密封唇Radiamatic?HTS II 9539 VL 徑向軸密封件是另一個(gè)很好的例子。與傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)密封不同，它幾乎不會(huì)被弄臟，而且可以在不留下任何殘留物的情況下進(jìn)行清洗。用于管道連接的傳統(tǒng)卡箍密封不符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)要求。直到符合DIN 11864 的無(wú)菌O 形環(huán)用于卡箍密封出現(xiàn)，這個(gè)空白才終于被填補(bǔ)。

符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)的密封材料的要求

密封件想要符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)要求，其使用的密封材料就必須符合相關(guān)要求。首先，材料的溶脹率必須小于5%。如果不能達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)，就會(huì)出現(xiàn)間隙擠壓。而發(fā)生這種情況的話，顆粒很有可能與純工藝介質(zhì)接觸。結(jié)果就是整批產(chǎn)品受到污染。

對(duì)于彈性體密封，在設(shè)計(jì)時(shí)還必須考慮到它比金屬具有更高的生產(chǎn)公差。如果忽略這一點(diǎn)，在安裝過(guò)程中，密封件可能填得過(guò)滿或沒(méi)有填滿凹槽。熱膨脹也必須考慮在內(nèi)，因?yàn)閺椥泽w是不可壓縮的。如果彈性體受熱而不能膨脹，由于極端壓力，在冷卻過(guò)程中可能會(huì)發(fā)生剪切。

在生產(chǎn)、清洗和滅菌過(guò)程中，必須非常小心地確保與產(chǎn)品接觸的材料不會(huì)受到物理、化學(xué)或熱侵蝕。要保證產(chǎn)品質(zhì)量，就務(wù)必防止密封材料成分在系統(tǒng)內(nèi)被移除或溶解。因此，在特別苛刻的應(yīng)用中，建議使用科德寶的專利RFN（納米技術(shù)減少摩擦）表面處理技術(shù)來(lái)處理密封材料的表面。

圖2 科德寶密封件

可萃取物和可浸出物

制藥工業(yè)對(duì)彈性體的純度要求非常高。然而，通常的USP 和FDA 認(rèn)證不提供各類材料間可能發(fā)生相互作用的信息，如密封材料和加工介質(zhì)之間的相互作用。因此，有必要對(duì)這一議題進(jìn)行更多的研究。通過(guò)考慮環(huán)境對(duì)材料的影響(可浸出物研究)，以及使用在更高溫度和溶劑強(qiáng)度的特定條件下從彈性體中遷移出來(lái)的物質(zhì)(可萃取物研究)，能夠避免可能的污染。然后必須對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行工藝、產(chǎn)品、應(yīng)用等方面的評(píng)估。

除了定量以外，遷移物質(zhì)的確定對(duì)后續(xù)評(píng)估也特別重要。所述密封材料或所述彈性化合物的可溶成分與所述活性成分之間可發(fā)生相互作用。這種相互作用可能改變藥物產(chǎn)品，甚至損害其有效性。如果藥品制造商意識(shí)到閥門及其他系統(tǒng)部件的密封件與其產(chǎn)品之間的相互作用，那么在生產(chǎn)過(guò)程中就可以評(píng)估潛在的污染，從而保護(hù)生產(chǎn)過(guò)程，確保產(chǎn)品純度。

可萃取的三元乙丙橡膠（EPDM）基準(zhǔn)

為了給可萃取物領(lǐng)域的客戶更多支持，科德寶密封技術(shù)檢測(cè) 了 其EPDM 材 料：70 EPDM 291 和85 EPDM 292，研究結(jié)果表明，萃取率和TOC（總有機(jī)碳）值較低。TOC 值表示總碳量，因此是工藝鏈中有機(jī)負(fù)荷的指標(biāo)。

第三大挑戰(zhàn)：CIP/SIP 工藝

工藝介質(zhì)的抗耐性幾乎在每個(gè)行業(yè)都是一個(gè)重要的問(wèn)題。但在制藥行業(yè)，這一需求最為獨(dú)特和復(fù)雜。由于高純度要求，清洗過(guò)程必須非?？煽俊＿@也需要部件的幾何結(jié)構(gòu)可以防止能承受CIP/SIP 工藝的微生物進(jìn)入死角。

CIP 工藝包括生產(chǎn)系統(tǒng)的全自動(dòng)清洗而無(wú)需拆卸。這樣，堿性溶液用于沖洗有機(jī)殘留物和酸，可以很好地去除生產(chǎn)系統(tǒng)中的無(wú)機(jī)污染物。SIP 工藝是指使用過(guò)氧化物或活性氯基清潔劑進(jìn)行冷消毒和熱蒸汽消毒。CIP/SIP 工藝生產(chǎn)中使用的密封件必須能完全承受生產(chǎn)環(huán)境而不被損壞，特別是動(dòng)密封會(huì)受到來(lái)自清洗劑和高溫、高壓的極大影響。因此，在CIP/SIP 工藝中，通常有兩種原因?qū)е旅芊馐В阂皇怯捎诠に嚭颓逑唇橘|(zhì)對(duì)密封材料的腐蝕性侵蝕，導(dǎo)致密封材料溶脹，從而導(dǎo)致間隙擠壓；二是高溫高壓導(dǎo)致的密封失效。

清潔濃縮物和145℃的高溫

CIP/SIP 工藝由特殊的CIP/SIP 模塊控制，它們則連接到實(shí)際的工藝系統(tǒng)。CIP/SIP 模塊中的一些清洗劑是現(xiàn)成的濃縮物。因此，CIP/SIP 系統(tǒng)中該區(qū)域的密封材料必須具有很高的耐化學(xué)性。但在清潔時(shí)，稀釋后的清潔產(chǎn)品在更高的溫度下運(yùn)行。因此，在CIP/SIP 模塊中使用的密封件必須能承受不同環(huán)境的影響。結(jié)合清洗溫度和接觸時(shí)間來(lái)看，這對(duì)所有的密封件都是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。

在熱蒸汽滅菌的過(guò)程中，有時(shí)溫度高達(dá)145℃，密封件也必須在不喪失任何功能的情況下承受這一切。

歐洲衛(wèi)生工程與設(shè)計(jì)組織

科德寶密封技術(shù)是EHEDG(歐洲衛(wèi)生工程與設(shè)計(jì)組織)的活躍成員。EHEDG 是工廠、生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商、檢測(cè)機(jī)構(gòu)和維修服務(wù)公司的利益團(tuán)體。所有需要衛(wèi)生設(shè)計(jì)認(rèn)證的密封解決方案首先要經(jīng)過(guò)EHEDG 的性能測(cè)試。此外，科德寶密封技術(shù)與著名的清洗劑制造商密切合作，提供全面的抗耐性數(shù)據(jù)庫(kù)，可以對(duì)清洗劑和密封材料的兼容性做出準(zhǔn)確的報(bào)告。

符合高純度要求的材料

EPDM( 三 元 乙 丙 橡 膠) 的主要特點(diǎn)是耐老化、耐臭氧和耐光。此外，這種合成橡膠在-50 ～150℃的范圍內(nèi)，提供了很好的抗寒性和耐熱性、良好的斷裂延伸率和撕裂強(qiáng)度以及極高的耐磨性。這些特性加上優(yōu)異的彈性、良好的防水性、耐極性和耐氧化介質(zhì)性，使EPDM 成為制藥工業(yè)中的理想應(yīng)用材料。

制藥工業(yè)中的EPDM

EPDM 密封件在熱水、蒸汽、酸和堿中具有良好的耐介質(zhì)性能。它們可以用于所有極性介質(zhì)，因此也可以用于CIP/SIP 介質(zhì)。除清洗劑外，EPDM 材料還適用于含水的醫(yī)藥產(chǎn)品。極性溶劑，如乙醇或異丙醇，常用于合成諸多活性成分。EPDM 非常適合用于此類產(chǎn)品的生產(chǎn)。然而，它不能用于非極性溶劑和脂肪類產(chǎn)品的生產(chǎn)，如油包水乳液。

低萃取量材料：70 E P D M 291

科德寶材料70 EPDM 291 幾乎不包含任何可萃取成分，在可萃取物研究中只顯示了極少的提取量。因此，建議用于制藥行業(yè)。而且，它已獲得USP 第87 章(體外試驗(yàn))和USP 第88 章(體內(nèi)試驗(yàn)，VI 級(jí)-121℃)批準(zhǔn)。

在非極性和油性介質(zhì)中具有高抗耐性的材料

科德寶開發(fā)了Fluoroprene?XP 系列材料，用于制造和包裝傷口和愈合軟膏、油性乳劑或噴霧劑，如含精油的鼻腔噴霧。

Fluoroprene?XP 是一種含有特殊單體成分的高氟化材料，擁有不同類型彈性體的性能。它的性能特點(diǎn)包括：優(yōu)異的耐高溫性（最高可達(dá)200℃）、極好的耐臭氧、耐風(fēng)化、耐老化和耐氧性。它還以出色的抗礦物油和油脂性能而廣為人知，其他優(yōu)質(zhì)性能還包括非極性介質(zhì)（如己烷）和低透氣性。

Fluoroprene?XP 的性能使其適用于極端CIP/SIP 清洗劑、高溫和油脂濃度領(lǐng)域。它可用于涉及非極性和油性產(chǎn)品介質(zhì)的藥品生產(chǎn)。由于該材料在熱水和蒸汽中可承受高達(dá)160℃的溫度，所以在滅菌過(guò)程中也具備非常好的性能。該材料還通過(guò)了使用伽瑪射線消毒的測(cè)試，可以承受50 kGray 的輻射而不會(huì)產(chǎn)生任何問(wèn)題。

可萃取物研究證實(shí)了其純度和穩(wěn)定性

在活性成分的合成和生產(chǎn)過(guò)程中，F(xiàn)luoroprene?XP 是否只有極少物質(zhì)從密封材料中釋放到產(chǎn)品里，也是值得重視的一點(diǎn)。為了驗(yàn)證產(chǎn)品的純度，有必要對(duì)其進(jìn)行可萃取物研究。在科德寶密封技術(shù)進(jìn)行的可萃取物研究中，高氟化材料Fluoroprene?XP 以其非凡的純度和耐腐蝕性獲得高分。從該彈性體化合物中提取的物質(zhì)是最低限度的。這種特性決定了它非常適用于制藥行業(yè)。Fluoroprene?XP 已獲得USP 第87 章( 體 外 試 驗(yàn)) 和USP 第88章(體內(nèi)試驗(yàn)，VI-121℃級(jí))批準(zhǔn)，該材料有兩個(gè)硬度等級(jí)，以滿足不同的壓力要求?？蛻艨梢愿鶕?jù)應(yīng)用工藝和產(chǎn)品選擇適當(dāng)?shù)牟牧项愋汀?/p>

圖3 科德寶密封技術(shù)提供符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)的密封解決方案

制藥工業(yè)中的應(yīng)用

如本文開頭所述，為制藥行業(yè)提供密封解決方案時(shí)，多樣化工藝是主要挑戰(zhàn)之一。由此產(chǎn)生的應(yīng)用領(lǐng)域也非常多。各種形狀的密封件可用于壓片機(jī)、混料機(jī)、泵和閥門等設(shè)備。

壓片密封

藥片是口服藥物的一種常見類型。一般使用旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)來(lái)壓片。將干燥和研磨后的活性成分和賦形劑混合，壓片機(jī)上下沖同時(shí)均勻地加壓成型。這個(gè)過(guò)程需要高壓并會(huì)產(chǎn)生灰塵。這樣就會(huì)產(chǎn)生一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)——密封件的磨損，這些影響藥品純度的風(fēng)險(xiǎn)必須通過(guò)各種方法來(lái)阻止。因此，所有密封必須符合高純度標(biāo)準(zhǔn)。潤(rùn)滑系統(tǒng)和沖壓區(qū)域必須相互隔離，以防止污染，此時(shí)需要使用防塵密封圈和波紋管?？频聦毭芊饧夹g(shù)還為此開發(fā)了用于藥片沖壓區(qū)域的特殊U 形密封圈。充氣密封則可靠地防止細(xì)菌通過(guò)門窗的縫隙進(jìn)入加壓膛。此外，動(dòng)態(tài)軸封可以防止粉末或灰塵沉積在轉(zhuǎn)盤下方。密封件的彈性和耐磨性在此時(shí)起著至關(guān)重要的作用。

防止閥門失效的密封件

各種類型的閥門是制藥制造和加工不可或缺的一部分。在各種閥門上需要各種各樣的動(dòng)態(tài)和靜態(tài)密封件。除了O 形環(huán)外，還有客戶專有的部件、徑向和軸向密封，波紋管和蝶閥密封。所有密封必須符合衛(wèi)生和純度的高要求，并具有盡可能長(zhǎng)的使用壽命，以防止閥門故障。最低程度的磨損在這時(shí)也起著重要的作用。一方面，不允許密封件磨損物進(jìn)入生產(chǎn)工藝中；另一方面，低摩擦系數(shù)也意味著更長(zhǎng)的使用周期。而科德寶密封技術(shù)的蝶閥密封正是最好的范例，擁有科德寶專利的RFN( 減少摩擦的納米技術(shù))表面處理技術(shù)，蝶閥密封將經(jīng)歷更少的摩擦。用這種方法處理后，蝶閥密封可以實(shí)現(xiàn)高切換循環(huán)，而閥瓣可以可靠地關(guān)閉，并且很容易再次打開。

制藥領(lǐng)域的密封解決方案組合

流程工業(yè)的工廠需要多種多樣的密封件。這些包括卡箍密封，O 形環(huán)和旋轉(zhuǎn)密封。卡箍密封能實(shí)現(xiàn)快速和可靠的快接頭連接，確保工廠連續(xù)運(yùn)轉(zhuǎn)。它們的安裝和拆卸非常容易。配備 DIN 32676規(guī)定尺寸的卡箍密封是標(biāo)準(zhǔn)化的，特別經(jīng)濟(jì)實(shí)用。對(duì)于符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)的特殊要求，符合DIN 11866的無(wú)菌O 形環(huán)也是一種理想的選擇，它結(jié)合了易于安裝和無(wú)死角設(shè)計(jì)的優(yōu)點(diǎn)。旋轉(zhuǎn)軸密封件用于軸隧上需要密封的任何地方。同樣，科德寶密封技術(shù)也提供了配備HTS II 9539VL 并符合衛(wèi)生設(shè)計(jì)的密封解決方案。與傳統(tǒng)的旋轉(zhuǎn)密封相比，無(wú)死角的徑向軸封幾乎不受污染，清洗后不會(huì)留下任何殘留物。

科德寶密封技術(shù)為制藥行業(yè)提供廣泛而專業(yè)的密封解決方案，從客戶專用的部件到標(biāo)準(zhǔn)化卡箍密封。特殊的密封類型和材料完美地滿足了衛(wèi)生設(shè)計(jì)的要求。從閥門、泵、混料機(jī)、反應(yīng)釜和容器（包括它們的連接管路），可以實(shí)現(xiàn)衛(wèi)生而安全的密封。從現(xiàn)在到將來(lái)，科德寶密封技術(shù)的解決方案都能有效確保藥品的純度，守護(hù)患者的健康與平安。